CHOLURSO 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CHOLURSO 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ursodésoxycho­lique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........250 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cholangite biliaire primitive.

· Cholangite sclérosante primitive.

· Cholestase chronique de la mucoviscidose.

· Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.

· Cholestase gravidique symptomatique.

· Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid AssociatedCho­lethiasis).

· Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d'une vésiculenon scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patientsprésentant une contre-indication à la chirurgie.

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez les enfantsâgés de 6 ans à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

· Cholangite biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.

· Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pasdépasser la posologie de 20 mg/kg/jour.

· Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour.

· Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour.

La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il estrecommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir laposologie optimale après 4 à 8 semaines de traitement sans dépasser laposologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voirrubrique 4.4).

10 à 20 mg/kg/jour en traitement continu jusqu'à l'accouchement. Laposologie quotidienne maximale dans la cholestase gravidique ne doit pasdépasser 1000 mg/jour, répartie en 2 prises, matin et soir, au momentdes repas.

La posologie recommandée est de l'ordre de 5 à 10 mg/kg/jour, en fonctiondu poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soiten deux prises, matin et soir.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de mucoviscidose :20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises. La posologie pourra êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg/j, si nécessaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· cholécystite aigüe,

· angiocholite,

· obstruction des voies biliaires,

· vésicule biliaire scléro-atrophique,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Population pédiatrique

Echec de l’hépato-porto-entérostomie ou absence de restauration d’unflux biliaire chez les enfants ayant une atrésie des voies biliaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'administration conjointe de colestyramine pour traiter le prurit, ilconviendra de respecter un intervalle de 4 heures au minimum entre la prise decolestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (voir rubrique 4.5).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnelshé­patiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l'identification des patientsrépondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détectionprécoce d'une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notammentchez les patients avec Cholangite Biliaire Primitive mis sous traitement à unstade avancé de la maladie.

Il est recommandé de diminuer la posologie en cas de survenue dediarrhée.

Dans la lithiase biliaire cholestérolique : l'efficacité du traitement doitêtre vérifiée par échographie. Il est conseillé d'arrêter le traitement enl'absence d'efficacité au bout du 6ème mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Colestyramine

Diminution de l'effet des acides biliaires qui sont fixés par lacolestyramine et éliminés. La prise de colestyramine doit être séparée decelle de l'acide ursodésoxycholique d'un intervalle de temps de 4 heures (voirrubrique 4.4).

Ciclosporine

Risque de variation des concentrations sanguines de ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1ertrimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique estenvisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Aucours des 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation de l'acideursodé­soxycholique est possible en raison de données cliniques plusnombreuses.

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique etl'allaitement mais aucun événement n'est signalé à ce jour chez un petiteffectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est doncenvisageable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CHOLURSO 250 mg, comprimé pelliculé n’a aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare(≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000) y compris les casisolés. Les effets très fréquents et fréquents ont généralement étédécrits dans les essais cliniques. Les effets indésirables rares et trèsrares sont généralement issus des notifications spontanées aprèscommerci­alisation.

Fréquents : selles pâteuses, diarrhée.

Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'unecholangite biliaire primitive.

Très rares : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhosehépatique partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en casd'instauration du traitement d'une cholangite biliaire primitive à un stadeavancé (voir rubrique 4.4).

Très rare : urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentationde la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue etson excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peuprobable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENT A BASE D'ACIDE BILIAIRE (A:appareil digestif et métabolisme), code ATC : A05AA02.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en trèsfaible quantité chez l'homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes(acide chénodésoxycho­lique, cholique, déoxycholique et lithocholique),l'a­cide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétésdéter­gentes.

L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulationen­térohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leursécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin,di­minution de leur concentration sanguine.

L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie lacomposition de la bile en acides biliaires, l'acide ursodésoxycholique devientl'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobesen­dogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes,en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes,l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes dela cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose deshépatocytes. Ces effets, démontrés expérimentalement, peuvent contribuer àexpliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur ledéveloppement de la fibrose, notamment dans la cholangite biliaireprimitive.

Dans la cholangite biliaire primitive, l'AUDC diminue les taux sériques desASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines et LDL cholestérol etexerce un effet protecteur sur l'évolution de la pathologie lorsqu'il estadministré précocement.

Dans la cholangite sclérosante primitive, l'AUDC diminue les taux sériquesdes ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines sans effet prouvé surl'évolution de la pathologie.

Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l'AUDC diminue les tauxsériques des ASAT, ALAT, γGT et phosphatases alcalines.

Dans la cholestase gravidique, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT,ALAT, bilirubine et acides biliaires totaux et permet la régression duprurit.

Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive de type III et lalithiase biliaire du syndrome LPAC, l'AUDC diminue les taux sériques des γGTet des acides biliaires. Ces pathologies sont souvent dues aux mutations dugène ABCB4 codant pour le transporteur canaliculaire des phospholipide­sABCB4/MDR3.

Mucoviscidose

Des données cliniques rapportent une utilisation de plus de 10 ans del’acide ursodésoxycholique dans la population pédiatrique souffrant detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose. Les donnéesdémontrent que le traitement par l’acide ursodésoxycholique peut réduire laprolifération des canaux biliaires, arrêter la progression des dommageshisto­logiques et même inverser les modifications hépatobiliaires lorsque letraitement est instauré à un stade précoce de la maladie. Le traitement parl’acide ursodésoxycholique doit être débuté dès que le diagnostic detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose est posé afind’optimiser l’efficacité du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau de l'intestingrêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans lesmicelles mixtes d'acides biliaires endogènes. L'extraction hépatique dupremier passage est de 50 % à 60 %. Au niveau du foie, l'acideursodé­soxycholique est conjugué à la glycine et à la taurine. Pour des dosesingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l'acide ursodésoxycholique constitue 50 %à 70 % de l'ensemble des acides biliaires circulants.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété avec les selles, lavoie rénale étant une voie mineure d'élimination.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées en administration aiguë dans trois espèces animales(rat, souris, chien) n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu. Des étudesde toxicité subaiguë et chronique ont été menées chez le rat et le singe.Dans les deux espèces, des effets hépatotoxiques avec des modificationsfon­ctionnelles et morphologiques, ont été observés à des doses trèssupérieures à celles utilisées en thérapeutique.

Les données obtenues lors des études in vitro et in vivo n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène, génotoxique ou cancérigène.

Dans le cadre des études non cliniques de reproduction et de fertilité(rat, souris, lapin), des effets ont été observés à des doses trèslargement supérieures aux doses préconisées en thérapeutique et s'avèrentsans signification pertinente pour la clinique humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, povidone, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Lécithine, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde detitane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50 ou 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6, AVENUE DE L'EUROPE

BP 51

78401 CHATOU CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 059 4 6 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 219 060 2 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 219 061 9 6 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 219 062 5 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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