CELECOXIB HCS 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELECOXIB HCS 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Célécoxib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....200 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 47 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule jaune brunâtre, d’une longueur de 18,9 à 19,7 mm, contenant desgranulés blancs ou presque blancs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CELECOXIB HCS 200 mg, gélule est indiqué chez l’adulte dans lesoulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthriter­humatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de lacyclo-oxygénase-2 COX-2 doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble desrisques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires (CV) ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée de traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique etson efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

Arthrose

La dose journalière usuelle recommandée est de 200 mg répartie en une oudeux prises. Chez certains patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l’augmentation de la dose à 200 mg deux fois par jour peutaccroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration du bénéficethéra­peutique après 2 semaines, d’autres options thérapeutiques doiventêtre envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale journalière recommandée est de 200 mg répartie en2 prises.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. En l’absence d’amélioration du bénéfice thérapeutiqueaprès 2 semaines, d’autres options thérapeutiques doivent êtreenvisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose journalière recommandée est de 200 mg répartie en une ou deuxprises. Pour un petit nombre de patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l’augmentation de la dose à 400 mg répartie en une ou deuxprises peut accroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration dubénéfice thérapeutique après 2 semaines, d’autres options thérapeutiques­doivent être envisagées.

La dose journalière maximale recommandée pour toutes les indications est de400 mg.

Personnes âgées

Comme pour tout patient, le traitement sera débuté à 200 mgpar jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. Une attention particulière doit être portée aux sujets âgésde poids corporel inférieur à 50 kg (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée avéréeavec une albumine sérique comprise entre 25 et 35 g/l, le traitement doitêtre initié à la moitié de la dose recommandée. L’expérience chez cetype de patients se limite à celle des patients cirrhotiques (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

L’expérience avec le célécoxib chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée étant limitée, ces patientsdevront être traités avec précaution (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population oédiatrique

Le célécoxib n'est pas indiqué chez l'enfant.

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le risque d’effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, ilconvient d’administrer avec précaution le célécoxib aux patients connus oususpectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du génotypageou des antécédents/ex­périences antérieurs avec d’autres substrats duCYP2C9. Une réduction de la dose, à la moitié de la dose la plus faiblerecommandée, est à envisager (voir rubrique 5.2).

Voie orale

CELECOXIB HCS peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité connue aux sulfamides.

· Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

· Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'œdème deQuincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées parla prise d'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres anti-inflammatoiresnon stéroidiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la COX-2.

· Grossesse et femmes en âge de procréer, en l’absence d’unecontraception efficace (voir rubrique 4.6). Dans les deux espèces animalesétudiées, le célécoxib a entraîné des malformations (voir rubriques4.6 et 5.3). Dans l’espèce humaine, le risque au cours de la grossessen’est pas connu mais ne peut être exclu.

· Allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

· Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

· Patients ayant une clairance de la créatinine estimée <30 ml/min.

· Maladie inflammatoire de l’intestin.

· Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

· Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accidentisché­mique transitoire).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets gastro-intestinaux (GI)

Des complications gastro-intestinales hautes et basses [perforations,ul­cères ou hémorragies (PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont étéobservées chez des patients traités par célécoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro-intestinale avec les AINS :

· les sujets âgés,

· les patients également traités par d'autres AINS,

· ou par des médicaments antiplaquettaires (tel que l'acideacétyl­salicylique), ou par des glucocorticoïdes de façon concomitante,

· les patients consommant de l’alcool,

· ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale telsqu'ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux(ul­cération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales)lor­sque le célécoxib est utilisé en association avec l’acideacétyl­salicylique (même à de faibles posologies). Une différencesig­nificative au niveau de la tolérance gastro-intestinale entrel’association inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et acide acétylsalicyli­quecomparée à l’association AINS et acide acétylsalicylique n’a pas étédémontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).

L’utilisation concomitante de célécoxib et d’un AINS autre quel’aspirine doit être évitée.

En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d’événementscar­diovasculaires (CV) graves, principalement des infarctus du myocarde, a étéobservée dans une étude au long cours chez les patients présentant despolypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour (voirrubrique 5.1).

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée du traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. Les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2, ont été associés à un risque accru d'événements indésirablescar­diovasculaires et thrombotiques lorsqu'ils sont pris à long terme. L'ampleurexacte du risque associé à une dose unique n'a pas été déterminée, ni ladurée exacte du traitement associée à un risque accru. La nécessité dutraitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patientdevront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patientsatteints d’arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifsd’é­vénements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) devront être traités avec le célécoxib uniquementaprès une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effets antiplaquettaires, les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Parconséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pas êtrearrêtés (voir rubrique 5.1).

Rétention hydrique et œdèmes

Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique et des œdèmes ont été observéschez des patients traités par le célécoxib. Par conséquent le célécoxibdevra être administré avec précaution chez les patients présentant desantécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche oud’hypertension artérielle et chez les patients avec des œdèmespréexistants quelle qu’en soit l’origine car l’inhibition desprostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale etune rétention hydrique. Des précautions seront également nécessaires chezles patients traités par des diurétiques ou présentant un risqued’hypovo­lémie.

Comme tous les AINS, le célécoxib peut entrainer une hypertension ouaggraver une hypertension préexistante, augmentant ainsi l’incidenced’évène­ments cardio-vasculaires. Une surveillance étroite de la pressionartérielle au début du traitement par célécoxib puis au cours du traitementdoit donc être effectuée.

L’existence d’une altération de la fonction rénale ou hépatique, etparticulièrement d’un dysfonctionnement cardiaque, est plus probable chez lessujets âgés. Par conséquent, une surveillance médicale appropriée doitêtre assurée.

Les AINS, célécoxib inclus, peuvent être responsables d’une toxicitérénale. Les essais cliniques réalisés avec le célécoxib ont montré deseffets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS comparateurs. Lespatients les plus à risque de développer une toxicité rénale sont lespatients atteints d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaque, detroubles hépatiques, ceux prenant des diurétiques, des inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, ainsi que les sujets âgés (voir rubrique4.5). Il convient de surveiller étroitement ces patients lorsqu’ils suiventun traitement par célécoxib.

Quelques cas de réactions hépatiques graves ont été rapportés avec lecélécoxib, parmi lesquelles des hépatites fulminantes (certaines d'issuefatale), nécroses hépatiques et insuffisances hépatiques (certaines d'issuefatale ou nécessitant une greffe du foie). Dans les cas pour lesquels le délaide survenue était rapporté, la plupart des réactions hépatiques graves sontapparues dans le mois suivant le début du traitement (voir rubrique 4.8).

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l’arrêtdu traitement par célécoxib doit être envisagé s’il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle des organes sus mentionnés.

Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Même s'il n'est pas un puissant inhibiteurde cette enzyme, une diminution de la posologie peut être nécessaire pour lesmédicaments dont la dose est adaptée pour chaque patient et qui sontmétabolisés par le CYP2D6 (voir rubrique 4.5).

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doiventêtre traités avec précaution (voir rubrique 5.2).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l’utilisation de célécoxib (voir rubrique 4.8). Lerisque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début detraitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas aucours du premier mois de traitement. De graves réactions d’hypersensibi­lité(incluant anaphylaxie, œdème de Quincke et éruption cutanée d’originemédi­camenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ousyndrome d’hypersensibilité) ont été rapportées chez les patients recevantdu célécoxib (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des antécédentsd’a­llergie aux sulfamides ou à tout autre médicament peuvent présenter unrisque accru de réactions cutanées graves ou d’hypersensibilité (voirrubrique 4.3). Le célécoxib doit être arrêté dès les premiers signes derash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signed’hypersen­sibilité.

Le célécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signesd'inflam­mation.

Chez des patients traités conjointement par warfarine, des hémorragiesgraves, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Un temps deprothrombine (INR) augmenté a été rapporté avec des traitementscon­comitants. Il devra donc être étroitement surveillé chez les patientsrecevant de la warfarine/des anticoagulants oraux de type coumarine,par­ticulièrement lors de l’initiation du traitement par célécoxib ou en casde modification de la posologie de célécoxib (voir rubrique 4.5).L’utilisation concomitante d’anticoagulants et d’AINS est susceptibled’au­gmenter le risque d’hémorragie. La prudence sera de rigueur en cas deco-administration du célécoxib avec la warfarine ou d’autres anticoagulantso­raux, y compris avec les nouveaux anticoagulants (par exemple : apixaban,dabigatran et rivaroxaban).

CELECOXIB HCS contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants

L’activité anticoagulante devra être contrôlée chez les patientsprenant de la warfarine ou des produits similaires, particulièrement dans lespremiers jours qui suivront l’initiation ou la modification de la posologie decélécoxib car ces patients ont un risque augmenté de complicationshé­morragiques. Pour cette raison, la prise d’anticoagulants oraux doits’accompagner d’une étroite surveillance du taux de prothrombine INR despatients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation dutraitement par célécoxib ou lors d’un changement de la posologie ducélécoxib (voir rubrique 4.4). Des hémorragies, dont certaines d’issuefatale, associées à un allongement du taux de prothrombine et de l’INR ontété observées chez des patients, notamment chez des sujets âgés, recevantde façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Anti-hypertenseurs

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments diurétiques etantihyperten­seurs, dont les IEC, les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, les diurétiques et les bêta bloquants. Comme pour lesAINS, le risque d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversible,peut être augmenté chez certains patients ayant une fonction rénale altérée(par exemple : patients déshydratés, patients prenant des diurétiques oupatients âgés) lors de l’association des IEC, des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II et/ou des diurétiques avec les AINS, ycompris le célécoxib (voir rubrique 4.4). Par conséquent, cette associationdevra être administrée avec prudence, en particulier chez les sujets âgés.Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devraêtre surveillée après l’instauration du traitement concomitant, puis defaçon périodique.

Au cours d’une étude clinique effectuée pendant 28 jours sur despatients atteints d’hypertension de stade I et II, contrôlée par lelisinopril, l’administration de 200 mg de célécoxib deux fois par journ’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de la pressionartérielle systolique ou diastolique moyenne, comparativement au placebo.L’éva­luation a été effectuée par surveillance ambulatoire de la pressionartérielle pendant 24 heures. Parmi les patients traités par 200 mg decélécoxib deux fois par jour, 48 % d’entre eux ont été considérés commenon répondeurs au lisinopril lors de la visite clinique finale contre 27 % despatients traités par placebo (ont été définis comme non répondeurs, lessujets dont la pression artérielle diastolique mesurée au tensiomètre >90 mmHg ou dont l’augmentation de la pression artérielle diastolique étaitde plus de 10 % comparativement à l’inclusion), cette différence étaitstatisti­quement significative.

Ciclosporine et tacrolimus

La néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus, respectivement, peutêtre augmentée en cas d’administration conjointe des AINS avec laciclosporine ou le tacrolimus, la fonction rénale devra être surveillée encas d’association du célécoxib avec l’un de ces médicaments.

Acide acétylsalicylique

Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dosed’acide acétylsalicylique mais ne peut se substituer à l’acideacétyl­salicylique dans le cadre de la prévention CV. Dans les étudessoumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcérationgastro-intestinale ou d’autres complications gastro-intestinales a été misen évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acideacétyl­salicylique, en comparaison à l’utilisation de célécoxib seul (voirrubrique 5.1).

Effets du célécoxib sur les autres médicaments

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du cytochrome CYP2D6.Les concentration­splasmatiques des médicaments substrats de cette enzyme peuvent êtreaugmentées en cas d’association avec le célécoxib. Les médicamentsmé­tabolisés par le CYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseur­s(tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), lesneuroleptiques, les antiarythmiques, etc. La posologie des substrats du CYP2D6dont la dose est adaptée pour chaque patient, pourra être réduite si besoinau début d’un traitement par le célécoxib ou augmentée lors de l’arrêtdu traitement par le célécoxib.

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par joura abouti à des concentrations plasmatiques multipliées par 2,6 et 1,5 dedextromét­horphane et de métoprolol (substrats du CYP2D6), respectivement. Cesaugmentations sont dues à l’inhibition du métabolisme des substrats duCYP2D6 par le célécoxib.

Inhibition du CYP2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptibled’in­hiber le métabolisme catalysé par le cytochrome CYP2C19. Lasignificativité clinique de cette observation in vitro n’est pas connue. Lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, lecitalopram et l’imipramine.

Contraceptifs oraux

Lors d’une étude d’interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effetsclini­quement significatifs sur les paramètres pharmacocinétiques decontraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/ 35 µg éthinylestradiol).

Glibenclamide/tol­butamide

Le célécoxib n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques dutolbutamide (substrat du cytochrome CYP2C9) ou du glibenclamide de façoncliniquement significative.

Méthotrexate

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’apas d’effet statistiquement significatif sur les paramètresphar­macocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (auxdoses utilisées en rhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de latoxicité du méthotrexate devra être envisagée lors de l’association de cesdeux médicaments.

Lithium

Chez le sujet sain, l’administration concomitante de 200 mg, deux fois parjour, de célécoxib et 450 mg, deux fois par jour, de lithium a entraîné uneaugmentation moyenne de 16 % du Cmax et de 18 % de l’aire sous la courbe(ASC) du lithium. Par conséquent, les patients traités par le lithium devrontêtre étroitement surveillés lors de l’introduction ou de l’arrêt ducélécoxib.

Effet des autres médicaments sur le célécoxib

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, présentant une expositionsys­témique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteursdu CYP2C9, tels que le fluconazole, pourrait encore accroître l’exposition aucélécoxib. Il convient d’éviter de telles associations chez lesmétaboliseurs lents connus du CYP2C9 (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Le célécoxib étant principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9,il devra être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patientstraités par le fluconazole. L’utilisation concomitante d’une dose unique de200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole,in­hibiteur puissant du CYP2C9, a résulté en une augmentation moyenne du Cmaxde 60 % et de l’ASC de 130 % du célécoxib. L’utilisation concomitanteavec des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou lesbarbituriques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques ducélécoxib.

Kétoconazole et antiacides

Il n’a pas été observé de modification des paramètresphar­macocinétiques du célécoxib avec le kétoconazole ou les antiacides.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidenceune toxicité sur les fonctions de reproduction incluant des malformations (voirrubriques 4.3 et 5.3). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines­pourrait avoir un effet délétère sur la grossesse. Des données issuesd’études épidémiologiques orientent vers une augmentation du risque defausse-couches spontanées après l’utilisation d’inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Dans l'espèce humaine, le risque au cours de la grossesse est inconnu maisne peut être exclu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse desprostaglandines, le célécoxib peut entraîner une inertie utérine et unefermeture prématurée du canal artériel lors du dernier trimestre de lagrossesse.

Pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, les AINS ycompris célécoxib peuvent provoquer un dysfonctionnement rénal fœtal quipeut se traduire par une réduction du volume du liquide amniotique ou unoligoamnios dans les cas graves. De tels effets peuvent apparaître rapidementaprès l’instauration du traitement et sont en général réversibles.

Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3 et 4.4). En cas de découverted’une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra êtrearrêté.

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates à des concentration­ssimilaires à celles retrouvées dans le plasma. L’administration decélécoxib à un nombre restreint de femmes qui allaitent a mis en évidence untrès faible passage de célécoxib dans le lait maternel. Les patientestraitées par célécoxib ne devront pas allaiter.

En raison de leur mécanisme d’action, l’utilisation d’AINS, dont lecélécoxib, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, cequi a été associé à une stérilité réversible chez certaines femmes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou unesomnolence lors de la prise du célécoxib, devront s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables listés par classe d’organe et classés parfréquence dans le Tableau 1 correspondent aux données présentées dans lessources suivantes :

· Événements indésirables rapportés à des taux d’incidencesu­périeurs à 0,01 % et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo aucours de 12 essais cliniques contrôlés contre placebo et traitement deréférence, effectués pendant une durée maximale de 12 semaines sur despatients atteints d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde traités par desdoses quotidiennes de célécoxib de 100 mg à 800 mg. Au cours d’étudessupplé­mentaires utilisant des comparateurs tels que les AINS non sélectifs,appro­ximativement 7 400 patients atteints d’arthrose ont été traités parle célécoxib à des doses quotidiennes atteignant 800 mg, dont environ2 300 pa­tients ont été traités pendant 1 an ou plus.

Les évènements indésirables observés sous célécoxib au cours de cesétudes supplémentaires correspondaient à ceux observés chez les patientsatteints d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde, présentés dans leTableau 1.

· Événements indésirables rapportés à des taux supérieurs à ceux duplacebo pour les sujets traités par 400 mg de célécoxib par jour pendant lesessais à long terme, d’une durée maximale de 3 ans, dans la prévention despolypes (essais Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) et Prevention ofColorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) ; voir rubrique 5.1, Tolérancecardi­ovasculaire – Études à long terme portant sur des patients présentantdes polypes adénomateux sporadiques)

· Événements indésirables spontanément notifiés après lacommercialisation du produit sur une période au cours de laquelle, d’aprèsles estimations, plus de 70 millions de patients ont été traités par lecélécoxib (diverses doses, durées et indications). Même si ceux-ci ont étéidentifiés comme effets issus de rapports post-commercialisation, les donnéesde l’essai ont été consultées pour estimer la fréquence. Les fréquencesreposent sur une méta-analyse cumulative mettant en commun les essaisregroupant l’exposition de 38102 patients.

Tableau 1. Effets indésirables observés au cours d'essais cliniquesportant sur le célécoxib et pendant la surveillance après lacommercialisation (termes MedDRA)1,2

L’évaluation des résultats finaux des essais APC et PreSAP (donnéespoolées des deux essais ; pour les résultats des essais individuels, voirrubrique 5.1), pour les patients traités par 400 mg de célécoxib par jourpendant 3 ans au maximum a montré une augmentation du nombre d’infarctus dumyocarde de 7,6 évènements pour 1000 patients (peu fréquent) par rapport auplacebo ; il n’a pas été observé d’augmentation du nombre d’AVC (typesnon différenciés) par rapport au placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage. Des doses uniquesjusqu'à 1 200 mg et des doses répétées jusqu'à 1 200 mg, deux fois parjour, ont été administrées pendant 9 jours à des sujets sains sansprovoquer d'effets indésirables cliniquement significatifs. En casd’éventuel surdosage, une prise en charge médicale adaptée est nécessaire,par exemple évacuation du contenu gastrique, surveillance clinique et, sinécessaire, un traitement symptomatique. Il est peu probable que la dialysesoit un moyen efficace d'élimination du médicament en raison de sa forteliaison aux protéines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoire non stéroïdien,an­tirhumatismal, AINS, Coxibs, code ATC : M01AH01.

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2(COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Aucuneinhibition statistiquement significative de la COX-1 évaluée parl’inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B2 (TxB2) n’a étéobservée à ces doses chez des volontaires sains.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2(COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimulipro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de lasynthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et dela fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,l’im­plantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de lafonction rénale, et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre,perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouerun rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidencedans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’Homme mais sonimplication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteursde la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir unesignification clinique chez les patients à risque de réactionsthrom­boemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent laformation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblementen­dothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupementsaryl, analogue chimique d’autres sulfamides non-arylaminiques (par exemplethiazides, furosémide) mais il diffère des sulfamides arylaminiques (parexemple sulfaméthoxazole et autres antibiotiques sulfamides).

Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après desdoses élevées de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains et dans desétudes à faible effectif, à doses multiples avec 600 mg deux fois par jour(équivalant au triple de la plus forte posologie recommandée), le célécoxibn'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignementcom­parativement au placebo.

Plusieurs essais cliniques confirmant l’efficacité et la sécurité ducélécoxib dans le traitement de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïdeet de la spondylarthrite ankylosante ont été réalisés. Le célécoxib aété évalué pendant 12 semaines dans le traitement de l’inflammation et dela douleur de l’arthrose du genou et de la hanche chez environ 4200 patientslors d’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Il aégalement été évalué pendant 24 semaines dans le traitement del’inflammation et de la douleur de la polyarthrite rhumatoïde chez environ2100 patients lors d’essais contrôlés versus placebo et produits deréférence. Le célécoxib, à la dose journalière de 200 mg à 400 mg, asoulagé la douleur dans les 24 heures suivant l’administration. Lecélécoxib a été évalué pendant 12 semaines dans le traitementsym­ptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients lorsd’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Dans cesessais le célécoxib, aux doses de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une foispar jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour, a démontréune amélioration significative de la douleur, de l’indice global del’activité de la maladie et de la fonction dans la spondylarthri­teankylosante.

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle, comprenant uneendoscopie de la partie haute du tractus gastro-intestinal, ont été menés auxdoses de 50 à 400 mg, 2 fois par jour, de célécoxib chez environ4500 patients sans ulcération initiale. Lors d'études endoscopiques sur douzesemaines versus naproxène (1000 mg par jour) et ibuprofène (2400 mg parjour), le célécoxib (100 à 800 mg par jour) était associé à un risqued'ulcères gastroduodénaux significativement moindre.

Les données obtenues en comparaison avec le diclofénac (150 mg par jour)manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, lepourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale détectéepar endoscopie n'était pas significativement différent sous placebo, souscélécoxib 200 mg deux fois par jour et sous célécoxib 400 mg, deux foispar jour.

Dans une étude prospective de sécurité à long terme (durée 6 à15 mois, étude CLASS), 5800 patients arthrosiques et 2200 patients atteintsde polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deuxfois par jour (soit respectivement quatre fois et deux fois la posologierecom­mandée pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofèneà raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mgdeux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). Vingt-deux pour cent despatients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acideacétyl­salicylique (≤ 325 mg par jour), essentiellement en préventioncar­diovasculaire (CV). En ce qui concerne le critère principal d’évaluationdésigné comme étant les ulcères compliqués (définis comme une hémorragie,une perforation ou une occlusion gastro-intestinales), le célécoxib n'a pasété significativement différent de l'ibuprofène, ni du diclofénacindi­viduellement.

Il n'y avait pas non plus de différence statistiquement significative dansle groupe des AINS combinés en ce qui concerne les ulcères compliqués (risquerelatif 0,77 ; IC à 95 % 0,41 – 1,46 ; valeurs basées sur toute la duréede l'étude). Au niveau du critère mixte ulcères compliqués etsymptomatiques, l'incidence était significativement moindre dans le groupecélécoxib comparé au groupe AINS (risque relatif 0,66 ; IC à 95 % 0,45 –0,97), mais pas entre le célécoxib et le diclofénac. Les patients prenantsimulta­nément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicyli­queont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués par rapportà ceux sous célécoxib seul. L'incidence des baisses cliniquementsig­nificatives de l'hémoglobine (> 2 g/dl), confirmées par des dosagesrépétés, était significativement moindre chez les patients recevant lecélécoxib par rapport au groupe AINS (risque relatif 0,29 ; IC à 95 %0,17 – 0,48). L'incidence significativement moindre de cet événement souscélécoxib était maintenue avec ou sans prise d'acide acétylsalicylique.

Dans une étude de sécurité prospective, randomisée, d’une durée de24 semaines chez des patients âgés de plus de 60 ans ou ayant desantécédents d’ulcères gastroduodénaux (à l’exclusion des patientsutilisant l’acide acétylsalicylique), le pourcentage de patients ayantprésenté une diminution du taux d’hémoglobine (≥ 2 g/dL) et /ou du tauxd’hématocrite (≥ 10 %) d’origine gastro-intestinale suspectée ouconfirmée, était inférieur chez les patients traités par célécoxib 200 mgdeux fois par jour (N = 2238) comparativement aux patients traités pardiclofénac forme à libération prolongée 75 mg deux fois par jour associéà oméprazole 20 mg une fois par jour (N = 2246) (0,2 % vs 1,1 %lorsqu’une origine gastro-intestinale était confirmée, p = 0,004 ; 0,4 % vs2,4 % lorsque qu’une origine gastro-intestinale était suspectée, p =0,0001). Les taux de complications gastro-intestinales avec une manifestation­clinique telles que perforation, obstruction ou hémorragie, étaient très baset non différents entre les groupes de traitement (4–5 par groupe).

Tolérance cardiovasculaire – Études à long terme portant sur despatients présentant des polypes adénomateux sporadiques.

Deux études évaluant le célécoxib chez des sujets présentant des polypesadénomateux sporadiques ont été menées : l’essai APC (Adenoma Preventionwith Celecoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of Spontaneous AdenomatousPolyps).

Dans l’essai APC, une augmentation dose-dépendante du critère compositeassociant décès d’origine CV, infarctus du myocarde (IDM) et AccidentVasculaire Cérébral (AVC) a été observée avec le célécoxibcompa­rativement au placebo sur les 3 ans de traitement. L’essai PreSAP n’apas montré d’augmentation statistiquement significative du risque pour lemême critère composite.

Dans l’essai APC, le risque relatif regroupant décès d’originecardi­ovasculaire, IDM et AVC (critère composite) était de 3,4 (IC à 95 %1,4–8,5) avec 400 mg de célécoxib deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95 %1,1–7,2) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour, comparativement auplacebo. Les valeurs cumulées pour ce critère composite sur une période de3 ans étaient de 3,0 % (20/671 sujets) et 2,5 % (17/685 sujets),respec­tivement comparé à 0,9 % (6/679 sujets) pour le placebo. Lesaugmentations observées comparativement au placebo pour les deux groupes dedose célécoxib étaient principalement dues à une incidence accrued’infarctus du myocarde.

Dans l’essai PreSAP, le risque relatif pour ce même critère compositeétait de 1,2 (IC à 95 % 0,6–2,4) avec le célécoxib 400 mg deux fois parjour comparativement au placebo. Les valeurs cumulées pour ce critèrecomposite sur une période de 3 ans étaient de 2,3 % (21/933 sujets) et1,9 % (12/628 sujets) respectivement pour le célécoxib et le placebo.L’incidence du nombre d’infarctus du myocarde était de 1,0 % (9/933sujets) avec une administration quotidienne de 400 mg de célécoxib et de0,6 % (4/628 sujets) avec le placebo.

Les données d’une troisième étude effectuée à long terme, ADAPT (TheAlzheimer's Di­sease Anti-inflammatory Prevention Trial) n’ont pas montréd’augmen­tation significative du risque CV avec le célécoxib 200 mg 2 foispar jour comparativement au placebo. Le risque relatif pour un critèrecomposite similaire (décés d’origine cardiovasculaire, infarctus dumyocarde, AVC) était de 1,14 (95 % CI 0,61 – 2,12) avec 200 mg decélécoxib deux fois par jour comparativement au placebo. L’incidenced’in­farctus du myocarde était de 1,1 % (8/717 patients) avec 200 mg decélécoxib deux fois par jour et 1,2 % (13/1070 patients) avec le placebo.

Une évaluation prospective randomisée intégrant la sécurité ducélécoxib versus l’ibuprofène ou le naproxène (Etude PRECISION –Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. IbuprofenOr Naproxen)

L’étude PRECISION est une étude en double aveugle portant sur lasécurité cardiovasculaire chez les patients atteints d’arthrose ou depolyarthrite rhumatoïde présentant un risque élevé de maladiecardio­vasculaire et comparant le célécoxib (200 – 400 mg par jour) aunaproxène (750 – 1 000 mg par jour) et à l’ibuprofène (1 800 –2 400 mg par jour). Le critère d’évaluation principal, l’Antiplatelet­Trialists Collaboration (APTC), était un critère composite évaluéindépen­damment de décès cardiovasculaire (y compris décès hémorragique),d’in­farctus du myocarde non fatal ou d’accident vasculaire cérébral nonfatal. L’étude a été planifiée de façon à disposer d’une puissance de80 % en vue d’évaluer la non-infériorité. De l’ésoméprazole en ouvert(20 – 40 mg) a été prescrit à tous les patients pour la protectiongas­trique. Les patients sous acide acétylsalicylique à faible dose ont étéautorisés à poursuivre le traitement ; à l’inclusion, près de la moitiédes sujets prenaient de l’acide acétylsalicylique. Les critèresd’éva­luation secondaires et tertiaires comprenaient les résultatscardi­ovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux. La dose moyenne administréeétait de 209 ± 37 mg/jour pour le célécoxib, de 2 045 ± 246 pourl’ibu­profène et de 852 ± 103 pour le naproxène.

En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, le célécoxib,com­parativement au naproxène ou à l’ibuprofène, répondait aux quatrecritères de non-infériorité préétablis, voir tableau 2.

Les autres critères d’évaluation secondaires et tertiaires évaluésindépen­damment comprenaient les résultats cardiovascula­ires,gastro-intestinaux et rénaux. De plus, une étude de quatre mois portant surles effets des trois médicaments sur la pression artérielle, telle quemesurée par la surveillance ambulatoire (ABPM), a été menée.

Tableau 2. Analyse principale du critère d'évaluation compositeAPTC é­valué

Dans l’ensemble, les résultats étaient numériquement similaires dans lesgroupes célécoxib et comparateur pour les critères d’évaluationse­condaires et tertiaires et, dans l’ensemble, aucun résultat inattendu n’aété observé quant à la sécurité.

Dans l’ensemble, l’étude PRECISION montre que le célécoxib à la doseapprouvée la plus faible de 100 mg deux fois par jour n’est pas inférieurà l’ibuprofène administré à raison de 600 mg à 800 mg trois fois parjour ou au naproxène à raison de 375 mg à 500 mg deux fois par jour en cequi concerne les effets indésirables cardiovasculaires. Les risquescardio­vasculaires de la classe des AINS, y compris les coxibs, sontdose-dépendants ; par conséquent, les résultats pour le célécoxib à raisonde 200 mg par jour sur le critère d’évaluation cardiovasculaire compositene peuvent être extrapolés aux schémas posologiques utilisant les doses plusélevées de célécoxib.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le célécoxib est bien absorbé, et les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes en 2 à 3 heures environ. La prise avec la nourriture(repas riche en graisses) retarde l’absorption du célécoxib d’environ1 heure aboutissant à un Tmax d’environ 4 heures et augmente labiodisponibilité d’environ 20 %.

Chez des volontaires sains adultes, l’exposition systémique globale (ASC)du célécoxib était équivalente, que le célécoxib soit administré sousforme de gélule intacte ou que le contenu de la gélule soit saupoudré sur dela compote de pommes. Il n’y a pas eu de modifications significatives de laCmax, du Tmax ou de la demi-vie après l’administration du contenu de lagélule avec de la compote de pommes.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97 % auxconcentrations plasmatiques thérapeutiques, et le produit n’est paspréférenti­ellement lié aux érythrocytes.

Le métabolisme du célécoxib utilise principalement le cytochrome P450 2C9.Trois métabolites, inactifs en tant qu’inhibiteurs de COX-1 ou de COX-2, ontété identifiés dans le plasma humain : un alcool primaire, l’acidecarboxylique correspondant et la forme glucuroconjuguée.

L’activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les sujets présentantdes polymorphismes génétiques entraînant une diminution de l’activitéenzy­matique, tels que ceux qui sont homozygotes pour le polymorphisme­CYP2C9*3.

Une étude a évalué la pharmacocinétique du célécoxib administré à ladose de 200 mg une fois par jour à des volontaires sains présentant ungénotype CYP2C9<em>1/</em>1, CYP2C9<em>1/</em>3 ouCYP2C9<em>3/­</em>3. Au cours de celle-ci, après 7 jours detraitement, il a été observé une augmentation respective de la Cmax médianeet l’ASC0–24 du célécoxib des sujets de génotypeCYP2C9<em>3/­</em>3 de 4 et 7 fois les valeurs des autressujets.

Au cours de trois études distinctes d’administration en dose unique,portant sur un total de 5 sujets de génotype CYP2C9<em>3/<­/em>3,l’ASC0–24 d’une dose unique a été environ triplée comparativement àcelle des métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence du génotypehomozygote <em>3/</em>3 est de 0,3–1,0 % parmi les différentsgroupes ethniques.

Il convient d’administrer avec précaution le célécoxib aux patientsconnus ou suspectés d’être des métaboliseurs lents du CYP2C9 d’après desantécédents/ex­périences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9(voir rubrique 4.2).

Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives desparamètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les sujets âgésAfro-américains et Caucasiens.

La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d’environ 100 %chez les femmes âgées (> 65 ans).

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de1 % de la dose est éliminé sous forme inchangée dans les urines. Lavariabilité inter-sujets de l’exposition au célécoxib est d’environ unfacteur 10. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profilpharmaco­cinétique indépendant du temps et de la dose. La demi-vied’élimination est de 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques àl’état d’équilibre sont atteintes au bout de 5 jours de traitement.

Insuffisance hépatique

Comparés aux sujets avec une fonction hépatique normale, les patients avecune insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation moyenne de53 % de la Cmax et de 26 % de l’ASC pour le célécoxib. Les valeurscorres­pondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modéréeétaient respectivement de 41 % et 146 %. Chez les patients présentant uneinsuffisance légère à modérée, la capacité métabolique était biencorrélée à leur taux d’albumine sérique. Le traitement devra être initiéà la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25–35g/l). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albuminesérique < 25 g/l) n’ayant pas été étudiés, le célécoxib estcontre-indiqué chez ce type de patients.

Insuffisance rénale

Il y a peu de données sur l’utilisation du célécoxib dansl’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n’a pas étéétudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale mais ne devraitpas être modifiée de façon notable chez ces patients. En conséquence, laprudence est recommandée lors du traitement de patients présentant uneinsuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère constitue unecontre-indication.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnellesde toxicologie en administration répétée, de mutagénicité ou decarcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme enplus de ceux mentionnés en rubriques 4.4, 4.6 et 5.1 du RCP.

À des doses orales ³ 150 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition humainetelle que mesurée par l'ASC0–24 à 200 mg deux fois par jour), lecélécoxib a entraîné une augmentation de l'incidence des communication­sinterventricu­laires, un événement rare, et des anomalies fœtales telles quedes fusions de vertèbres, des fusions de sternèbres et des malformations dessternèbres chez les lapins traités pendant toute la durée de l'organogenèse.Une augmentation dose-dépendante des hernies diaphragmatiques a été observéequand les rats recevaient du célécoxib à des doses orales ³ 30 mg/kg/jour(en­viron 6 fois l'exposition humaine telle que mesurée par l'ASC0–24 à200 mg deux fois par jour) pendant toute la durée de l'organogenèse. Ceseffets sont attendus suite à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines­.Chez le rat, l’exposition au célécoxib pendant les phases précoces dudéveloppement embryonnaire a provoqué des pertes pré et post implantatoires,a­insi qu'une diminution de la survie embryo/fœtale.

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates. Lors d’une étude depéri et post natalité chez le rat, une toxicité a été observée chez lespetits.

Au cours d’une étude de toxicité de 2 ans, une augmentation desthromboses non surrénaliennes a été observée à des doses élevées chez lerat mâle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose monohydraté, povidone K30, croscarmellose sodique, laurilsulfate desodium, stéarate de magnésium (E470b).

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 et 100 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

HENDRIK KENNISSTRAAT 53

2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 380 6 7 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 279 087 4 3 : 10 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 279 088 0 4 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 279 089 7 2 : 40 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 279 090 5 4 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 279 091 1 5 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 586 285 8 0 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 586 863 1 3 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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