CINACALCET ZENTIVA 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CINACALCET ZENTIVA 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cinacalcet (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....30 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 62,08 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair, marqué « 30 » sur uneface et sans inscription sur l’autre face, d’environ 6,24 mm x9,93 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hyperparathiroïdie secondaire

Adultes

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les patientsdialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).

Population pédiatrique

Traitement de l’hyperparathy­roïdie (HPT) secondaire chez les enfantsâgés de 3 ans et plus, dialysés, atteints d’insuffisance rénale chroniqueterminale (IRCT) chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctementcon­trôlée par les traitements de référence (voir rubrique 4.4).

CINACALCET ZENTIVA peut être utilisé dans le cadre d’un traitementcom­portant des chélateurs du phosphate et/ou des stérols de la vitamine Dselon les besoins (voir rubrique 5.1).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire chez lesadultes

Diminution de l’hypercalcémie chez les patients adultes présentant :

· un cancer de la parathyroïde,

· une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie seraitindiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par lesrecommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdec­tomien’est pas cliniquement appropriée ou est contre‑indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois parjour. La dose de CINACALCET ZENTIVA doit être adaptée toutes les 2 ‑4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afind’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH)mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/ml(15,9 – 31,8 pmol/l). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum12 heures après l’administration de CINACALCET ZENTIVA. Les recommandationsen vigueur liées au traitement doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 ‑ 4 semaines après le début dutraitement par CINACALCET ZENTIVA et après chaque adaptation posologique. Letaux de PTH doit être surveillé tous les 1‑3 mois environ au cours de lapériode d’entretien.

Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi)soit la PTH bio‑intacte (PTHbi), le traitement par CINACALCET ZENTIVA nemodifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

Avant l’administration de la première dose de Mimpara, la calcémiecorrigée doit être mesurée et surveillée et doit être supérieure ou égaleà la limite inférieure des valeurs normales (voir rubrique 4.4). Les valeursseuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthode utiliséepar le laboratoire local.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit êtrefréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET ZENTIVA et après chaque adaptation posologique. Dèsque la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesuréeenviron une fois par mois. Si le taux de calcium sérique corrigé devientinférieur à 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et/ou si des symptômes d’hypocalcémi­eapparaissent, la prise en charge suivante est recommandée :

Population pédiatrique

La calcémie corrigée doit être à la limite supérieure ou au-dessus de lavaleur normale spécifique de l’âge avant l’administration de la premièredose de Mimpara, et doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Lesvaleurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthodeutilisée par le laboratoire local et l’âge de l’enfant/patient.

La dose initiale recommandée pour les enfants âgés ≥ 3 ans à <18 ans est ≤ 0,20 mg/kg une fois par jour en fonction du poids sec dupatient (voir tableau 1).

La dose peut être augmentée afin d’obtenir le taux cible de PTHisouhaité. La dose doit être augmentée de manière séquentielle avec lespaliers de doses disponibles (voir tableau 1) en respectant un intervalle d’aumoins 4 semaines. La dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de2,5 mg/kg/jour, sans dépasser une dose totale quotidienne de 180 mg.

Tableau 1 : Dose journalière de CINACALCET ZENTIVA dans la populationpédi­atrique

Adaptation posologique en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après la prise deMimpara et le taux de PTHi doit être mesuré 1 à 4 semaines aprèsl’instauration du traitement ou après chaque adaptation posologique deCINACALCET ZENTIVA.

L’adaptation posologique en fonction du taux de PTHi est décriteci-dessous :

· Si PTHi < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et ≥ 100 pg/mL (10,6 pmol/L)­,baisser la dose de CINACALCET ZENTIVA à la dose immédiatement inférieure.

· Si PTHi < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), arrêter le traitement parCINACALCET ZENTIVA, reprendre CINACALCET ZENTIVA à la dose immédiatementin­férieure une fois la PTHi > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Si le traitementpar CINACALCET ZENTIVA a été arrêté pendant plus de 14 jours, reprendre letraitement à la dose initiale recommandée.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suitl’instauration du traitement par CINACALCET ZENTIVA et après chaqueadaptation posologique.

Une fois la dose d’entretien établie, il est recommandé de mesurer lacalcémie de façon hebdomadaire.

Le taux de calcium sérique chez les patients en pédiatrie doit êtremaintenu dans les valeurs normales.

Si le taux de calcium sérique devient inférieur aux valeurs normales et/ousi des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, des adaptations posologiquesap­propriées doivent être effectuées comme décrites dans le tableau2 ci-dessous :

Tableau 2 : Adaptation posologique dans la population pédiatrique âgée de≥ 3 à < 18 ans

*Si le traitement a été arrêté, la calcémie corrigée devra êtremesurée dans les 5 à 7 jours.

La sécurité et l’efficacité de CINACALCET ZENTIVA chez les enfantsâgés de moins de 3 ans pour le traitement de l’hyperparathy­roïdieseconda­ire n’ont pas été établies. Des données insuffisantes sontdisponibles.

Relais de l’ételcalcétide par CINACALCET ZENTIVA

Le relais de l’ételcalcétide par CINACALCET ZENTIVA ainsi que la duréeappropriée de sevrage n’ont pas été étudiés chez les patients. Chez lespatients ayant interrompu la prise d’ételcalcétide, le cinacalcet ne doitêtre instauré qu’après un minimum de trois séances d’hémodialyse­consécutives, ce qui correspond au moment auquel la calcémie doit êtremesurée. S’assurer que la calcémie se situe dans les limites normales avantd’instaurer CINACALCET ZENTIVA (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de CINACALCET ZENTIVA chez l’adulte est de30 mg deux fois par jour. La posologie de CINACALCET ZENTIVA doit êtreadaptée toutes les 2 ‑ 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jouret 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiquespour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure dela normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de90 mg quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début dutraitement par CINACALCET ZENTIVA puis après chaque adaptation posologique.Dès que la dose d’entretien aura été définie, la calcémie devra êtremesurée tous les 2 ‑ 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, lacalcémie doit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponseclinique objectivée par une réduction significative de la calcémie n’estpas obtenue de façon durable, l’arrêt du traitement par CINACALCET ZENTIVAdevra être envisagé (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CINACALCET ZENTIVA chez l’enfant pourle traitement du cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primairen’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. CINACALCET ZENTIVAdoit être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère. Une surveillance étroite devraêtre effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phased’entretien du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas êtremâchés, écrasés, ou fractionnés.

Les études ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmenteavec la prise de nourriture, il est recommandé de prendre CINACALCET ZENTIVA aucours ou peu de temps après un repas (voir rubrique 5.2).

Pour une utilisation chez l’enfant, une autre forme pharmaceutique adaptéeaux les enfants qui nécessitent des doses plus basses que 30 mg, ou qui nepeuvent pas avaler des comprimés, est disponible sur le marché et devraitêtre utilisée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Calcémie

Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vitalou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités parcinacalcet y compris chez des patients en pédiatrie. La symptomatologie del’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies,crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut égalementprolonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmieventri­culaire. Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmieven­triculaire ont été signalés chez des patients traités par cinacalcet(voir rubrique 4.8). Une attention particulière est recommandée chez lespatients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTtels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénitalou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer unallongement de l’intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillésétro­itement afin de prévenir une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). Lacalcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiationde cinacalcet et après chaque adaptation posologique.

Adultes

Un traitement par cinacalcet ne doit pas être instauré chez les patientsdont la calcémie (corrigée pour l’albumine) est en dessous de la limiteinférieure de la normale.

Chez les patients IRC dialysés traités par cinacalcet, approximative­ment30% des patients ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Le cinacalcet ne doit être instauré que pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les enfants ≥ 3 ans dialysés chroniques atteints d’IRCT,chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctement contrôlée par lestraitements de référence, et dont la calcémie est à la limite supérieure ouau-dessus de la valeur normale pour l’âge.

Surveiller étroitement les calcémies (voir rubrique 4.2) et l’observancedu patient pendant son traitement avec cinacalcet. Ne pas instaurer detraitement avec cinacalcet ou augmenter la dose si une non-observance estsuspectée.

Avant d’instaurer cinacalcet et pendant le traitement, prendre en compteles bénéfices et les risques du traitement et la capacité du patient àrespecter les recommandations pour surveiller et gérer le risqued’hypocal­cémie.

Informer les patients en pédiatrie et/ou les aidants/soignants sur lessymptômes d’hypocalcémie et sur l’importance d’adhérer aux instructionsde surveillance de la calcémie, de la posologie et du moded’adminis­tration.

Patients IRC non dialysés

Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Lesétudes cliniques ont montré que les patients IRC non dialysés traités parcinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémie (calcémie <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) en comparaison avec les patients IRC dialyséstraités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plusbasses et/ou à une fonction rénale résiduelle.

Crises convulsives

Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités avecdu cinacalcet (voir rubrique 4.8). Le seuil d’apparition des convulsions estabaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Par conséquent, letaux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chez les patientsrecevant du cinacalcet, en particulier chez les patients avec des antécédentsde troubles convulsifs.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaqueont été rapportés chez des patients avec altération de la fonctioncardiaque. Chez ces patients le lien de causalité avec le cinacalcet n’a paspu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie (voirrubrique 4.8).

Administration concomitante avec d’autres médicaments

Le cinacalcet doit être administré avec prudence chez les patients recevantd’autres médicaments connus pour diminuer la calcémie. Une surveillanceétroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traitéspar cinacalcet. Une administration concomitante est susceptible de provoquer unehypocalcémie sévère.

Précautions générales

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de diminutionchronique de la PTH approximativement 1,5 fois en dessous de la limitesupérieure de la normale mesurée par dosage de la PTHi. Si le taux de PTHdiminue en dessous de l’intervalle recommandé chez des patients traités parcinacalcet, la dose de cinacalcet et/ou des stérols de la vitamine D doit êtreréduite ou le traitement arrêté.

Taux de testostérone

Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur auxvaleurs normales. Au cours d’une étude chez des patients adultes IRCTdialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3 % (médiane) chezles patients traités par cinacalcet et de 16,3 % dans le groupe placebo après6 mois de traitement. Une étude d’extension conduite en ouvert de cet essain’a pas montré d’autre diminution des concentrations de testostérone libreet totale, durant une période de 3 ans chez des patients traités parcinacalcet. L’importance clinique de ces diminutions du taux de testostéronen’est pas connue.

Insuffisance hépatique

En raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 ‑ 4 des tauxplasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée à sévère (classification de Child‑Pugh), CINACALCETZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez ces patients et sonadministration doit faire l’objet d’une surveillance particulière (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Lactose monohydraté

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasetotale ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour diminuer la calcémie

L’administration concomitante de cinacalcet avec d’autres médicamentsconnus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accrud’hypocalcémie (voir rubrique 4.4). L’ételcalcétide ne doit pas êtreadministré chez les patients traités par cinacalcet (voir rubrique 4.4).

Effet d’autres médicaments sur le cinacalcet

Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole,in­hibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux decinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêtd’un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole,i­traconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou par un inducteur duCYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique de cinacalcet pourras’avérer nécessaire.

Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partiemétabolisé par le CYP1A2. Le tabagisme est inducteur du CYP1A2. Lors d’uneétude pharmacocinétique, la clairance du cinacalcet était 36 à 38% plusélevée dans le groupe fumeurs en comparaison avec le groupe non‑fumeurs.L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur lestaux sériques du cinacalcet n’a pas été étudié. Une adaptationposo­logique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ousi un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 estdébuté ou arrêté.

+ Carbonate de calcium

L’administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de1 500 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

+ Sevelamer

L’administration concomitante de sevelamer (2 400 mg trois fois par jour)n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

+ Pantoprazole

L’administration concomitante de pantoprazole (80 mg une fois par jour)n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Effet du cinacalcet sur les autres médicaments

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6): le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptationspo­sologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si lecinacalcet est administré avec des médicaments métabolisés principalementpar le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant uneadaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafénone,mé­toprolol, desipramine, nortriptyline, clomipramine).

+ Désipramine

L’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jouravec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalemen­tmétabolisé par le CYP2D6, a augmenté significativement de 3,6 fois [IC 90 %: 3,0 ; 4,4] l’exposition de la désipramine chez les métaboliseurs rapidesdu CYP2D6.

+ Dextrométhorphane

Des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d’un facteur11 l’ASC de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par leCYP2D6) chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.

+ Warfarine

Des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifié lapharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le tempsde prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).

L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formesR(‑) et S(‑) de la warfarine ainsi que l’absence d’auto‑induction chezles patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcetn’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l’homme.

+ Midazolam

L’administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec du midazolam(2 mg) (un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5) administré par voie orale n’apas modifié la pharmacocinétique du midazolam. Ces données suggèrent que lecinacalcet n’affecterait pas la pharmacocinétique des médicamentsmé­tabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certains immunosuppres­seurscomme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a aucune donnée relative à l’effet du cinacalcet sur lafécondité. Les études animales n’ont montré aucun effet sur lafécondité.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’administration decinacalcet au cours de la grossesse. Les études animales n’ont montré aucuneffet délétère sur la gestation, la parturition ou le développementpos­t‑natal. Aucune toxicité embryo‑fœtale n’a été observée lors desétudes menées chez la rate ou chez la lapine gravide à l’exception, chez lerat, d’une diminution du poids corporel fœtal pour des doses ayant entraînéune toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). CINACALCET ZENTIVA ne doit êtreutilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mèrejustifie le risque potentiel pour le fœtus.

Chez l’Homme, aucune donnée n’est disponible concernant le passage dansle lait maternel. Chez le rat, les études animales ont montré une excrétiondu cinacalcet dans le lait, avec un rapport lait/plasma élevé. Une évaluationattentive du bénéfice/risque devra être conduite afin de décider soit del’arrêt de l’allaitement, soit de l’arrêt du traitement par CINACALCETZENTIVA.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses et des convulsions, pouvant avoir une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines, ont été rapportées chez des patients traités avec cinacalcet (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien ethyperparathy­roïdie primaire

Sur la base des données disponibles issues des patients traités parcinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à unseul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ontété des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissementsétaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez lamajorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt dutraitement ont été principalement des nausées et des vomissements.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables, susceptibles d’être attribués àl’administration du cinacalcet au cours des études cliniques contrôléesversus placebo et des études à un seul bras établis en tenant compte de lameilleure évaluation possible de l’imputabilité sont décrits ci‑dessous,selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10000).

Incidence des effets indésirables issus des études cliniques contrôléeset du suivi après commercialisation :

1 voir Rubrique 4.4

* voir Rubrique c)

Description de certains effets indésirables

Réaction d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant angio‑œdème et urticaireont été identifiées lors de l’utilisation de cinacalcet aprèscommerci­alisation. Les fréquences individuelles de réactionsd’hy­persensibilité incluant angio‑œdème et urticaire ne peuvent pas êtreestimées sur la base des données disponibles.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas isolés d’hypotension artérielle et/ ou d’aggravation d’uneinsuffisance cardiaque chez des patients traités par cinacalcet ayant unealtération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du suiviaprès commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées surla base des données disponibles.

Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires àl’hypocalcémie

Des allongements de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires causéspar une hypocalcémie ont été identifiés lors de l’utilisation decinacalcet après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas êtreestimées sur la base des données disponibles (voir rubrique 4.4).

La sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPT secondaire chez lespatients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT a été évaluée dansdeux études randomisées contrôlées et dans une étude à bras unique (voirrubrique 5.1). Parmi tous les patients en pédiatrie exposés au cinacalcet dansles études cliniques, un total de 19 patients (24,1%; 64,5 sur100 patients-années) ont eu au moins un événement indésirabled’hy­pocalcémie. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémiesévère a été rapportée au cours d’un essai clinique pédiatrique (voirrubrique 4.4).

Le cinacalcet doit être utilisé chez les patients en pédiatrie uniquementsi le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administréesà des patients dialysés sans événement indésirable. Une dose journalièrede 3,9 mg/kg a été administrée lors d’un essai clinique à un patient enpédiatrie dialysé, suivie par des maux d’estomac légers, des nausées etdes vomissements.

Un surdosage en cinacalcet peut entraîner une hypocalcémie. En cas desurdosage, les signes et symptômes d’une hypocalcémie devront êtrerecherchés. Le traitement doit être symptomatique et adjuvant. Le cinacalcetétant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne constituepas un traitement efficace du surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments de l’équilibre calcique,agents anti‑parathyroïdi­ens, code ATC : H05BX01.

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la celluleprincipale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de lasécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaissedirectement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensibleau calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à uneréduction concomitante de la calcémie.

La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration ducinacalcet. A l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deuxprises.

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes

Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’unedurée de 6 mois ont été menés chez des patients IRCT dialysés etprésentant une HPT secondaire non contrôlée (n=1136). Les caractéristiqu­esdémographiqu­es initiales étaient représentatives d’une population depatients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. Lesconcentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais ont été de733 pg/ml (77,8 pmol/l) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/ml(72,­4 pmol/l) dans le groupe placebo. A l’inclusion, 66 % des patientsrecevaient des stérols de la vitamine D et plus de 90 % des patientsrecevaient des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités parcinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériquesdu produit phospho ‑ calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont étéobservées par rapport aux patients du groupe placebo recevant un traitementstandard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études.

Dans chacune des études, le critère principal d’évaluation (proportionde patients ayant un taux de PTHi ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a étéatteint respectivement chez 41 %, 46 % et 35 % des patients du groupecinacalcet par rapport à 4 %, 7 % et 6 % des patients du groupe placebo.Chez environ 60 % des patients traités par cinacalcet, une réduction >30 %des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial. Lesréductions moyennes ont été de 14% pour le produit Ca x P, 7 % pour lacalcémie et 8 % pour la phosphorémie.

Les réductions de la PTHi et du produit Ca x P ont été maintenues pendantune période allant jusqu’à 12 mois de traitement. Le cinacalcet aentraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et dephosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalitéde dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyseet de l’administration ou non de stérols de la vitamine D.

Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution nonsignificative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalinesosseuses, N‑télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analysespost‑hoc des données poolées issues d’études cliniques d’une durée de6 et 12 mois ont montré que les estimations Kaplan‑Meier des fracturesosseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupecinacalcet, par rapport au groupe placebo.

Les données issues d’études cliniques chez des patients IRC non dialysésprésentant une HPT secondaire ont montré que le cinacalcet entraîne unediminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients IRCTdialysés et présentant une HPT secondaire. Cependant l’efficacité, latolérance, la dose cible et les objectifs du traitement n’ont pas étéétablis chez les patients insuffisants rénaux chroniques en prédialyse. Cesétudes montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ontun risque accru d’hypocalcémie par rapport aux patients IRCT dialyséstraités par cinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initialeplus basse et/ou à une fonction rénale résiduelle.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Low CardioVascular Events) estune étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le chlorhydrate decinacalcet versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute causeet de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patientsin­suffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire.L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer uneréduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènementscar­diovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pourangor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculairepérip­hérique (RR 0,93 ; IC 95% : 0,85 ; 1,02 ; p = 0.112). Dans une analysesecondaire, après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR desurvenue du critère composite principal combiné est de 0,88 ; IC 95% : 0,79; 0,97.

L’efficacité et la sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPTsecondaire chez les patients en pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT ontété évaluées dans deux études randomisées contrôlées et une étude àbras unique.

L’étude 1 était une étude contrôlée contre placebo, en doubleaveugle, dans laquelle 43 patients âgés de 6 à < 18 ans ont étérandomisés pour recevoir soit le cinacalcet (n = 22) soit le placebo (n = 21).L’étude débutait par une période de titration de la dose d’une durée de24 semaines suivie d’une période d’évaluation de l’efficacité (PEE)d’une durée de 6 semaines et d’une période d’extension en ouvertd’une durée de 30 semaines. L’âge moyen à l’inclusion était de13 ans (intervalle : 6 à 18 ans). La majorité des patients (91 %) recevaitdes analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentrations initialesmoyennes (ET) de PTHi étaient de 757,1 (440,1) pg/mL pour le groupe cinacalcetet de 795,8 (537,9) pg/mL pour le groupe placebo. Les concentrations moyennes(ET) de calcémie totale corrigée étaient à l’inclusion de 9,9 (0,5) mg/dLpour le groupe cinacalcet et 9,9 (0,6) mg/dL pour le groupe placebo. La valeurmoyenne de la dose journalière maximale de cinacalcet était de1,0 mg/kg/jour.

Le pourcentage de patients atteignant le critère principal d’évaluation(di­minution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeursinitiales, au cours de la PEE ; semaines 25 à 30) était de 55% dans le groupecinacalcet et 19,0 % dans le groupe placebo (p = 0,02). Les taux moyens decalcium sérique pendant la PEE étaient dans les valeurs normales pour legroupe cinacalcet. Cette étude a été arrêtée de façon anticipée suite audécès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère dans le groupecinacalcet (voir rubrique 4.8).

L’étude 2 était une étude en ouvert dans laquelle 55 patients âgésde 6 à < 18 ans (moyenne de 13 ans) ont été randomisés pour recevoirsoit le cinacalcet en complément des traitements de référence (n = 27) outraitements de référence seuls (n = 28). La majorité des patients (75 %)prenait des analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentration­sinitiales moyennes (ET) de PTHi étaient de 946 (635) pg/mL pour le groupecinacalcet + traitements de référence et 1 228 (732) pg/mL pour le groupetraitements de référence. Les concentrations moyennes (ET) de calcémie totalecorrigée étaient à l’inclusion de 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe cinacalcet+ traitements de référence et 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe traitements deréférence. Vingt-cinq patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet et ladose moyenne maximale journalière de cinacalcet a été de 0,55 mg/kg/jou­r.L’étude n’a pas atteint son critère principal d’évaluation (diminutionde PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales au cours dela PEE ; semaines 17 à 20). La diminution de PTHi sérique moyenne ≥ 30 %par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE a été atteinte par 22 %des patients dans le groupe cinacalcet + traitements de référence et 32 % despatients dans le groupe traitements de référence.

L’étude 3 était une étude de sécurité de 26 semaines, en ouvert, àbras unique, chez les patients âgés de 8 mois à < 6 ans (âge moyen3 ans). Les patients recevant des traitements concomitants connus pour allongerl’inter­valle QT corrigé étaient exclus de l’étude. Le poids sec moyen àl’inclusion était de 12 kg. La dose initiale de cinacalcet était de0,20 mg/kg. La majorité des patients (89 %) utilisaient des analogues de lavitamine D à l’inclusion.

Dix-sept patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet dont 11 patientsayant complété au moins 12 semaines de traitement. Aucun patient âgé de2–5 ans n’a présenté de calcémie corrigée < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L).Les concentrations de PTHi étaient réduites de ≥ 30% chez 71 % des patients(12 sur 17) dans l’étude.

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Dans une étude, 46 patients adultes (29 ayant un cancer de laparathyroïde et 17 présentant une HPT primaire et une hypercalcémie sévère(en échec ou ayant une contre‑indication à la parathyroïdectomie) ont reçule cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans (328 joursen moyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 joursen moyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire). Lecinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois parjour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d’évaluationétait une réduction de la calcémie > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l). Chezles patients atteints d’un cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne adiminué de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), et chez lespatients présentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l). Dix‑huit des29 patients (62 %) atteints d’un cancer de la parathyroïde et 15 des17 patients (88 %) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction dela calcémie > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).

Une étude contrôlée contre placebo, d’une durée de 28 semaines, aété conduite chez 67 patients adultes présentant une HPT primairecorres­pondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémietotale corrigée (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤ 12,5 mg/dl(3,­12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La doseinitiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologieétait adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les tauxcibles. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigéemoyenne ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥ 1 mg/dl(0,25 m­mol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, encomparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0% et 84,8% versus5,9% respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ 2‑ 6 heures après administration orale de CINACALCET ZENTIVA. A partir decomparaisons entre études, la biodisponibilité absolue du cinacalcet chez lesujet à jeun a été évaluée à environ 20 à 25%. L’administration deCINACALCET ZENTIVA associée à la prise de nourriture entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité du cinacalcet d’environ 50 à 80%. Lesaugmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables,quelle que soit la teneur du repas en graisses.

A des doses supérieures à 200 mg, l’absorption est saturéeprobablement à cause d’une mauvaise solubilité.

Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres), ce qui indiqueune distribution importante. Cinacalcet est lié à environ 97% aux protéinesplas­matiques et est très peu distribué dans les globules rouges.

Après l’absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon unmode biphasique, avec une demi‑vie initiale d’environ 6 heures et unedemi‑vie terminale de 30 ‑ 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent unétat d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. Lapharmacocinétique du cinacalcet n’est pas modifiée au cours du temps.

Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs enzymes dont le CYP3A4 et leCYP1A2 principalement (le rôle du CYP1A2 n’a pas été défini cliniquement).Les principaux métabolites circulants sont inactifs.

Les données issues des études in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es usuelles, le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6mais n’est pas un inhibiteur des autres cytochromes dont le CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Après l’administration d’une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarquéchez des volontaires sains, cinacalcet a été rapidement métaboliséprin­cipalement par oxydation suivie d’une conjugaison. L’excrétion rénaledes métabolites a été la principale voie d’élimination de laradioactivité. Environ 80 % de la dose a été retrouvé dans les urines et15 % dans les selles.

L’aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façonsensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 ‑180 mg.

Peu de temps après la prise, la PTH commence à diminuer jusqu’à un nadiratteint environ 2 ‑ 6 heures après l’administration de la dose, quicorrespond à la Cmax du cinacalcet. Ensuite, comme le taux de cinacalcetcommence à diminuer, le taux de PTH augmente pendant une durée allantjusqu’à 12 heures après la prise, puis la suppression de la PTH resteapproxima­tivement constante jusqu’à la fin de la période d’administrationdu traitement de une dose par jour. Le taux de PTH dans les essais cliniques decinacalcet a été mesuré à la fin de la période d’administration dutraitement.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique ducinacalcet en fonction de l’âge n’a été observée.

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patientssous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvéchez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’a pas été particulièremen­tmodifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.L’AUC moyenne du cinacalcet a été environ 2 fois plus élevée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée et environ 4 foisplus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévèrepar rapport à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale. Lademi‑vie moyenne du cinacalcet est augmentée jusqu’à 33 % chez lespatients insuffisants hépatiques modérés et jusqu’à 70 % chez lespatients insuffisants hépatiques sévères. La liaison aux protéinesplas­matiques du cinacalcet n’est pas altérée par une insuffisancehé­patique. Les doses étant établies pour chaque patient en fonction desparamètres de tolérance et d’efficacité, aucune adaptation posologiquesup­plémentaire n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe

La clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femme comparée àcelle observée chez l’homme. Les doses étant établies pour chaque patient,aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire en fonctiondu sexe.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du cinacalcet a été étudiée en pédiatrie chez despatients dialysés âgés de 3 à 17 ans atteints d’IRCT. Pour une dosequotidienne unique et pour des doses quotidiennes répétées orales decinacalcet, les concentrations sériques de cinacalcet (valeurs de Cmax et AUCaprès normalisation par dose et poids) étaient similaires à celles observéeschez les patients adultes.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluerles effets des caractéristiques démographiques. Cette analyse n’a pasmontré d’impact significatif de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique,de la surface corporelle et du poids corporel sur la pharmacocinétique ducinacalcet.

Fumeurs

Chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure à celleobservée chez les non‑ fumeurs probablement en raison de l’induction dumétabolisme par le CYP1A2. Si un patient commence ou arrête de fumer, les tauxsériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptations posologiquespeuvent être nécessaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le lapin, le cinacalcet n’a pas été tératogène aprèsadministration d’une dose calculée en fonction de l’AUC et correspondant à0,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’HPTsecondaire (180 mg par jour). Chez le rat, la dose non tératogène, calculéeen fonction de l’AUC, a été de 4,4 fois la dose maximale humaine utiliséedans le traitement de l’HPT secondaire. Aucun effet sur la fertilité n’aété observé chez les mâles et les femelles exposés à des dosescorrespondant à 4 fois la dose maximale humaine (180 mg/j) (pour le nombrelimité de patients recevant des doses maximales de 360 mg/j, la marge desécurité devrait être d’environ la moitié de celles décritesci‑dessus).

Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de laconsommation de nourriture a été observée aux doses les plus fortes. Chez lerat, une diminution du poids des fœtus a été observée à des doses ayantentraîné une hypocalcémie sévère chez les mères. Il a été mis enévidence que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chezle lapin.

Le cinacalcet n’a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène.Les études de toxicologie ont montré une faible marge de sécurité en raisond‘hypocal­cémies limitant les doses administrées dans le modèle animal. Aucours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétéesmenées chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités ducristallin ; cependant, ces observations n’ont pas été retrouvées lorsd’études animales chez le chien ou le singe ou lors d’essais cliniques chezl’homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée. Chezle rongeur, il est connu que l’apparition de cataracte résulte del’hypocalcémie.

Au cours d'études in vitro, les valeurs CI50 observées pour le transporteurde la sérotonine et les canaux KATP ont été respectivement 7 et 12 foissupérieures à celles obtenues dans les mêmes conditions pour la valeur CE50du récepteur sensible au calcium. La signification clinique de ces observationsn'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces2 paramètres ne peut être totalement exclue.

Dans les études de toxicité chez les chiens juvéniles, il a été observédes tremblements secondaires à la diminution du calcium sérique, desvomissements, une diminution et un gain du poids corporel, une diminution de lamasse de globules rouges, de légères baisses des paramètres de densitométrie­osseuse, un élargissement réversible des plaques de croissance des os longs etdes changements lymphoïdes histologiques (restreint à la cavité thoracique etattribué aux vomissements chroniques). Tous ces effets ont été observés àune exposition systémique, sur la base de l’AUC, approximative­mentéquivalen­te à l'exposition de patients à la dose maximale pour le traitementde l’HPT secondaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, crospovidone(type A), copovidone (K-28), cellulose microcristalline, lactose monohydraté,amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Opadry II 32K210001 vert : (lactose monohydraté, hypromellose 2910(15 mPas), dioxyde de titane (E171), triacétine, laque aluminiqued’in­digotine (E132), oxyde de fer jaune (E172)).

Opadry II 85F19250 clair : (poly(alcool vinylique), talc, macrogol 3350,polysorba­te 80).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 583 4 3 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

· 34009 300 583 5 0 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

· 34009 300 583 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

· 34009 300 583 7 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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