CINACALCET BIOGARAN 90 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CINACALCET BIOGARAN 90 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cinacalcet...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............90,00 mg

Sous forme de chlorhydrate decinacalcet.­.............­.............­.............­.............­.............­.........99,18 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé de 90 mg contient 202,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe de couleur vert clair, marqué « C »sur une face et « 90 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les patientsadultes dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale(IRCT).

Population pédiatrique

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les enfantsâgés de 3 ans et plus, dialysés, atteints d’insuffisance rénale chroniqueterminale (IRCT) chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctementcon­trôlée par les traitements de référence (voir rubrique 4.4).

CINACALCET BIOGARAN peut être utilisé dans le cadre d’un traitementcom­portant des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine Dselon les besoins (voir rubrique 5.1).

Diminution de l’hypercalcémie chez les patients adultes présentant :

· un cancer de la parathyroïde ;

· une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie seraitindiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par lesrecommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdec­tomieest contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois parjour. La dose de CINACALCET BIOGARAN doit être adaptée toutes les 2 à4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afind’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH)mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/mL(15,9 – 31,8 pmol/L). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum12 heures après l’administration de CINACALCET BIOGARAN. Les recommandation­sthérapeutiqu­es en vigueur doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début dutraitement par CINACALCET BIOGARAN et après chaque adaptation posologique. Letaux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours de lapériode d’entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit laPTH intacte (PTHi) soit la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par CINACALCETBIOGARAN ne modifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

Avant l’administration de la première dose de CINACALCET BIOGARAN, lacalcémie corrigée doit être mesurée et surveillée et doit être supérieureou égale à la limite inférieure des valeurs normales (voir rubrique 4.4). Lesvaleurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthodeutilisée par le laboratoire local.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit êtrefréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET BIOGARAN et après chaque adaptation posologique. Dèsque la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesuréeenviron une fois par mois. Si le taux de calcium sérique corrigé devientinférieur à 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et/ou si des symptômes d’hypocalcémi­eapparaissent, la prise en charge suivante est recommandée :

Population pédiatrique

La calcémie corrigée doit être à la limite supérieure ou au-dessus de lavaleur normale spécifique de l’âge avant l’administration de la premièredose de CINACALCET BIOGARAN, et doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différerselon la méthode utilisée par le laboratoire local et l’âge del’enfant/patient.

La dose initiale recommandée pour les enfants âgés ≥ 3 ans à <18 ans est ≤ 0,20 mg/kg une fois par jour en fonction du poids sec dupatient (voir tableau 1).

La dose peut être augmentée afin d’obtenir le taux cible de PTHisouhaité. La dose doit être augmentée de manière séquentielle avec lespaliers de doses disponibles (voir tableau 1) en respectant un intervalle d’aumoins 4 semaines. La dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de2,5 mg/kg/jour, sans dépasser une dose totale quotidienne de 180 mg.

Tableau 1: Dose journalière de CINACALCET BIOGARAN dans la populationpédi­atrique

Adaptation posologique en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après la prise deCINACALCET BIOGARAN et le taux de PTHi doit être mesuré 1 à 4 semainesaprès l’instauration du traitement ou après chaque adaptation posologique deCINACALCET BIOGARAN.

L’adaptation posologique en fonction du taux de PTHi est décriteci-dessous :

· Si PTHi < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et ≥ 100 pg/mL (10,6 pmol/L)­,baisser la dose de CINACALCET BIOGARAN à la dose immédiatementin­férieure.

· Si PTHi < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), arrêter le traitement parCINACALCET BIOGARAN, reprendre CINACALCET BIOGARAN à la dose immédiatementin­férieure une fois la PTHi > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Si le traitementpar CINACALCET BIOGARAN a été arrêté pendant plus de 14 jours, reprendre letraitement à la dose initiale recommandée.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suitl’instauration du traitement par CINACALCET BIOGARAN et après chaqueadaptation posologique.

Une fois la dose d’entretien établie, il est recommandé de mesurer lacalcémie de façon hebdomadaire. Le taux de calcium sérique chez les patientsen pédiatrie doit être maintenu dans les valeurs normales. Si le taux decalcium sérique devient inférieur aux valeurs normales et/ou si des symptômesd’hy­pocalcémie apparaissent, des adaptations posologiques appropriéesdoivent être effectuées comme décrites dans le tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2: Adaptation posologique dans la population pédiatrique âgée de≥ 3 à < 18 ans

*Si le traitement a été arrêté, la calcémie corrigée devra êtremesurée dans les 5 à 7 jours.

La sécurité et l’efficacité de CINACALCET BIOGARAN chez les enfantsâgés de moins de 3 ans pour le traitement de l’hyperparathy­roïdieseconda­ire n’ont pas été établies. Des données insuffisantes sontdisponibles.

Le relais de l’ételcalcétide par le cinacalcet ainsi que la duréeappropriée de sevrage n’ont pas été étudiés chez les patients. Chez lespatients ayant interrompu la prise d’ételcalcétide, cinacalcet ne doit êtreinstauré qu’après un minimum de trois séances d’hémodialyse­consécutives, ce qui correspond au moment auquel la calcémie doit êtremesurée. S’assurer que la calcémie se situe dans les limites normales avantd’instaurer le cinacalcet (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de CINACALCET BIOGARAN chez l’adulte est de30 mg deux fois par jour. La posologie de CINACALCET BIOGARAN doit êtreadaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jouret 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiquespour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure dela normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de90 mg quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET BIOGARAN et après chaque adaptation posologique. Dèsque la dose d’entretien a été établie, la calcémie doit être mesuréetous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémiedoit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponse cliniqueobjectivée par une réduction significative de la calcémie n’est pas obtenuede façon durable, l’arrêt du traitement par CINACALCET BIOGARAN doit êtreenvisagé (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CINACALCET BIOGARAN chez l’enfant pourle traitement du cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primairen’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. CINACALCETBIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite doitêtre effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phased’entretien du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas êtremâchés, écrasés, ou fractionnés.

Il est recommandé de prendre CINACALCET BIOGARAN avec de la nourriture oupeu de temps après un repas, les études cliniques ayant montré que labiodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de nourriture (voirrubrique 5.2).

Le cinacalcet est également disponible sous forme de granulés pourl’usage pédiatrique. Les enfants qui ont besoin de doses inférieures à30 mg, ou qui ne peuvent pas avaler de comprimés doivent recevoir lecinacalcet en granulés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vitalou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients adultes et enpédiatrie traités par CINACALCET BIOGARAN. La symptomatologie del’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies,crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut égalementallonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmieventri­culaire secondaire à l’hypocalcémie. Des cas d’allongement del’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire ont été signalés chez despatients traités par cinacalcet (voir rubrique 4.8). Une attentionparti­culière est recommandée chez les patients présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT tels que les patients ayant unantécédent de syndrome du QT long congénital ou les patients traités par desmédicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillésétro­itement afin d’éviter l’apparition d’une hypocalcémie (voirrubrique 4.2). La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suitl’instauration du traitement par CINACALCET BIOGARAN et après chaqueadaptation posologique.

Un traitement par CINACALCET BIOGARAN ne doit pas être instauré chez lespatients dont la calcémie (corrigée pour l’albumine) est en dessous de lalimite inférieure de la normale.

Chez les patients IRC dialysés traités par CINACALCET BIOGARAN, environ30 % des patients ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieureà 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L).

CINACALCET BIOGARAN ne doit être instauré que pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les enfants ≥ 3 ans dialysés chroniques atteints d’IRCT,chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctement contrôlée par lestraitements de référence, et dont la calcémie est à la limite supérieure ouau-dessus de la valeur normale pour l’âge.

Surveiller étroitement les calcémies (voir rubrique 4.2) et l’observancedu patient pendant son traitement avec cinacalcet. Ne pas instaurer detraitement avec cinacalcet ou augmenter la dose si une non-observance estsuspectée.

Avant d’instaurer cinacalcet et pendant le traitement, prendre en compteles bénéfices et les risques du traitement et la capacité du patient àrespecter les recommandations pour surveiller et gérer le risqued’hypocal­cémie.

Informer les patients en pédiatrie et/ou les aidants/soignants sur lessymptômes d’hypocalcémie et sur l’importance d’adhérer aux instructionsde surveillance de la calcémie, de la posologie et du moded’adminis­tration.

Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Lesétudes cliniques ont montré que les patients adultes IRC non dialyséstraités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémi­e(calcémie < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) en comparaison avec les patients IRCdialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémiesinitiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités avecCINACALCET BIOGARAN (voir rubrique 4.8). Le seuil d’apparition des convulsionsest abaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Parconséquent, le taux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chezles patients recevant CINACALCET BIOGARAN, en particulier chez les patients avecdes antécédents de troubles convulsifs.

Des cas d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaqueont été rapportés chez des patients avec altération de la fonctioncardiaque. Chez ces patients le lien de causalité avec le cinacalcet n’a paspu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie (voirrubrique 4.8).

CINACALCET BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patientsrecevant d’autres médicaments connus pour diminuer la calcémie. Unesurveillance étroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traitéspar CINACALCET BIOGARAN. Une administration concomitante est susceptible deprovoquer une hypocalcémie sévère.

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réductionchronique du taux de PTHi 1,5 fois environ en dessous de la limite supérieurede la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l’intervalle ciblerecommandé chez des patients traités par CINACALCET BIOGARAN, la dose deCINACALCET BIOGARAN et/ou des analogues de la vitamine D doit être réduite oule traitement interrompu.

Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur auxvaleurs normales. Au cours d’une étude chez des patients adultes IRCTdialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3 % (médiane) chezles patients traités par CINACALCET BIOGARAN et de 16,3 % dans le groupeplacebo après 6 mois de traitement. Une étude d’extension conduite enouvert de cet essai n’a pas montré de diminution additionnelle desconcentrations de testostérone libre et totale, sur une période de 3 ans chezles patients traités par CINACALCET BIOGARAN. L’importance clinique de cesdiminutions du taux sérique de testostérone n’est pas connue.

En raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 à 4 des tauxplasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), CINACALCETBIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez ces patients et sonadministration doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de CINACALCET BIOGARAN avec d’autresmédicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accrud’hypocalcémie (voir rubrique 4.4). L’ételcalcétide ne doit pas êtreadministré chez les patients traités par CINACALCET BIOGARAN (voirrubrique 4.4).

Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole,in­hibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux decinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêtd’un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole,i­traconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur duCYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du CINACALCET BIOGARANpourra s’avérer nécessaire.

Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partiemétabolisé par le CYP1A2. Le tabagisme est inducteur du CYP1A2 ; la clairancedu cinacalcet était 36 à 38 % plus élevée dans le groupe fumeurs encomparaison avec le groupe non-fumeurs. L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex.fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n’a pasété étudié. Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patientcommence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec desinhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.

Carbonate de calcium : l’administration concomitante de carbonate decalcium (dose unique de 1 500 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique ducinacalcet.

Sevelamer : l’administration concomitante de sevelamer (2 400 mg troisfois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Pantoprazole : l’administration concomitante de pantoprazole (80 mg unefois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6): le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Des adaptationspo­sologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires siCINACALCET BIOGARAN est administré avec des médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit etnécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide,pro­pafenone, métoprolol, désipramine, nortriptyline, clomipramine).

Désipramine : l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet unefois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricycliqueprin­cipalement métabolisé par le CYP2D6, a augmenté significativement de3,6 fois (IC 90 % : 3,0 ; 4,4) l’exposition à la désipramine chez lesmétaboliseurs rapides du CYP2D6.

Dextrométhorphane : des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ontaugmenté d’un facteur 11 l’ASC de 30 mg de dextrométhorpha­ne(principale­ment métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides duCYP2D6.

Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifiéla pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par letemps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).

L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-)et S(-) de warfarine ainsi que l’absence d’auto-induction chez les patientsayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n’est pas uninducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l’homme.

Midazolam : l’administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec dumidazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 administré par voieorale, n’a pas modifié la pharmacocinétique du midazolam. Ces donnéessuggèrent que le cinacalcet n’affecterait pas la pharmacocinétique desmédicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certainsimmuno­suppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du cinacalcet chez la femmeenceinte. Les études animales n’ont montré aucun effet délétère sur lagestation, la parturition ou le développement post-natal. Aucune toxicitéembryo-fœtale n’a été observée lors des études menées chez la rate ouchez la lapine gravide à l’exception, chez le rat, d’une diminution dupoids corporel fœtal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle(voir rubrique 5.3). CINACALCET BIOGARAN ne doit être utilisé au cours de lagrossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risquepotentiel pour le fœtus.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du cinacalcet dans le laitmaternel. Le cinacalcet est excrété dans le lait des rates allaitantes avec unrapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du bénéfice/risqu­edevra être conduite afin de décider soit de l’arrêt de l’allaitement,soit de l’arrêt du traitement par CINACALCET BIOGARAN.

Il n’y a aucune donnée relative à l’effet du cinacalcet sur lafertilité. Les études animales n’ont montré aucun effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses et des convulsions, pouvant avoir une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines, ont été rapportées chez des patients traités avec CINACALCETBIOGARAN (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien ethyperparathy­roïdie primaire

Sur la base des données disponibles issues des patients traités parcinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à unseul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ontété des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissementsétaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez lamajorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt dutraitement ont été principalement des nausées et des vomissements.

Les effets indésirables, susceptibles d’être attribués àl’administration du cinacalcet au cours des études cliniques contrôléesversus placebo et des études à un seul bras établis en tenant compte de lameilleure évaluation possible de l’imputabilité sont décrits ci-dessous,selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques contrôléeset du suivi après commercialisation sont :

†voir rubrique 4.4

* voir rubrique c

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant angio-oedème et urticaire ontété identifiées lors de l’utilisation de CINACALCET BIOGARAN aprèscommerci­alisation. Les fréquences des termes préférés incluant angio-oedèmeet urticaire ne peuvent pas être estimées sur la base des donnéesdisponibles.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas isolés d’hypotension artérielle et/ou d’aggravation d’uneinsuffisance cardiaque chez des patients traités par cinacalcet ayant unealtération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du suiviaprès commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées surla base des données disponibles.

Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires àune hypocalcémie

Des allongements de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires­secondaires à une hypocalcémie ont été identifiés lors de l’utilisationde CINACALCET BIOGARAN après commercialisation, leurs fréquences ne peuventpas être estimées sur la base des données disponibles (voirrubrique 4.4).

La sécurité de CINACALCET BIOGARAN pour le traitement de l’HPT secondairechez les patients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT a étéévaluée dans deux études randomisées contrôlées et dans une étude à brasunique (voir rubrique 5.1). Parmi tous les patients en pédiatrie exposés aucinacalcet dans les études cliniques, un total de 19 patients (24,1%;64,5 sur 100 patients-années) ont eu au moins un événement indésirabled’hy­pocalcémie. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémiesévère a été rapporté au cours d’un essai clinique pédiatrique (voirrubrique 4.4).

CINACALCET BIOGARAN doit être utilisé chez les patients en pédiatrieuniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administréesà des patients adultes dialysés sans événement indésirable. Une dosejournalière de 3,9 mg/kg a été administrée lors d’un essai clinique à unpatient en pédiatrie dialysé, suivie par des maux d’estomac légers, desnausées et des vomissements.

Un surdosage en CINACALCET BIOGARAN peut entraîner une hypocalcémie. En casde surdosage, les signes et symptômes d’une hypocalcémie devront êtrerecherchés. Le traitement doit être symptomatique et adjuvant. Le cinacalcetétant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne constituepas un traitement efficace du surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments de l’équilibre calcique,agents anti-parathyroïdiens, Code ATC : H05BX01.

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la celluleprincipale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de lasécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaissedirectement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensibleau calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à uneréduction concomitante de la calcémie.

La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration ducinacalcet.

A l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.

Adultes

Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’unedurée de 6 mois ont été menés chez des patients dialysés atteints d’IRCTet présentant une HPT secondaire non contrôlée (n = 1 136). Lescaractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d’unepopulation de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire.Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais étaient de733 pg/mL (77,8 pmol/L) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/mL(72,­4 pmol/L) dans le groupe placebo. A l’inclusion, 66 % des patientsrecevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patientsrecevaient des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités parcinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériquesdu produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont étéobservées par rapport aux patients du groupe placebo recevant un traitementstandard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études. Danschacune des études, le critère principal d’évaluation (proportion depatients ayant un taux de PTHi ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) a étéatteint respectivement chez 41 %, 46 % et 35 % des patients du groupecinacalcet par rapport à 4 %, 7 % et 6 % des patients du groupe placebo.Chez environ 60 % des patients traités par cinacalcet, une réduction ≥30 % des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial. Lesréductions moyennes ont été de 14 % pour le produit sérique Ca x P, 7 %pour la calcémie et 8 % pour la phosphorémie.

Les réductions de la PTHi et du produit Ca x P ont été maintenues pendantune période allant jusqu’à 12 mois de traitement. Le cinacalcet aentraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et dephosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalitéde dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyseet de l’administration ou non d’analogues de la vitamine D.

Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution nonsignificative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalinesosseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analysespost-hoc des données poolées issues d’études cliniques d’une durée de6 et 12 mois ont montré que les estimations selon la méthode de Kaplan-Meierdes fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dansle groupe cinacalcet par rapport au groupe placebo.

Les études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPTsecondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux dePTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentantune HPT secondaire. Cependant l’efficacité, la sécurité, la dose cible etles objectifs du traitement n’ont pas été établis chez les patientsinsuf­fisants rénaux chroniques en prédialyse. Ces études montrent que lespatients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accrud’hypocalcémie par rapport aux patients IRCT dialysés traités parcinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ouà une fonction rénale résiduelle.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Low CardioVascular Events) estune étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcetversus placebo dans la réduction du risque de mortalité et de survenued’évène­ments cardiovasculaires chez 3 883 patients insuffisants rénauxdialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pasatteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risquede mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovascula­iresincluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable,l’in­suffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (RR 0,93; IC 95 % : 0,85 ; 1,02 ; p = 0,112). Dans une analyse secondaire, aprèsajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critèrecomposite principal combiné est de 0,88 ; IC 95 % : 0,79 ; 0,97.

L’efficacité et la sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les patients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT ontété évaluées dans deux études randomisées contrôlées et une étude àbras unique.

L’étude 1 était une étude contrôlée contre placebo, en doubleaveugle, dans laquelle 43 patients âgés de 6 à < 18 ans ont étérandomisés pour recevoir soit le cinacalcet (n = 22) soit le placebo (n = 21).L’étude débutait par une période de titration de la dose d’une durée de24 semaines suivie d’une période d’évaluation de l’efficacité (PEE)d’une durée de 6 semaines et d’une période d’extension en ouvertd’une durée de 30 semaines. L’âge moyen à l’inclusion était de13 ans (intervalle : 6 à 18 ans). La majorité des patients (91 %) recevaitdes analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentrations initialesmoyennes (ET) de PTHi étaient de 757,1 (440,1) pg/mL pour le groupe cinacalcetet de 795,8 (537,9) pg/mL pour le groupe placebo. Les concentrations moyennes(ET) de calcémie totale corrigée étaient à l’inclusion de 9,9 (0,5) mg/dLpour le groupe cinacalcet et 9,9 (0,6) mg/dL pour le groupe placebo. La valeurmoyenne de la dose journalière maximale de cinacalcet était de1,0 mg/kg/jour.

Le pourcentage de patients atteignant le critère principal d’évaluation(di­minution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeursinitiales, au cours de la PEE ; semaines 25 à 30) était de 55% dans le groupecinacalcet et 19,0 % dans le groupe placebo (p = 0,02). Les taux moyens decalcium sérique pendant la PEE étaient dans les valeurs normales pour legroupe cinacalcet. Cette étude a été arrêtée de façon anticipée suite audécès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère dans le groupecinacalcet (voir rubrique 4.8).

L’étude 2 était une étude en ouvert dans laquelle 55 patients âgésde 6 à < 18 ans (moyenne de 13 ans) ont été randomisés pour recevoirsoit le cinacalcet en complément des traitements de référence (n = 27) outraitements de référence seuls (n = 28). La majorité des patients (75 %)recevait des analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentration­sinitiales moyennes (ET) de PTHi étaient de 946 (635) pg/mL pour le groupecinacalcet + traitements de référence et 1 228 (732) pg/mL pour le groupetraitements de référence. Les concentrations moyennes (ET) de calcémie totalecorrigée étaient à l’inclusion de 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe cinacalcet+ traitements de référence et 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe traitements deréférence. Vingt-cinq patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet et ladose moyenne maximale journalière de cinacalcet a été de 0,55 mg/kg/jou­r.L’étude n’a pas atteint son critère principal d’évaluation (diminutionde PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales au cours dela PEE ; semaines 17 à 20). La diminution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 %par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE a été atteinte par 22 %des patients dans le groupe cinacalcet + traitements de référence et 32 % despatients dans le groupe traitements de référence.

L’étude 3 était une étude de sécurité de 26 semaines, en ouvert, àbras unique, chez les patients âgés de 8 mois à < 6 ans (âge moyen3 ans). Les patients recevant des traitements concomitants connus pour allongerl’inter­valle QT corrigé étaient exclus de l’étude. Le poids sec moyen àl’inclusion était de 12 kg. La dose initiale de cinacalcet était de0,20 mg/kg. La majorité des patients (89 %) recevait des analogues de lavitamine D à l’inclusion.

Dix-sept patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet dont 11 patientsayant complété au moins 12 semaines de traitement. Aucun patient âgé de2–5 ans n’a présenté de calcémie corrigée < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L).Les concentrations de PTHi étaient réduites de ≥ 30% chez 71 % des patients(12 sur 17) dans l’étude.

Dans une étude, 46 patients adultes (29 ayant un cancer de laparathyroïde et 17 présentant une HPT primaire et une hypercalcémie sévèreen échec ou ayant une contre-indication à la parathyroïdectomie) ont reçu lecinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans (328 jours enmoyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours enmoyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire). Lecinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois parjour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d’évaluationétait une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L). Chez lespatients atteints d’un cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne adiminué de 14,1 mg/dL à 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L à 3,1 mmol/L), et chez lespatients présentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de12,7 mg/dL à 10,4 mg/dL (3,2 mmol/L à 2,6 mmol/L). Dix-huit (18) des29 patients (62 %) atteints d’un cancer de la parathyroïde et 15 des17 patients (88 %) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction dela calcémie ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L).

Une étude contrôlée contre placebo, d’une durée de 28 semaines, aété conduite chez 67 patients adultes présentant une HPT primairecorres­pondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémietotale corrigée (> 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) et ≤ 12,5 mg/dL(3,­12 mmol/L)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La doseinitiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour et la posologieétait adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les tauxcibles. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigéemoyenne ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) et une diminution ≥ 1 mg/dL(0,25 m­mol/L) par rapport à la calcémie totale corrigée de base étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, encomparaison aux patients traités par placebo (75,8 % versus 0 % et 84,8 %versus 5,9 % respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ2 à 6 heures après administration orale de cinacalcet. A partir decomparaisons entre études, la biodisponibilité absolue du cinacalcet chez lesujet à jeun a été évaluée à environ 20 à 25 %. L’administration decinacalcet associée à la prise de nourriture entraîne une augmentation de labiodisponibilité du cinacalcet d’environ 50 à 80 %. Les augmentations dela concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit lateneur du repas en graisses.

A des doses supérieures à 200 mg, l’absorption est saturéeprobablement à cause d’une mauvaise solubilité.

Le volume de distribution est élevé (environ 1 000 litres), ce quiindique une distribution importante. Le cinacalcet est lié à environ 97 % auxprotéines plasmatiques et est très peu distribué dans les globulesrouges.

Après l’absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon unmode biphasique, avec une demi-vie initiale d’environ 6 heures et unedemi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent unétat d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. Lapharmacocinétique du cinacalcet n’est pas modifiée au cours du temps.

Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs cytochromes dont le CYP3A4 et leCYP1A2 principalement (le rôle du CYP1A2 n’a pas été défini cliniquement).Les principaux métabolites circulants sont inactifs.

Les données issues des études in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es usuelles, le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6mais n’est pas un inhibiteur des autres cytochromes dont le CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Après l’administration d’une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarquéchez des volontaires sains, cinacalcet a été rapidement métaboliséprin­cipalement par oxydation suivie d’une conjugaison. L’excrétion rénaledes métabolites a été la principale voie d’élimination de laradioactivité. Environ 80 % de la dose a été retrouvé dans les urines et15 % dans les selles.

L’aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façonsensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à180 mg.

Peu de temps après la prise, la PTH commence à diminuer jusqu’à un nadiratteint environ 2 à 6 heures après l’administration de la dose, quicorrespond à la Cmax du cinacalcet. Ensuite, comme le taux de cinacalcetcommence à diminuer, le taux de PTH augmente pendant une durée allantjusqu’à 12 heures après la prise, puis la suppression de la PTH resteapproxima­tivement constante jusqu’à la fin de la période d’administrationdu traitement de une dose par jour. Le taux de PTH dans les essais cliniquespour le cinacalcet a été mesuré à la fin de la période d’administrationdu traitement.

Sujets âgés : aucune différence cliniquement significative de lapharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’âge n’a étéobservée.

Insuffisance rénale : le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez lespatients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère etchez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable àcelui retrouvé chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’apas été particulièrement modifié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. L’AUC moyenne du cinacalcet a été environ2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée et environ 4 fois plus élevée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère par rapport à celle des sujets ayant unefonction hépatique normale. La demi-vie moyenne du cinacalcet est augmentéejusqu’à 33 % chez les patients insuffisants hépatiques modérés etjusqu’à 70 % chez les patients insuffisants hépatiques sévères. Laliaison aux protéines plasmatiques du cinacalcet n’est pas altérée par uneinsuffisance hépatique. Les doses étant établies pour chaque patient enfonction des paramètres de sécurité et d’efficacité, aucune adaptationposo­logique supplémentaire n’est nécessaire chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe : la clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femmecomparée à celle observée chez l’homme. Les doses étant établies pourchaque patient, aucune adaptation posologique supplémentaire n’estnécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique : la pharmacocinétique du cinacalcet a étéétudiée en pédiatrie chez des patients dialysés âgés de 3 à 17 ansatteints d’IRCT. Pour une dose quotidienne unique et pour des dosesquotidiennes répétées orales de cinacalcet, les concentrations sériques decinacalcet (valeurs de Cmax et AUC après normalisation par dose et poids)étaient similaires à celles observées chez les patients adultes.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluerles effets des caractéristiques démographiques. Cette analyse n’a pasmontré d’impact significatif de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique,de la surface corporelle et du poids corporel sur la pharmacocinétique ducinacalcet.

Fumeurs : chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure àcelle observée chez les non-fumeurs probablement en raison de l’induction dumétabolisme par le CYP1A2. Si un patient commence ou arrête de fumer, les tauxsériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptations posologiquespeuvent être nécessaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le lapin, le cinacalcet n’a pas été tératogène aprèsadministration d’une dose calculée en fonction de l’AUC et correspondant à0,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’HPTsecondaire (180 mg par jour). Chez le rat, la dose non tératogène, calculéeen fonction de l’AUC, a été de 4,4 fois la dose maximale humaine utiliséedans le traitement de l’HPT secondaire. Aucun effet sur la fertilité n’aété observé chez les mâles et les femelles exposés à des dosescorrespondant à 4 fois la dose maximale humaine (180 mg/j) (pour le nombrelimité de patients recevant des doses cliniques maximales de 360 mg/j, lamarge de sécurité devrait être d’environ la moitié de celles décritesci-dessus).

Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de laconsommation de nourriture a été observée aux doses les plus fortes. Chez lerat, une diminution du poids des fœtus a été observée à des doses ayantentraîné une hypocalcémie sévère chez les mères. Il a été mis enévidence que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chezle lapin.

Le cinacalcet n’a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène.Les études de toxicologie ont montré une faible marge de sécurité en raisond‘hypocal­cémies limitant les doses administrées dans les modèles animaux.Au cours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétéesmenées chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités ducristallin ; cependant, ces observations n’ont pas été retrouvées lorsd’études animales chez le chien ou le singe ou lors d’essais cliniques chezl’homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée. Chezle rongeur, il est connu que l’apparition de cataracte résulte del’hypocalcémie.

Au cours d'études in vitro, les valeurs CI50 observées pour le transporteurde la sérotonine et les canaux KATP ont été respectivement 7 et 12 foissupérieures à celles obtenues dans les mêmes conditions pour la valeur CE50du récepteur sensible au calcium. La signification clinique de ces observationsn'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces2 paramètres ne peut être totalement exclue.

Dans les études de toxicité chez les chiens juvéniles, il a été observédes tremblements secondaires à la diminution du calcium sérique, desvomissements, une diminution et un gain du poids corporel, une diminution de lamasse de globules rouges, de légères baisses des paramètres de densitométrie­osseuse, un élargissement réversible des plaques de croissance des os longs etdes changements lymphoïdes histologiques (restreint à la cavité thoracique etattribué aux vomissements chroniques). Tous ces effets ont été observés àune exposition systémique, sur la base de l’AUC, approximative­mentéquivalen­te à l'exposition de patients à la dose maximale pour le traitementde l’HPT secondaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (type 102), amidonprégéla­tinisé, crospovidone (type A), stéarate de magnésium, talc.

Pelliculage

Hypromellose (cps 3 et 6), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,tri­acétine / triacétate de glycérol, oxyde de fer jaune (E172), laquealuminique d’indigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 196 0 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 196 2 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 196 3 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 441 6 1 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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