CINACALCET SANDOZ 60 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CINACALCET SANDOZ 60 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 60 mg de cinacalcet (sous forme dechlorhydrate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé de 60 mg contient 145,7 mg delactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, de couleur vert clair, marqué‘L84’ sur une face et sans inscription sur l’autre face (Dimensionsd’en­viron 12,4 × 7,8 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hyperparathyroïdie (HPT) secondaire

Adultes

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les patientsadultes dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale(IRCT).

Population pédiatrique

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les enfantsâgés de 3 ans et plus, dialysés, atteints d’insuffisance rénale chroniqueterminale (IRCT) chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctementcon­trôlée par les traitements de référence (voir rubrique 4.4).

CINACALCET SANDOZ peut être utilisé dans le cadre d’un traitementcom­portant des chélateurs du phosphate et/ou des stérols de la vitamine Dselon les besoins (voir rubrique 5.1).

Carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire chez l'adulte.

Diminution de l'hypercalcémie chez les patients adultes présentant :

· un cancer de la parathyroïde.

· une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie seraitindiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par lesrecommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdec­tomieest contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois parjour. La dose de CINACALCET SANDOZ doit être adaptée toutes les 2 à4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afind’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH)mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 – 300 pg/ml(15,9 – 31,8 pmol/l). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum12 heures après l’administration de CINACALCET SANDOZ. Les recommandationsen vigueur liées au traitement doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début dutraitement par CINACALCET SANDOZ et après chaque adaptation posologique. Letaux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours de lapériode d’entretien.

Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi)soit la PTH bio‑intacte (PTHbi), le traitement par CINACALCET SANDOZ nemodifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

Avant l’administration de la première dose de CINACALCET SANDOZ, lacalcémie corrigée doit être mesurée et surveillée et doit être supérieureou égale à la limite inférieure des valeurs normales (voir rubrique 4.4). Lesvaleurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthodeutilisée par le laboratoire local.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit êtrefréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET SANDOZ et après chaque adaptation posologique. Dèsque la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesuréeenviron une fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et/ou si des symptômes de l’hypocalcémi­eapparaissent, la prise en charge suivante est recommandée:

Population pédiatrique

La calcémie corrigée doit être à la limite supérieure ou au-dessus de lavaleur normale spécifique de l’âge avant l’administration de la premièredose de CINACALCET SANDOZ, et doit être étroitement surveillée (voir rubrique4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon laméthode utilisée par le laboratoire local et l’âge del’enfant/patient.

La dose initiale recommandée pour les enfants âgés de ≥ 3 ans à <18 ans est ≤ 0,20 mg/kg une fois par jour, en fonction du poids sec dupatient (voir tableau 1).

La dose peut être augmentée afin d’obtenir le taux cible de PTHisouhaité. La dose doit être augmentée de manière séquentielle avec lespaliers de doses disponibles (voir tableau 1) en respectant un intervalle d’aumoins 4 semaines. La dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de2,5 mg/kg/jour, sans dépasser une dose totale quotidienne de 180 mg.

Tableau 1 : Dose journalière de CINACALCET SANDOZ dans la populationpédi­atrique

Adaptation posologique en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après la prise deCINACALCET SANDOZ et le taux de PTHi doit être mesuré 1 à 4 semaines aprèsl’instauration du traitement ou après chaque adaptation posologique deCINACALCET SANDOZ.

L’adaptation posologique en fonction du taux de PTHi est décriteci-dessous:

· Si PTHi est < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et ≥ 100 pg/mL(10,­6 pmol/L), baisser la dose de CINACALCET SANDOZ à la dose immédiatementin­férieure.

· Si PTHi est < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), arrêter le traitement parCINACALCET SANDOZ, reprendre CINACALCET SANDOZ à la dose immédiatementin­férieure une fois la PTHi > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Si le traitementpar CINACALCET SANDOZ a été arrêté pendant plus de 14 jours, reprendre letraitement à la dose initiale recommandée.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suitl’instauration du traitement par CINACALCET SANDOZ et après chaque adaptationposo­logique.

Une fois la dose d’entretien établie, il est recommandé de mesurer lacalcémie de façon hebdomadaire. Le taux de calcium sérique chez les patientsen pédiatrie doit être maintenu dans les valeurs normales. Si le taux decalcium sérique devient inférieur aux valeurs normales et/ou si des symptômesd’hy­pocalcémie apparaissent, des adaptations posologiques appropriéesdoivent être effectuées comme décrites dans le tableau 2 ci-dessous:

Tableau 2 : Adaptation posologique dans la population pédiatrique âgée de≥ 3 à < 18 ans

* Si le traitement a été arrêté, la calcémie corrigée devra êtremesurée dans les 5 à 7 jours.

La sécurité et l’efficacité de cinacalcet chez les enfants âgés demoins de 3 ans pour le traitement de l’hyperparathy­roïdie secondairen’ont pas été établies. Des données insuffisantes sont disponibles.

Relais de l’ételcalcétide par CINACALCET SANDOZ

Le relais de l’ételcalcétide par CINACALCET SANDOZ ainsi que la duréeappropriée de sevrage n’ont pas été étudiés chez les patients. Chez lespatients ayant interrompu la prise d’ételcalcétide, CINACALCET SANDOZ nedoit être instauré qu’après un minimum de trois séances d’hémodialyse­consécutives, ce qui correspond au moment auquel la calcémie doit êtremesurée. S’assurer que la calcémie se situe dans les limites normales avantd’instaurer CINACALCET SANDOZ (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de CINACALCET SANDOZ chez l’adulte est de30 mg deux fois par jour. La posologie de CINACALCET SANDOZ doit être adaptéetoutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deuxfois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mgtrois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiques pouratteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure de lanormale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de90 mg quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET SANDOZ et après chaque adaptation posologique. Dèsque la dose d’entretien a été établie, la calcémie doit être mesuréetous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémiedoit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponse cliniqueobjectivée par une réduction significative de la calcémie n’est pas obtenuede façon durable, l’arrêt du traitement par CINACALCET SANDOZ doit êtreenvisagé (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CINACALCET SANDOZ chez l’enfant pour letraitement du cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire n’ontpas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. CINACALCET SANDOZdoit être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère. Une surveillance étroite devraêtre effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phased’entretien du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers afin de conserver l’exactitudede la dose et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou fractionnés.

Il est recommandé de prendre CINACALCET SANDOZ avec de la nourriture ou peude temps après un repas, les études cliniques ayant montré que labiodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de nourriture (voirrubrique 5.2).

Le cinacalcet est également disponible sous forme de granulés pourl’usage pédiatrique. Un enfant qui nécessite une dose plus faible que30 mg, ou qui n’est pas capable d’avaler des comprimés devra prendrecinacalcet en granulés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.2 et 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Calcémie

Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vitalou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités parcinacalcet y compris chez des patients en pédiatrie. La symptomatologie del’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies,crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut égalementprolonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmieventri­culaire secondaire à une hypocalcémie. Des cas d’allongement del’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire ont été signalés chez despatients traités par cinacalcet (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est recommandée chez les patients présentantdes facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que lespatients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénital ou lespatients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement del’intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillésétro­itement afin d’éviter l’apparition d’une hypocalcémie (voirrubrique 4.2). La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suitl’initiation de CINACALCET SANDOZ et après chaque adaptation posologique.

Adultes

Un traitement par CINACALCET SANDOZ ne doit pas être instauré chez lespatients dont la calcémie (corrigée pour l’albumine) est en dessous de lalimite inférieure de la normale.

Chez les patients IRC dialysés traités par CINACALCET SANDOZ, environ 30 %des patients ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à7,5 mg/dL (1,9 mmol/L).

CINACALCET SANDOZ ne doit être instauré que pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les enfants ≥ 3 ans dialysés chroniques atteints d’IRCT,chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctement contrôlée par lestraitements de référence, et dont la calcémie est à la limite supérieure ouau-dessus de la valeur normale pour l’âge.

Surveiller étroitement les calcémies (voir rubrique 4.2) et l’observancedu patient pendant son traitement avec cinacalcet. Ne pas instaurer detraitement avec cinacalcet ou augmenter la dose si une non-observance estsuspectée.

Avant d’instaurer cinacalcet et pendant le traitement, prendre en compteles bénéfices et les risques du traitement et la capacité du patient àrespecter les recommandations pour surveiller et gérer le risqued’hypocal­cémie.

Informer les patients en pédiatrie et/ou les aidants/soignants sur lessymptômes d’hypocalcémie et sur l’importance d’adhérer aux instructionsde surveillance de la calcémie, de la posologie et du moded’adminis­tration.

Patients IRC non dialysés

Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Lesétudes cliniques ont montré que les patients adultes IRC non dialyséstraités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémi­e(calcémie < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) en comparaison avec les patients IRCdialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémiesinitiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.

Crises convulsives

Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités parcinacalcet (voir rubrique 4.8). Le seuil d’apparition des convulsions estabaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Par conséquent, letaux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chez les patientsrecevant cinacalcet, en particulier chez les patients ayant des antécédents detroubles convulsifs.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas d'hypotension et/ou d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont étérapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez cespatients le lien de causalité avec le cinacalcet n’a pas pu être totalementexclu et peut être dû à des baisses de calcémie (voir rubrique 4.8).

Administration concomitante avec d’autres médicaments

CINACALCET SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patientsrecevant d’autres médicaments connus pour diminuer la calcémie. Unesurveillance étroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traitéspar CINACALCET SANDOZ. Une administration concomitante est susceptible deprovoquer une hypocalcémie sévère.

Précautions générales

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réductionchronique du taux de PTHi 1,5 fois environ en dessous de la limite supérieurede la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l’intervalle ciblerecommandé chez des patients traités par CINACALCET SANDOZ, la dose deCINACALCET SANDOZ et/ou des analogues de la vitamine D doit être réduite ou letraitement interrompu.

Taux de testostérone

Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur auxvaleurs normales. Au cours d’une étude chez des patients IRCT dialysés, letaux de testostérone libre a diminué de 31,3 % (médiane) chez les patientstraités par cinacalcet et de 16,3 % dans le groupe placebo après 6 mois detraitement.

Une étude d’extension conduite en ouvert de cet essai n’a pas montréd’autre diminution des concentrations de testostérone libre et totale, durantune période de 3 ans chez des patients traités par cinacalcet. L’importancecli­nique de ces diminutions du taux de testostérone n’est pas connue.

Insuffisance hépatique

En raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 à 4 des tauxplasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée à sévère (classification de Child‑Pugh), CINACALCETSANDOZ doit être utilisé avec précaution chez ces patients et sonadministration doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voirrubriques 4.2 et 5.2).

CINACALCET SANDOZ contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour diminuer la calcémie

L’administration concomitante de CINACALCET SANDOZ avec d’autresmédicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accrud’hypocalcémie (voir rubrique 4.4). L’ételcalcétide ne doit pas êtreadministré chez les patients traités par CINACALCET SANDOZ (voirrubrique 4.4).

Effet des autres médicaments sur le cinacalcet

Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole,in­hibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux decinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêtd’un traitement par un inhibiteur puissant (ex. kétoconazole, itraconazole,té­lithromycine, voriconazole, ritonavir) ou par un inducteur (ex. rifampicine)de cette enzyme, un ajustement posologique de CINACALCET SANDOZ pourras’avérer nécessaire.

Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partiemétabolisé par le CYP1A2. Le tabagisme est inducteur du CYP1A2. Lors d’uneétude pharmacocinétique, la clairance du cinacalcet était 36 à 38 % plusélevée dans le groupe fumeurs en comparaison avec le groupe non‑fumeurs.L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur lestaux sériques du cinacalcet n’a pas été étudié. Une adaptationposo­logique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ousi un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 estdébuté ou arrêté.

Carbonate de calcium : L’administration concomitante de carbonate decalcium (dose unique de 1.500 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique ducinacalcet.

Sevelamer : L’administration concomitante de sevelamer (2 400 mg troisfois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Pantoprazole : L’administration concomitante de pantoprazole (80 mg unefois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Effet du cinacalcet sur les autres médicaments

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6):le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Des adaptations posologiquesdes traitements concomitants peuvent être nécessaires si CINACALCET SANDOZ estadministré avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP2D6présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptationposo­logique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, métoprolol,dé­sipramine, nortriptyline, clomipramine).

Désipramine : L’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet unefois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricycliqueprin­cipalement métabolisé par le CYP2D6, a augmenté significativement de3,6 fois (IC 90 % : 3,0 ; 4,4) l’exposition de la désipramine chez lesmétaboliseurs rapides du CYP2D6.

Dextrométhorphane : Des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ontaugmenté d’un facteur 11 l’ASC de 30 mg de dextrométhorpha­ne(principale­ment métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides duCYP2D6.

Warfarine : Des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifiéla pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par letemps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).

L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formesR(‑) et S(‑) de la warfarine ainsi que l’absence d’auto‑induction chezles patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcetn’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l’homme.

Midazolam : L’administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec dumidazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voieorale n’a pas modifié la pharmacocinétique du midazolam. Ces donnéessuggèrent que le cinacalcet n’affecterait pas la pharmacocinétique desmédicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certainsimmuno­suppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du cinacalcet chez la femmeenceinte. Les études animales n’ont montré aucun effet délétère sur lagestation, la parturition ou le développement post-natal. Aucune toxicitéembryo-fœtale n’a été observée lors des études menées chez la rate ouchez la lapine gravide à l’exception, chez le rat, d’une diminution dupoids corporel fœtal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle(voir rubrique 5.3). CINACALCET SANDOZ ne doit être utilisé au cours de lagrossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risquepotentiel pour le fœtus.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du cinacalcet dans le laitmaternel. Le cinacalcet est excrété dans le lait des rates allaitantes avec unrapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du bénéfice/risqu­edevra être conduite afin de décider soit de l’arrêt de l’allaitement,soit de l’arrêt du traitement par CINACALCET SANDOZ.

Il n’y a aucune donnée relative à l’effet du cinacalcet sur lafertilité. Les études animales n’ont montré aucun effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses et des convulsions, pouvant avoir une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines, ont été rapportées chez des patients traités avec le cinacalcet(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de tolérance

Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien ethyperparathy­roïdie primaire

Sur la base des données disponibles issues des patients traités parcinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à unseul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ontété des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissementsétaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez lamajorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt dutraitement ont été principalement des nausées et des vomissements.

b) Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables, susceptibles d’être attribués àl’administration du cinacalcet au cours des études cliniques contrôléesversus placebo et des études à un seul bras établis en tenant compte de lameilleure évaluation possible de l’imputabilité sont décrits ci‑dessous,selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques contrôléeset du suivi après commercialisation sont :

† voir rubrique 4.4

* voir rubrique c

c) Description de certains effets indésirables

Réaction d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant angiœdème et urticaire ontété identifiées lors de l’utilisation de cinacalcet aprèscommerci­alisation. Les fréquences des termes préférés incluant angiœdèmeet urticaire ne peuvent pas être estimées sur la base des donnéesdisponibles.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas isolés d’hypotension artérielle et/ou d’aggravation d’uneinsuffisance cardiaque chez des patients traités par cinacalcet ayant unealtération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du suiviaprès commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées surla base des données disponibles.

Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires à unehypocalcémie

Des allongements de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires­secondaires à une hypocalcémie ont été identifiés lors de l’utilisationde cinacalcet après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas êtreestimées sur la base des données disponibles (voir rubrique 4.4).

d) Population pédiatrique

La sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPT secondaire chez lespatients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT a été évaluée dansdeux études randomisées contrôlées et dans une étude à bras unique (voirrubrique 5.1). Parmi tous les patients en pédiatrie exposés au cinacalcet dansles études cliniques, un total de 19 patients (24,1 %,; 64,5 sur100 patients-années) ont eu au moins un événement indésirabled’hy­pocalcémie. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémiesévère a été rapportée au cours d’un essai clinique pédiatrique (voirrubrique 4.4).

CINACALCET SANDOZ doit être utilisé chez les patients en pédiatrieuniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administréesà des patients adultes dialysés sans événement indésirable. Une dosejournalière de 3,9 mg/kg a été administrée lors d’un essai clinique à unpatient en pédiatrie dialysé, suivie par des maux d’estomac légers, desnausées et des vomissements.

Un surdosage en CINACALCET SANDOZ peut entraîner une hypocalcémie. En casde surdosage, les signes et symptômes d’une hypocalcémie devront êtrerecherchés et le traitement doit être symptomatique et adjuvant. Le cinacalcetétant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne constituepas un traitement efficace du surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments de l’équilibre calcique,agents anti‑ parathyroïdiens, code ATC: H05BX01.

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la celluleprincipale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de lasécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaissedirectement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensibleau calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à uneréduction concomitante de la calcémie.

La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration ducinacalcet.

A l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes

Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’unedurée de 6 mois ont été menés chez des patients dialysés atteints d’IRCTet présentant une HPT secondaire non contrôlée (n = 1 136). Lescaractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d’unepopulation de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire.Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais étaient de733 pg/mL (77,8 pmol/L) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/mL(72,­4 pmol/L) dans le groupe placebo. A l’inclusion, 66 % des patientsrecevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patientsrecevaient des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités parcinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériquesdu produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont étéobservées par rapport aux patients du groupe placebo recevant un traitementstandard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études. Danschacune des études, le critère principal d’évaluation (proportion depatients ayant un taux de PTHi ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) a étéatteint respectivement chez 41 %, 46 % et 35 % des patients du groupecinacalcet par rapport à 4 %, 7 % et 6 % des patients du groupe placebo.Chez environ 60 % des patients traités par cinacalcet, une réduction ≥30 % des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial. Lesréductions moyennes ont été de 14 % pour le produit sérique Ca x P, 7 %pour la calcémie et 8 % pour la phosphorémie.

Les réductions de la PTHi et du produit Ca x P ont été maintenues pendantune période allant jusqu’à 12 mois de traitement. Le cinacalcet aentraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et dephosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalitéde dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyseet de l’administration ou non d’analogues de la vitamine D.

Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution nonsignificative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalinesosseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analysespost-hoc des données poolées issues d’études cliniques d’une durée de6 et 12 mois ont montré que les estimations selon la méthode de Kaplan-Meierdes fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dansle groupe cinacalcet par rapport au groupe placebo.

Les études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPTsecondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux dePTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentantune HPT secondaire. Cependant l’efficacité, la sécurité, la dose cible etles objectifs du traitement n’ont pas été établis chez les patientsinsuf­fisants rénaux chroniques en prédialyse. Ces études montrent que lespatients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accrud’hypocalcémie par rapport aux patients IRCT dialysés traités parcinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ouà une fonction rénale résiduelle.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Low CardioVascular Events) estune étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcetversus placebo dans la réduction du risque de mortalité et de survenued’évène­ments cardiovasculaires chez 3.883 patients insuffisants rénauxdialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pasatteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risquede mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovascula­iresincluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable,l’in­suffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (RR 0,93; IC 95 % : 0,85 ; 1,02 ; p = 0,112). Dans une analyse secondaire, aprèsajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critèrecomposite principal combiné est de 0,88 ; IC 95 % : 0,79 ; 0,97.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les patients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT ontété évaluées dans deux études randomisées contrôlées et une étude àbras unique.

L’étude 1 était une étude contrôlée contre placebo, en doubleaveugle, dans laquelle 43 patients âgés de 6 à < 18 ans ont étérandomisés pour recevoir soit le cinacalcet (n = 22) soit le placebo (n = 21).L’étude débutait par une période de titration de la dose d’une durée de24 semaines suivie d’une période d’évaluation de l’efficacité (PEE)d’une durée de 6 semaines et d’une période d’extension en ouvertd’une durée de 30 semaines. L’âge moyen à l’inclusion était de13 ans (intervalle : 6 à 18 ans). La majorité des patients (91 %) recevaitdes analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentrations initialesmoyennes (ET) de PTHi étaient de 757,1 (440,1) pg/mL pour le groupe cinacalcetet de 795,8 (537,9) pg/mL pour le groupe placebo.

Les concentrations moyennes (ET) de calcémie totale corrigée étaient àl’inclusion de 9,9 (0,5) mg/dL pour le groupe cinacalcet et 9,9 (0,6) mg/dLpour le groupe placebo. La valeur moyenne de la dose journalière maximale decinacalcet était de 1,0 mg/kg/jour.

Le pourcentage de patients atteignant le critère principal d’évaluation(di­minution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeursinitiales, au cours de la PEE ; semaines 25 à 30) était de 55 % dans legroupe cinacalcet et 19,0 % dans le groupe placebo (p = 0,02). Les taux moyensde calcium sérique pendant la PEE étaient dans les valeurs normales pour legroupe cinacalcet. Cette étude a été arrêtée de façon anticipée suite audécès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère dans le groupecinacalcet (voir rubrique 4.8).

L’étude 2 était une étude en ouvert dans laquelle 55 patients âgésde 6 à < 18 ans (moyenne de 13 ans) ont été randomisés pour recevoirsoit le cinacalcet en complément des traitements de référence (n = 27) outraitements de référence seuls (n = 28). La majorité des patients (75 %)prenait des analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentration­sinitiales moyennes (ET) de PTHi étaient de 946 (635) pg/mL pour le groupecinacalcet + traitements de référence et 1 228 (732) pg/mL pour le groupetraitements de référence. Les concentrations moyennes (ET) de calcémie totalecorrigée étaient à l’inclusion de 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe cinacalcet+ traitements de référence et 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe traitements deréférence. 25 patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet et la dosemoyenne maximale journalière de cinacalcet a été de 0,55 mg/kg/jou­r.L’étude n’a pas atteint son critère principal d’évaluation (diminutionde PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales au cours dela PEE ; semaines 17 à 20). La diminution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 %par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE a été atteinte par 22 %des patients dans le groupe cinacalcet + traitements de référence et 32 % despatients dans le groupe traitements de référence.

L’étude 3 était une étude de sécurité de 26 semaines, en ouvert, àbras unique, chez les patients âgés de 8 mois à < 6 ans (âge moyen3 ans). Les patients recevant des traitements concomitants connus pour allongerl’inter­valle QT corrigé étaient exclus de l’étude. Le poids sec moyen àl’inclusion était de 12 kg. La dose initiale de cinacalcet était de0,20 mg/kg. La majorité des patients (89 %) utilisaient des analogues de lavitamine D à l’inclusion.

Dix-sept patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet dont 11 patientsayant complété au moins 12 semaines de traitement. Aucun patient âgé de2–5 ans n’a présenté de calcémie corrigée < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L).Les concentrations de PTHi étaient réduites de ≥ 30 % chez 71 % despatients (12 sur 17) dans l’étude.

Carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire

Dans une étude, 46 patients adultes (29 ayant un carcinome parathyroïdienet 17 présentant une HPT primaire et une hypercalcémie sévère en échec ouayant une contre‑indication à la parathyroïdectomie) ont reçu le cinacalcetpendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans (328 jours en moyenne pourles patients ayant un carcinome parathyroïdien et 347 jours en moyenne pourles patients présentant une hyperparathyroïdie primaire). Le cinacalcet aété administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois par jour et90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d’évaluation était uneréduction de la calcémie ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L). Chez les patientsatteints d’un carcinome parathyroïdien, la calcémie moyenne a diminué de14,1 mg/dL à 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L à 3,1 mmol/L), et chez les patientsprésentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de 12,7 mg/dL à10,4 mg/dl (3,2 mmol/L à 2,6 mmol/L). Dix‑huit (18) des 29 patients(62 %) atteints d’un carcinome parathyroïdien et 15 des 17 patients(88 %) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la calcémie≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/L).

Une étude contrôlée contre placebo, d’une durée de 28 semaines, aété conduite chez 67 patients adultes présentant une HPT primairecorres­pondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémietotale corrigée (> 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) et ≤ 12,5 mg/dl(3,­12 mmol/L)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La doseinitiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologieétait adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les tauxcibles. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigéemoyenne ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) et une diminution ≥ 1 mg/dl(0,25 m­mol/L) par rapport à la calcémie totale corrigée de base étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, encomparaison aux patients traités par placebo (75,8 % versus 0 % et 84,8 %versus 5,9 % respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ2 à 6 heures après administration orale de cinacalcet. A partir decomparaisons entre études, la biodisponibilité absolue du cinacalcet chez lesujet à jeun a été évaluée à environ 20 à 25 %. L’administration decinacalcet associée à la prise de nourriture entraîne une augmentation de labiodisponibilité du cinacalcet d’environ 50 à 80 %. Les augmentations dela concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit lateneur du repas en graisses.

A des doses supérieures à 200 mg, l’absorption est saturéeprobablement à cause d’une mauvaise solubilité.

Le volume de distribution est élevé (environ 1.000 litres), ce qui indiqueune distribution importante. Le cinacalcet est lié à environ 97 % auxprotéines plasmatiques et est très peu distribué dans les globulesrouges.

Après l’absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon unmode biphasique, avec une demi-vie initiale d’environ 6 heures et unedemi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent unétat d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. Lapharmacocinétique du cinacalcet n’est pas modifiée au cours du temps.

Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs enzymes dont le CYP3A4 et leCYP1A2 principalement (le rôle du CYP1A2 n’a pas été défini cliniquement).Les principaux métabolites circulants sont inactifs.

Les données issues des études in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es usuelles, le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6mais n’est pas un inhibiteur des autres cytochromes dont le CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Après l’administration d’une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarquéchez des volontaires sains, cinacalcet a été rapidement métaboliséprin­cipalement par oxydation suivie d’une conjugaison. L’excrétion rénaledes métabolites a été la principale voie d’élimination de laradioactivité. Environ 80 % de la dose a été retrouvé dans les urines et15 % dans les selles.

L’aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façonsensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à180 mg.

Peu de temps après la prise, la PTH commence à diminuer jusqu’à un nadiratteint environ 2 à 6 heures après l’administration de la dose, quicorrespond à la Cmax du cinacalcet. Ensuite, comme le taux de cinacalcetcommence à diminuer, le taux de PTH augmente pendant une durée allantjusqu’à 12 heures après la prise, puis la suppression de la PTH resteapproxima­tivement constante jusqu’à la fin de la période d’administrationdu traitement d’une dose par jour. Le taux de PTH dans les essais cliniquescinacalcet a été mesuré à la fin de la période d’administration dutraitement.

Sujets âgés : Aucune différence cliniquement significative de lapharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’âge n’a étéobservée.

Insuffisance rénale : Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez lespatients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère etchez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable àcelui retrouvé chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : Le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’apas été particulièrement modifié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. L’AUC moyenne du cinacalcet a été environ2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée et environ 4 fois plus élevée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère par rapport à celle des sujets ayant unefonction hépatique normale. La demi-vie moyenne du cinacalcet est augmentéejusqu’à 33 % chez les patients insuffisants hépatiques modérés etjusqu’à 70 % chez les patients insuffisants hépatiques sévères. Laliaison aux protéines plasmatiques du cinacalcet n’est pas altérée par uneinsuffisance hépatique.

Les doses étant établies pour chaque patient en fonction des paramètres desécurité et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentairen’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Sexe : La clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femmecomparée à celle observée chez l’homme. Les doses étant établies pourchaque patient, aucune adaptation posologique supplémentaire n’estnécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique : la pharmacocinétique du cinacalcet a étéétudiée en pédiatrie chez des patients dialysés âgés de 3 à 17 ansatteints d’IRCT. Pour une dose quotidienne unique et pour des dosesquotidiennes répétées orales de cinacalcet, les concentrations sériques decinacalcet (valeurs de Cmax et AUC après normalisation par dose et poids)étaient similaires à celles observées chez les patients adultes.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluerles effets des caractéristiques démographiques. Cette analyse n’a pasmontré d’impact significatif de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique,de la surface corporelle et du poids corporel sur la pharmacocinétique ducinacalcet.

Fumeurs : Chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure àcelle observée chez les non‑ fumeurs probablement en raison de l’inductiondu métabolisme par le CYP1A2. Si un patient commence ou arrête de fumer, lestaux sériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptationspo­sologiques peuvent être nécessaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le lapin, le cinacalcet n’a pas été tératogène aprèsadministration d’une dose calculée en fonction de l’AUC et correspondant à0,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’HPTsecondaire (180 mg par jour). Chez le rat, la dose non tératogène, calculéeen fonction de l’AUC, a été de 4,4 fois la dose maximale humaine utiliséedans le traitement de l’HPT secondaire. Aucun effet sur la fertilité n’aété observé chez les mâles et les femelles exposés à des dosescorrespondant à 4 fois la dose maximale humaine (180 mg/j) (pour le nombrelimité de patients recevant des doses cliniques maximales de 360 mg/j, lamarge de sécurité devrait être d’environ la moitié de celles décritesci-dessus).

Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de laconsommation de nourriture a été observée aux doses les plus fortes. Chez lerat, une diminution du poids des fœtus a été observée à des doses ayantentraîné une hypocalcémie sévère chez les mères. Il a été mis enévidence que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chezle lapin.

Le cinacalcet n’a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène.Les études de toxicologie ont montré une faible marge de sécurité en raisond‘hypocal­cémies limitant les doses administrées dans le modèle animal. Aucours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétéesmenées chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités ducristallin ; cependant, ces observations n’ont pas été retrouvées lorsd’études animales chez le chien ou le singe ou lors d’essais cliniques chezl’homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée. Chezle rongeur, il est connu que l’apparition de cataracte résulte del’hypocalcémie.

Au cours d'études in vitro, les valeurs CI50 observées pour le transporteurde la sérotonine et les canaux KATP ont été respectivement 7 et 12 foissupérieures à celles obtenues dans les mêmes conditions pour la valeur CE50du récepteur sensible au calcium. La signification clinique de ces observationsn'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces2 paramètres ne peut être totalement exclue.

Dans les études de toxicité chez les chiens juvéniles, il a été observédes tremblements secondaires à la diminution du calcium sérique, desvomissements, une diminution et un gain du poids corporel, une diminution de lamasse de globules rouges, de légères baisses des paramètres de densitométrie­osseuse, un élargissement réversible des plaques de croissance des os longs etdes changements lymphoïdes histologiques (restreint à la cavité thoracique etattribué aux vomissements chroniques). Tous ces effets ont été observés àune exposition systémique, sur la base de l’AUC, approximative­mentéquivalen­te à l'exposition de patients à la dose maximale pour le traitementde l’HPT secondaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, lactose monohydraté, triacétine (E 1518), dioxyde de titane(E 171), oxyde de fer jaune (E 172), laque aluminique d’indigotine(E 132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparente en PVC/PE/PVDC/A­luminium.

Présentations : 28, 30 et 84 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 359 0 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 302 023 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 302 024 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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