CERETEC 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CERETEC 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exametazime..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........500 mi­crogrammes/fla­con

HM-PAO* (RR, SS)

* (RR, SS) 4,8-diaza-3, 6, 6,9-tétraméthyl undécane-2,10 dionebisoxime

Excipient(s) à effet notoire :

Le produit après reconstitution contient du sodium : 1,77 mg/flacon­.A prendre en considération chez les patients sous régime hyposodéstricte.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Trousse radiopharmace­utique.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Après reconstitution à l’aide d’une solution injectable depertechnétate (99mTc) de sodium, la solution d’exametazime technetiée(99mTc) est indiquée chez les adultes, les enfants et les adolescents en :

Neurologie :

Le Technetium exametazime-(99mTc) est utilisé pour effectuer une tomographied'é­mission monophotonique (TEMP) pour la détection des anomalies de débitssanguins régionaux cérébraux. Les indications suivantes sont suffisammentdo­cumentées:

· évaluation des patients en cas de suspicion de démence (diagnosticdif­férentiel entre maladie d’Alzheimer et autres démencesdégéné­ratives).

· latéralisation et localisation pré-chirurgicale des foyersépileptogènes des épilepsies partielles explorées au stade ictal;

· évaluation des patients en cas de maladies cérébrovasculaires :déficit neurologique aigu non expliqué par IRM ou TDM ; évaluation etpronostic d’un accident vasculaire cérébral ;

· aide au diagnostic de mort cérébrale.

· évaluation de lésions cérébrales post-traumatiques

Maladies infectieuses ou inflammatoires :

La cible diagnostique est les tissus ou organes où vont s’accumuler lesleucocytes après marquage in vitro avec l’exametazime-(99mTc):

· détection des foyers infectieux ostéomyélites (sans et avecostéosynthèse)

· diagnostic topographique et d’activité des maladies inflammatoire­sintestinales (maladie de Cröhn et rectocolite hémorragique) lorsque lesexplorations habituelles sont contre-indiquées ou mises en défaut ; diagnosticde différenciation entre lésions actives et inactives.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après reconstitution avec une solution injectable de pertechnétate (99mTc)de sodium :

(I) Administration par voie intraveineuse pour les études scintigraphiqu­escérébrales.

(II) Réinjection intraveineuse de leucocytes après marquage in vitro pourles études de foyers infectieux ou inflammatoires.

Adulte et le sujet âgé :

· (I) Scintigraphie cérébrale

Activité recommandée, 555 à 1110 MBq

(Habituellement de 555 à 740 MBq. Les doses > 740 MBq peuvent êtreinjectées lors de préparation pour injection lors de la phase ictale desépilepsies. En effet les seringues sont préparées à l’avance en attented’une crise convulsive)

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au 99mTc

Activité recommandée, 370 à 740 MBq.

Population pédiatrique

L’utilisation chez les enfants et les adolescents doit être soigneusementé­valuée, en fonction des nécessités cliniques et du rapportbénéfi­ce/risque dans ce groupe de patients.

L’activité à administrer chez l’enfant ou l’adolescent peut secalculer selon les recommandations de l’EANM (European Association of NuclearMedicine) Paediatric Dosage Card en multipliant une activité de base au poidsdu patient.

Les tableaux ci-dessous donne la dose calculée en fonction du poids corporeldu patient,. Les recommandations nationales sur les activités limites deréférences pour le diagnostic doivent être respectées.

· (I) Scintigraphie cérébrale

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au 99mTc

Normalement une seule procédure diagnostique est suffisante.

Ce médicament doit être reconstitué avant d’être administré aupatient.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique la rubrique 12.

· Neurologie : Voie intra-veineuse. Lors de la détection des foyersépileptogènes, l’injection IV doit être effectuée lors de la criseconvulsive.

Délai pour l’injection : le produit marqué doit être injecté dans les30 minutes qui suivent la reconstitution. Se référer à la rubrique 6.3

· Maladies infectieuses/in­flammatoires : les leucocytes du patient sontmarqués in vitro avec le 99mTc-exemetazine puis les leucocytes marqués sontinjectés par voie intra-veineuse

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4

Acquisition des images

· (I) Scintigraphie cérébrale

La rétention cérébrale du traceur est obtenue dès 2 minutes aprèsl’injection.

Dans le cas d’une étude de la perfusion en conditions basales, il estrecommandé de mettre le patient au repos « neurosensoriel » pendant environ15 – 20 minutes avant l’injection et 5 minutes après. L’acquisition­d’images de l’encéphale par tomoscintigraphie débute entre 30 et90 minutes post-IV.

Les paramètres de la tomoscintigraphie dépendent de la gamma-camérautilisée. Les recommandations de la société française de médecinenucléaire sont à respecter. Lors de la reconstruction des images unecorrection d’atténuation est nécessaire par algorithme type Chang ou via lacarte des mu en cas de gamma-caméra hybride avec scanner. En cas degamma-caméra hybride, la tomoscintigraphie avec scanner permettra de localiserles zones d’hypodébits sanguins cérébrales en améliorant la détectionavec correction d’atténuation et de décrire les anomalies anatomiques.

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au 99m Tc

Des images dynamiques peuvent être acquises dans les 60 premières minutesaprès l’injection pour établir la clairance pulmonaire et pour visualiser lamigration leucocytaire immédiate.

Il est généralement conseillé de réaliser des images statiques entre0,5 et 1,5 heures, 2 et 4 heures et, si nécessaire, entre 18 et 24 heuresaprès l’injection pour détecter toute accumulation locale de l’activité.Dans ce dernier cas, la distinction entre la localisation des leucocytes et labiodistribution normale doit être faite avec soin.

Des images précoces pelviennes et abdominales (1ère heure) sontessentielles dans le cas de la détection des maladies inflammatoire­sintestinales.

En cas de suspicion d’ostéomyélite ou infection de prothèse, desacquisitions tomoscintigrap­hiques entre 4 et 8 h post-injection etéventuellement 16 à 24 heures post-injection sont à effectuer, si possibleavec scanner si caméra hybride.

L’acquisition tomoscintigraphie centrée sur une région corporellepermettra de localiser plus précisément le foyer infectieux et estconseillée. En cas de gamma-caméra hybride, la tomoscintigraphie avec scannerpermettra de localiser le/les foyers infectieux en améliorant la détectionavec correction d’atténuation et de décrire les anomalies anatomiques.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque potentiel de réaction d’hypersensibilité ou de réactionsanap­hylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Lors de la préparation des leucocytes marqués à l’exametazime-(99mTc),il est indispensable que les cellules soient débarrassées par lavage desagents de sédimentation avant d’être réinjectées au patient. En effet, lesproduits utilisés pour la séparation des cellules peuvent engendrer desréactions d’hypersensibilité.

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit êtrejustifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doitcorrespondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avecl’obtention de l’information diagnostique escomptée. Chez l’enfant etl’adolescent, il est nécessaire de limiter l’exposition aux rayonnementsi­onisants en favorisant les examens non irradiants, en respectant les limites dedoses données par l’EANM et la SFBMN, en favorisant l’examen le moinsirradiant et le plus efficace en terme diagnostique.

Le rapport bénéfice/risque doit être attentivement étudié en casd’insuffisance rénale ou hépatique car le risque d’exposition auxradiations peut être augmenté. Aucune étude n’a été effectuée avecl’exametazime.

Voir rubrique 4.2. L’activité à administrer chez l’enfant doit êtredéterminée en fonction du poids corporel et doit correspondre à la plusfaible dose de radiations possible compatible avec l’obtention de la qualitéd’image escomptée nécessaire au diagnostic.

Afin de réduire l’irradiation de la vessie, il faut recommander au patientde boire avant le début de l’examen et de vider sa vessie aussi souvent quepossible, dans les heures qui suivent l’examen.

Dans le cas des indications neurologiques, le patient doit éviter lesexcitants (alcool, boissons énergisantes, café, tabac, sport, …) et touttraitement modifiant le débit sanguin cérébral (psychotropes, anxiolytiques,ben­zodiazépines, …). Le patient est mis au repos 15 à 20 minutes avantl’injection. Dans l’indication de l’épilepsie, l’injection del’exametazime pour la scintigraphie ictale est effectuée lors du contrôle del’activité encéphalographique du patient au moment de la criseconvulsive.

Selon le moment de l’administration, pour une activité donnée, laquantité de sodium peut dans certains cas excéder 1 mmol. Cela est à prendreen compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir larubrique 6.6.

Après l’injection d’exametazime-(99mTc) :

Le contact proche (< 1 mètre) avec les enfants et les femmes enceintesdoit être évité pendant les 12 heures suivant l’injection.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée et aucune interactionn’a été rapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lors de l'administration d'un médicament radiopharmaceutique à une femme enâge de procréer, il est important de s'informer sur une éventuelle grossesse.Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceintejusqu'à preuve du contraire. En cas de doute sur sa grossesse potentielle (sila femme n'a pas eu ses règles, si ses cycles sont très irréguliers, etc.),d'autres techniques n'impliquant pas de rayonnements ionisants (si ellesexistent) doivent être proposées à la patiente.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de ce produit pendant lagrossesse. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pasété réalisées.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînentégalement l'irradiation du fœtus. Il ne faut réaliser au cours de lagrossesse que les seules investigations essentielles, lorsque le bénéficeprobable dépasse largement le risque encouru par la mère et le fœtus.

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme enpériode d'allaitement, il est nécessaire d’envisager la possibilité deréaliser l'examen à la fin de l'allaitement ou de s’assurer dans le cascontraire que le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié compte tenude l’éventuel passage de la radioactivité dans le lait.

Si une administration est indispensable, l'allaitement doit être interrompupendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit êtreéliminé. Le contact rapproché avec les bébés et les enfants doit êtrerestreint pendant les 12 premières heures.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare(<1/10000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

1en liaison avec les radiations ionisantes

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancerset au développement potentiel d'anomalies héréditaires. La dose efficaceétant d’environ 10,3 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de1110 MBq est administrée chez un adulte de 70 Kg, et de 4,7 mSv quand unedose habituelle de 500 MBq est injectée, ces effets indésirables sontconsidérés comme peu probables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage lié à une erreur de dose injectée en MBqd’exametazime-(99mTc), la dose absorbée par le patient doit être limitée enfavorisant l’élimination du radiopharmaceutique par voie urinaire (boireabondamment) et fécales (indication à donner des laxatifs). La dose efficacedoit être estimée afin d’informer le patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classes pharmacothéra­peutiques :

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, radio-marqué par le99mTc, système nerveux central, exametazime-technétiée (99mTc), code ATC :V09AA01.

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, radio-marqué par le99mTc, détection de l’inflammation et de l’infection par marquage in vitrodes leucocytes du patient par exametazime-technétiée (99mTc), code ATC :V09HA02.

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour des examensdiagnos­tiques, l’exametazime-(99mTc) et les leucocytes marqués au 99mTcsemblent ne pas avoir d'effet pharmacodynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

(I) Injection intraveineuse directe pour indications neurologiques :

Le principe actif forme avec le 99mTc un complexe neutre et lipophile dont lamasse moléculaire est suffisamment faible pour qu’il traverse la barrièrehémato-encéphalique. Ce complexe est rapidement éliminé de la circulationsanguine après injection intraveineuse.

La fixation par l’encéphale atteint sa valeur maximale de 3,5 à7,0 pour cent de l’activité injectée dans la minute qui suitl’injection.

Jusqu’à 15 pour cent l’activité localisée dans l’encéphale sontéliminés du cerveau dans les deux minutes qui suivent l’injection, ensuitela diminution d’activité reste faible au cours des 24 heures quisuivent.

Elle est essentiellement liée à la décroissance physique du 99mTc.L’activité non localisée dans l’encéphale est largement distribuée danstout l’organisme notamment au niveau des muscles et des tissus mous.Immédiatement après l’injection, environ 20 pour cent de l’activitéinjectée sont captés par le foie et excrétés par voie biliaire. Au cours des48 heures suivantes, environ 40 pour cent de l’activité injectée sontexcrétés par le rein, entraînant une réduction générale du bruit de fonddû aux muscles et aux tissus mous.

La demi-vie physique du 99mTc est de 6,03 heures

La demi-vie biologique de l’exametazime-(99mTc) administré par voieintraveineuse directe est d’environ 48 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de l’exametazime-(99mTc) dansl’indication de scintigraphie cérébrale est d’environ 5,3 heures.

(II) Injection de leucocytes marqués

Les leucocytes marqués au 99mTc se répartissent entre les compartiments desleucocytes marginés du foie (dans les 5 minutes) et de la rate (dans les40 minutes) et le compartiment des leucocytes circulants (ce dernierreprésente environ 50 pour cent du pool de leucocytes). Environ 37 pour centdu 99mTc associé aux cellules se retrouvent dans le compartiment circulant40 minutes après l’injection.

L’activité due au 99mTc est lentement éluée des cellules et excrétéepar voies urinaire et hépatobiliaire. Cela explique en partie une activitéintestinale croissante.

La pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiquesn’a pas été étudiée.

La demi-vie physique du 99mTc est de 6,03 heures

La demi-vie biologique de l’exametazime-(99mTc) dans l’indication demarquage des leucocytes est d’environ 7 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de l’exametazime-(99mTc) dansl’indication de scintigraphie à l’aide de leucocytes marqués estd’environ 3,2 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais précliniques ne fournissent pas d'autres données de sécuritéutiles au prescripteur.

La dose maximale administrable à l’homme (maximum human dose, MHD)correspond à la totalité du contenu d’un flacon de Cerestab reconstituéselon les instructions de la présente notice et administré à un adultede 70kg.

Des études de toxicité aigüe par injection simple et chronique à dosesréitérées ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doseslimitées par les contraintes de la formulation et dans la limite dose/volumeac­ceptable.

Les études toxicologiques chez la souris ont montré qu’une injection IVunique de 2,5 mg/kg n’entrainait ni mort ni effets pathologiques. Le facteurde sécurité chez l’homme est de 1750.

Les doses les plus élevées qui ont pu être administrées, correspondant à2000 fois par administration unique ou 14000 fois par administration­répétée, la MHD de Cerestab, n’ont généré aucun effet toxicologique­significatif.

La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO ou NOAEL No ObservedAdverse Effect Level) pour une injection unique de Cerestab est de2000 MHD.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure stanneux dihydraté, chlorure de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

52 semaines après la date de fabrication.

Conserver le produit reconstitué entre +15°C et +25°C. Ne pas congeler. Nepas mettre au réfrigérateur. Le produit marqué doit être injecté dans les30 minutes qui suivent la reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le produit avant ouverture entre +2°C et +25°C. Ne pascongeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

Le produit doit être stocké conformément à la réglementation nationaleconcernant les produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 mL en flacon de verre transparent, fermé par un bouchon de caoutchoucchlo­robutylé, scellé par une capsule en aluminium.

Boîte de 1, 2 ou 5 flacons.

Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mise en garde générale

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un serviceagréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et éliminationsont soumis aux réglementations et autorisations appropriées des autoritéscompé­tentes.

La préparation d’un médicament radiopharmaceutique doit tenir compte desprincipes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautionsap­propriées d’asepsie doivent être prises.

Le contenu des flacons ne doit être utilisé que pour la préparation del’exametazime-(99mTc) et ne doit pas être administré directement au patientsans suivre le protocole de préparation préalable.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament, se référer àla section 12.

Si l’intégrité de ce flacon est compromise à tout moment au cours de lapréparation de ce produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Lors de l’administration il convient de minimiser le risque decontamination du médicament et d’irradiation de l’opérateur.L’u­tilisation d’une protection blindée est obligatoire.

Le contenu de la trousse n’est pas radioactif avant reconstitution. Parcontre, après ajout du pertechnétate-(99mTc) de sodium, la préparation finaledoit être placée dans une protection blindée appropriée.

L'administration de produit radiopharmaceutique présente des risques pourl'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contaminationpar les urines, les vomissements, les expectorations, etc. Par conséquent, ilfaut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément auxrèglements nationaux.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GE HEALTHCARE SAS

22/24 AVENUE DE L’EUROPE

78140 VELIZY VILLACOUBLAY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 177 2 8 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 556 178 9 1 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 2

· 34009 556 179 5 2 :5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Le technétium (99mTc) est produit au moyen d’un générateur [99Mo/99mTc]et se désintègre en émettant un rayonnement gamma avec une énergie moyennede 140 keV et une demi-vie de 6,02 heures pour le technétium-99, qui enraison de sa longue demi-vie de 2,13×105 années peut être considéré commequasi stable.

(I) Scintigraphie cérébrale

D'après la CIPR 128 (International Commission of Radiological Protection,Ra­diation Dose to Patients from Radiopharmace­uticals: A Compendium of CurrentInformation Related to Frequently Used Substances: Ann ICRP 2015)), les dosesestimées de radiations absorbées par divers organes après administration­d’exametazime-(99mTc) chez l'adulte sont les suivantes :

Pour une activité maximale recommandée injectée de 1110 MBq et un adultede 70 kg, la dose efficace est de 10,3 mSv

Pour une activité injectée de 740 MBq et un adulte de 70 kg, la doseabsorbée à l’organe cible, le cerveau, est de 5,0 mGy et la dose absorbéeà l’organe critique, les reins, est de 25,2 mGy. La dose efficace est de6,88 mSv.

(II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au 99mTc

D’après la CIPR 128, (International Commission of Radiological Protection,Ra­diation Dose to Patients from Radiopharmace­uticals: A Compendium of CurrentInformation Related to Frequently Used Substances: Ann ICRP 2015) les dosesestimées de radiations γ absorbées par divers organes après administratio­nintraveineuse de leucocytes marqués au 99mTc chez l’adulte sont lessuivantes :

Pour une activité maximale recommandée injectée de 370 MBq et un adultede 70 Kg, la dose efficace est de 4,1mSv.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Il est nécessaire d'observer, d'une part les précautions de sécuritéusuelles pour la manipulation de produits radioactifs et d'autre part de seconformer aux règles d'asepsie afin de maintenir stérile le contenu duflacon.

En particulier, conserver le flacon dans son conteneur blindé d’origine oule placer dans un récipient blindé équivalent. Ne pas ouvrir le flacon etessuyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon antiseptique avant de préleverune dose à travers le bouchon, à l’aide d’une aiguille et d’une seringuestériles à usage unique avec protection blindée appropriée ou à l’aided’un système automatisé autorisé.

Si l’intégrité du flacon est compromise, le médicament ne doit pas êtreutilisé.

Délai pour l’injection : le produit marqué doit être injecté dans les30 minutes qui suivent la reconstitution. Se référer à la rubrique 6.3

Les précautions usuelles de sécurité pour la manipulation des produitssanguins doivent être observées lors de la préparation et del’administration des leucocytes marqués (voir aussi rubrique 4.4).

A) Protocole commun de préparation de l’exametazime-(99mTc) pour injectionintra­veineuse et pour le marquage in vitro des leucocytes.

Respecter les règles d’asepsie pendant toute la manipulation.

(I) Placer le flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer lebouchon de caoutchouc avec le tampon imprégné d’alcool isopropylique­fourni.

(II) En utilisant une seringue blindée de 10 mL, prélever 0,5 à 1 GBqd'un éluat stérile, obtenu moins de 2 heures avant du générateur deTechnétium-99mTc dont la précédente élution date de moins de 24 heures.Amener à 5 mL avec une solution salée isotonique stérile, injecter ces 5 mLdans le flacon blindé. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 5 mL degaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pressionà l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon àdissoudre complètement la poudre.

(III) Mesurer l'activité totale et calculer le volume à injecter ou àutiliser pour le marquage in vitro des leucocytes au 99mTc.

(IV) Remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la collersur le flacon.

(V) Utiliser la solution au plus tard dans les 30 minutes qui suivent lareconstitution. Eliminer le matériel non utilisé. Le pH de la solutionrecon­stituée est compris entre 9,0 et 9,8.

B) Mesure de la pureté radiochimique

Cette mesure doit être faite dans les 30 minutes après reconstitution.

Trois impuretés radiochimiques peuvent être présentes dans la préparationin­jectable d’exametazime-(99mTc) : le complexe secondaired’e­xametazime-(99mTc), du pertechnétate sous forme libre et du 99mTc réduitet hydrolysé. Il est nécessaire d’associer deux systèmes de chromatographiepour obtenir la composition radiochimique du produit.

Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôtsà environ 2,5 cm de l’extrémité de deux bandelettes de GMCP-SA (2cm (+2 mm) × 20 cm) ou similaire et en plaçant immédiatement l’extrémité deces bandelettes dans un bac pour chromatographie ascendante contenant du solvantfrais (1 cm de profondeur). Les solvants utilisés pour les deux bandelettesGMCP-SA sont d’une part de la butane-2-one et d’autre part du chlorure desodium en solution aqueuse à 0,9 pour cent (9 g/L). Après élution sur14 cm, les bandelettes sont retirées du bac et les fronts d’élution sontrepérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de l’activitédéter­minée en utilisant un équipement adéquat.

C) Interprétation des chromatogrammes

Système 1 (GMCP-SA : butane-2-one (méthyl éthyl cétone))

Le complexe secondaire d’exametazime-(99mTc) et le 99mTc réduit ethydrolysé ne migrent pas. Le complexe lipophile d’exametazime-(99mTc) et lepertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Système 2 (GMCP-SA: Chlorure de sodium à 9 g/L)

Le complexe lipophile d’exametazime-(99mTc), le complexe secondaired’e­xametazime-(99mTc) et le 99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

Le pertechnétate a un Rf compris 0,8 et 1,0.

I. Calculer le pourcentage d’activité dû à la fois au complexesecondaire d’exametazime-(99mTc), et au 99mTc réduit et hydrolysé à partirdu Système 1 (A %). Calculer le pourcentage d’activité dû au pertechnétateà partir du Système 2 (B%).

II. La pureté radiochimique (pourcentage de complexe lipophiled’exa­metazime-(99mTc) est obtenue par l’équation :

100 – (A % + B %), où

A % représente le taux de complexe secondaire d’exametazime-(99mTc) et le99mTc réduit et hydrolysé,

B % représente le taux de pertechnétate.

La pureté radiochimique obtenue doit être supérieure à80 pour cent.

Cas particulier du marquage des leucocytes

Protocole de séparation des leucocytes et radiomarquage in vitro àl’exametazime-(99mTc)

Respecter les règles strictes s’asepsie pendant toute la manipulation

I. Prélever 9 mL de tampon citrate-dextose-acide (ACD) (voir note 1) dansdeux seringues plastiques non-héparinées de 60 mL

II. Prélever 51 mL de sang du patient dans chaque seringue à l’aided’une aiguille Butterfly 19G pour perfusion. Obturer les seringues avec descapuchons stériles.

III. Distribuer 2 mL d’agent de sédimentation dans 5 tubes en matièreplastique.

L’amidon hydroxyéthyl 60 mg/mL est recommandé. (voir note 2)

IV. Afin d’éviter la formation de bulles et de mousse, laisser 20 mL desang s’écouler doucement le long de la paroi de chacun des cinq tubescontenant l’agent de sédimentation. Mettre les 20 mL de sang restant dans unsixième tube ne contenant pas d’agent de sédimentation.

V. Mélanger le sang et l’agent de sédimentation par agitation douce etfaire éclater la bulle éventuellement formée à l’ouverture du tube àl’aide d’une aiguille stérile. Reboucher les tubes et les laisser reposerun temps suffisant (30 à 60 minutes) pour obtenir la sédimentation desérythrocytes.

VI. Pendant ce temps, centrifuger le tube contenant 20 mL de sang sans agentde sédimentation à 2000 g pendant 10 minutes. Le surnageant ainsi obtenu estdu plasma sans cellules (PSC1) contenant de l’ACD qui est conservé àtempérature ambiante pour être utilisé comme milieu de marquage des celluleset de reconstitution de la suspension injectable.

VII. Lorsque les hématies ont suffisamment sédimenté (voir (V)),transférer à l’aide d’une pipette plastique les surnageants troubles jaunepaille dans des nouveaux tubes. Eviter d’entraîner des érythrocytessé­dimentés. Ce surnageant est du plasma riche en leucocytes et riche enplaquettes (PRLRP).

VIII. Centrifuger le PRLRP à 150 g pendant 5 minutes pour obtenir un culotde leucocytes « mélangés » séparé du plasma riche enplaquettes (PRP).

IX. Prélever autant de PRP que possible dans des tubes propres etcentrifuger de nouveau à 2000 g pendant 10 minutes pour obtenir un nouveausurnageant : plasma sans cellule (PSC2) contenant l’agent de sédimentation.Ce dernier sera utilisé pour laver les cellules après le marquage.

X. Pendant ce temps, désagréger le culot de leucocytes « mélangés » entapotant et en faisant tourner très légèrement les tubes. A l’aide d’unepipette plastique, regrouper toutes les cellules dans un tube puis, à l’aidede la même pipette, ajouter 1 mL de plasma sans cellule contenant de l’ACD(étape (VI)) et remettre en suspension en agitant doucement par rotation.

XI. Reconstituer un flacon de Ceretec avec 5 mL d’un éluat degénérateur de 99mTc contenant environ 500 MBq de 99mTc04– (selon leprotocole décrit plus haut pour la préparation d’une injectionintra­veineuse).

XII. Ajouter 4 mL de la solution d’exametazime-(99mTc) obtenueimmédi­atement après la reconstitution à la suspension de leucocytes «mélangés » dans le PSC1 (étape (X)).

XIII. Mélanger doucement par rotation et incuber pendant 10 minutes àtempérature ambiante.

XIV. Pour établir la pureté radiochimique de l’exametazime-(99mTc)réaliser immédiatement les dépôts sur les bandes de chromatographie, commedécrit dans la notice d’utilisation.

XV. A la fin de l’incubation, ajouter délicatement 10 mL de PSC2contenant l’agent de sédimentation (étape (IX)) à la suspension cellulaire,afin d’arrêter le marquage. Mélanger doucement les cellules.

XVI. Centrifuger 5 minutes à 150 g.

XVII. Prélever et conserver la totalité du surnageant. A ce stade duprotocole, il est essentiel de prélever tout le surnageant contenantl’exa­metazime-(99mTc) non lié.

XVIII. Remettre doucement en suspension les leucocytes marqués au 99mTc dans5 à 10 mL de PSC1 (étape (VI)). Mélanger doucement par rotation.

XIX. Mesurer la radioactivité des cellules et du surnageant de l’étape(XVII). Calculer le rendement de marquage (RM) exprimé en pourcentage del’activité cellulaire par rapport à l’activité totale des cellules et dusurnageant.

Note 1 :

Tampon citrate-dextrose (ACD)

Citrate trisodique .............­.............­......... 22,0 g

Acide citrique.....­.............­.............­.......... 8,0 g

Dextrose.....­.............­.............­.............­.... 22,4 g

Eau .............­.............­.qsp.........­............. 1L

Stériliser par filtration sur filtre Millipore (0,2 μm).

Conserver à 0–25°C.

Note 2 :

Respecter les règles d’asepsie pour la préparation du tamponcitrate-dextrose (ACD) et de l’amidon hydroxyéthyl 60mg/mL.

A défaut, des préparations commerciales peuvent également êtreutilisées. Les produits devront être conservés selon les recommandations dufabricant et utilisés dans les limites de leurs dates de péremption.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiensayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333–24 du Codede la Santé publique.

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