CIPROFLOXACINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIPROFLOXACINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de ciprofloxacine,é­quivalent à 250 mg de ciprofloxacine.

Excipients à effet notoire : contient 2,7 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, d’environ 10 mm dediamètre, biconvexes, portant l’inscription « AM » sur une face et sansinscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CIPROFLOXACINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans letraitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et 5.1). Uneattention particulière doit être portée aux informations disponibles sur larésistance bactérienne à la ciprofloxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

· Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gramnégatif

o exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive ;

o infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou debronchectasie ;

o pneumonie.

· Otites moyennes chroniques purulentes ;

· Exacerbations aiguës de sinusite chronique, en particulier dues à desbactéries à Gram négatif.

· Cystite aiguë non compliquée.

· Dans les infections mentionnées ci-dessus, CIPROFLOXACINE ACCORD doitêtre utilisé uniquement lorsque les antibiotiques habituellement recommandéspour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Pyélonéphrite aiguë.

· Infections compliquées des voies urinaires.

· Prostatite bactérienne.

· Infections urinaires.

· Infections de l’appareil génital.

o urétrites et cervicites gonococciques dues à une souche de Neisseriagono­rrhoeae sensible ;

o orchi-épididymites, y compris les infections dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae sensibles ;

o Infections gynécologiques hautes y compris les infections dues à dessouches de Neisseria gonorrhoeae sensibles.

· Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur).

· Infections intra-abdominales.

· Infections de la peau et des parties molles dues à des bactéries à Gramnégatif.

· Otites malignes externes.

· Infections ostéoarticulaires.

· Prophylaxie des infections invasives à Neisseria meningitidis.

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif).

La ciprofloxacine peut être utilisée pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Chez l'enfant et l'adolescent

· Infections broncho-pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez lespatients atteints de mucoviscidose.

· Infections compliquées des voies urinaires etpyélonéphri­te aiguë.

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent, si nécessaire.

Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'indication, de la gravité et du siège del'infection, de la sensibilité du/des germes en cause à la ciprofloxacine, dela fonction rénale du patient et du poids de l'enfant et de l'adolescent.

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et del'évolution clinique et bactériologique.

Le traitement des infections dues à certains germes (par ex. Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plusélevées de ciprofloxacine, ainsi que l'administration concomitante d'autresagents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (par ex. infections gynécologiqueshau­tes, infections intra-abdominales, infections chez les patientsneutro­péniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiterl'ad­ministration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés enfonction du germe concerné.

Chez l'adulte

Population pédiatrique

Patient âgé

Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravitéde l'infection et de la clairance de la créatinine.

Patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique

Doses initiales et doses d'entretien recommandées chez les insuffisantsrénaux:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pasété étudiée.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés avec une boisson, sans être croqués.Ils peuvent être pris indépendamment des repas. S'ils sont ingérés à jeun,la substance active est absorbée plus rapidement. Les comprimés deciprofloxacine ne doivent pas être pris avec des produits laitiers (par ex.lait, yaourt) ou des jus de fruits enrichis en minéraux (par ex. jus d'orangeenrichi en calcium) (voir rubrique 4.5).

En cas d'atteinte sévère ou si le patient est dans l'incapacité d'avalerles comprimés (par ex. patients alimentés par sonde), il est recommandé dedébuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine­jusqu'à ce qu'un relais par voie orale soit possible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La ciprofloxacine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement desinfections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes àGram positif ou anaérobies. Pour ce type d'infections, la ciprofloxacine doitêtre associée à d'autres agents antibactériens appropriés.

La ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections àstreptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Les urétrites et cervicites gonococciques, les orchi-épididymites et lesinfections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseriagono­rrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

La ciprofloxacine doit donc être administrée pour le traitement desurétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d’une souchede Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue.

Pour les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes, untraitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement enassociation avec un autre antibiotique approprié (par exemple unecéphalosporine) sauf si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n'est obtenue après 3 jours de traitement, il faut reconsidérer lechoix du traitement.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Il est attendu qu’une dose unique de ciprofloxacine qui peut êtreutilisée en cas de cystite non compliquée ait une efficacité moindre qu’untraitement de plus longue durée. Ceci est d’autant plus à prendre en compteque le taux de résistance de Escherichia coli aux quinolones est enaugmentation.

Les données sur l'efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement desinfections post-opératoires intra-abdominales sont limitées.

Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur larésistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autreantibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

L'utilisation chez l'homme est basée sur les données de sensibilitéin-vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur desdonnées limitées chez l'homme. Le médecin doit se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamaladie du charbon.

L'utilisation de la ciprofloxacine chez l'enfant et l'adolescent doit suivreles recommandations officielles en vigueur. Le traitement par la ciprofloxacinedevra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans letraitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l'enfant et del'adolescent.

Chez des animaux immatures, la ciprofloxacine peut provoquer une arthropathieau niveau des articulations porteuses. Les données de sécurité issues d'uneétude randomisée en double aveugle concernant l'utilisation de laciprofloxacine chez l'enfant (ciprofloxacine: n = 335, âge moyen = 6,3 ans;compa­rateurs: n = 349, âge moyen = 6,2 ans; extrêmes = 1 à 17 ans) ont misen évidence une incidence des arthropathies suspectées d'être en rapport avecla prise du médicament (décelées sur la base des signes et symptômescliniques liés aux articulations) à J +42 de 7,2 % et 4,6 % sousciprofloxacine et comparateurs. Au bout d'1 an de suivi, l'incidence desarthropathies liées au traitement était respectivement de 9,0 % et 5,7 %.L'augmen­tation au fil du temps des cas d'arthropathies suspectées d'être enrapport avec la prise du médicament n'a pas été statistiquement significativeentre les différents groupes. Etant donnée la survenue possible d'événementsin­désirables sur les articulations et/ou tissus environnants, le traitement nedevra être instauré qu'après évaluation attentive du rapportbénéfi­ces/risques (voir rubrique 4.8).

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques. L'expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est pluslimitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë

Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit êtreenvisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et cetraitement devra s'appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.

Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques

Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles,ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque lesautres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec dutraitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques lejustifient.

L'utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiquesautres que les infections mentionnées plus haut, n'a pas été évaluée lorsdes essais cliniques et l'expérience clinique dans ce domaine est limitée. Parconséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patientsprésentant ce type d'infections.

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise(voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas,la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez lespatients présentant des antécédents de pathologie/d'af­fection des tendonsliée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, aprèsisolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, laciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traitercertaines infections sévères, en particulier après échec du traitementcon­ventionnel ou en présence d'une résistance bactérienne, si les résultatsmicro­biologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.

Tendinites et des ruptures de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par ciprofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Myasthénie

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie grave en raison de la possibilité d’exacerbation dessymptômes (voir rubrique 4.8).

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou d’apparition de tout autre trouble oculaire.

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter touteexposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement(voir rubrique 4.8).

La ciprofloxacine, comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état demal épileptique ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant lesprédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise deciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8). Des manifestation­spsychiatriqu­es peuvent survenir dès la première administration deciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluervers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicideou à un suicide. Dans de telles situations la prise de ciprofloxacine doitêtre interrompue.

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la ciprofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de risque connusd’allongement de l’intervalle QT, tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques)

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple unehypokaliémie, une hypomagnésémie)

· Une pathologie cardiaque (par exemple une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie)

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolo­nes,dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez cespopulations (voir rubrique 4.2 Personnes âgées, et rubriques 4.5,4.8 et 4.9).

Comme avec les autres quinolones, des cas d’hypoglycémie ont étérapportés le plus souvent chez des patients diabétiques, principalement dansla population âgée. Il est donc recommandé de surveiller attentivement laglycémie chez tous les patients diabétiques (voir rubrique 4.8).

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voirrubrique 4.8), généralement chez les patients âgés diabétiques recevant untraitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple leglibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont étérapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la glycémie.

L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après letraitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être lesigne d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronosticvital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voirrubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatementin­terrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation demédicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cettesituation.

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale. Une adaptation posologique est donc nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, comme mentionné en rubrique 4.2, afind’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation deciprofloxacine.

Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doiventêtre correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doitêtre évitée.

Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu lepronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie,ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), letraitement doit être interrompu.

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sousciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moinsque le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risquespotentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolysedoit être dépistée.

L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sanssurinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitementpar la ciprofloxacine.

Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactériesrésis­tantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, detraitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcuset à Pseudomonas.

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration­sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cetteenzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine,du­loxetine, agomélatine).

Par conséquent, si ces substances sont utilisées en même temps que laciprofloxacine, les signes cliniques d'un éventuel surdosage doivent êtreétroitement surveillés et il pourra être nécessaire de déterminer lesconcentrations sériques des produits (par ex. théophylline) (voirrubrique 4.5).

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine estcontre-indiquée.

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

L'activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium­tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques despatients traités.

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels quel’intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou le syndrome demalabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents ’organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La ciprofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pourprolonger l’intervalle QT (par ex., antiarythmiques de classes IA et III,antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques) (voirrubrique 4.4).

Formation de complexes par chélation

L'administration simultanée de ciprofloxacine (voie orale) et demédicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de complémentsminéraux (par ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurspoly­mériques du phosphate (par ex. le sévélamer), de sucralfate oud'antiacides, et de médicaments fortement tamponnés (par ex. les comprimés dedidanosine) contenant du magnésium, de l'aluminium ou du calcium, réduitl'absorption de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit donc êtreadministrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après ces substances.Cette restriction ne s'applique pas aux antiacides de la famille desantagonistes des récepteurs H2.

Aliments et produits laitiers

Le calcium alimentaire présent dans un repas n'a pas d'incidencesig­nificative sur l'absorption du produit. Par contre, l'ingestion de produitslaitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par ex. lait, yaourt, jusd'orange enrichi en calcium) administrés en dehors des repas en même temps quela ciprofloxacine doit être évitée car l'absorption de la ciprofloxacine­pourrait être réduite.

+ Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine­.L'administra­tion concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît laconcentration sérique de la ciprofloxacine.

+ Métoclopramide

Le métoclopramide accélère l’absorption de la ciprofloxacine (voieorale), ce qui aboutit à une diminution du Tmax de la ciprofloxacine. Aucuneffet sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine n’a été observé.

+ Oméprazole

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments à based’oméprazole entraîne une légère diminution de la Cmax et de l’ASC de laciprofloxacine.

+ Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec laciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d'un essai clinique mené chez dessujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine(au­gmentation de la Cmax: d'un facteur 7, extrêmes: 4 à 21; augmentation del'aire sous la courbe: d'un facteur 10, extrêmes: 6 à 24) a été observéelors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'augmentation de laconcentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration deseffets hypotenseur et sédatif.

+ Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé parl'administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à uneaugmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré deréactions toxiques associées au méthotrexate. L'utilisation concomitante deces deux médicaments n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Théophylline

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peutoccasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirablesdus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital oudeviennent fatals. Lors d'une telle association, la théophyllinémie devraêtre contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée sinécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou depentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sériquede ces dérivés xanthiques a été rapportée.

+ Phénytoïne

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peutentraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques dephénytoïne, si bien qu'il est recommandé de contrôler la concentration dumédicament.

+ Ciclosporine

Une élévation passagère de la concentration sérique de créatinine aété observée lorsque la ciprofloxacine et les médicaments à base deciclosporine étaient administrés simultanément. Il est donc nécessaire decontrôler fréquemment (deux fois par semaine) les concentrations sériques decréatinine chez ces patients.

+ Antivitamines K

L'administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peutaugmenter les effets anticoagulants de ces dernièrs. Le risque peut varierselon le contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il estdifficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l'augmentation del'INR (rapport international normalisé). Il est recommandé de contrôlerfréqu­emment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine et d'un antivitamines K (par ex., warfarine, acénocoumarol,phen­procoumone ou fluindione).

+ Glibenclamide

Dans certains cas particuliers, l’administration concomitante deciprofloxacine et de médicaments à base de glibenclamide peut potentialiser­l’action du glibenclamide (hypoglycémie).

+ Duloxétine

Lors d’études cliniques, il a été démontré que l’utilisation­concomitante de duloxétine et d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP4501A2 tels que la fluvoxamine, peut entraîner une augmentation de l’ASC et dela Cmax de la duloxétine. Bien que l’on ne dispose pas de données cliniquesconcernant une interaction potentielle avec la ciprofloxacine, on peuts’attendre à des effets similaires en cas d’administration concomitante deciprofloxacine et de duloxétine (voir rubrique 4.4).

+ Ropinirole

Un essai clinique a montré que l'utilisation concomitante de ropinirole etde ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 1A2 du CYP450,entraînait une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirole de 60 % et84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés auropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et justeaprès l'administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

+ Lidocaïne

Il a été démontré chez des sujets en bonne santé que l’utilisation­concomitante de médicaments à base de lidocaïne et de ciprofloxacine, uninhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP450 1A2, entraîne une diminution de 22%de la clairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse. Bien quele traitement par la lidocaïne soit bien toléré, il peut se produire uneinteraction potentielle avec la ciprofloxacine entraînant des effetsindésirables lors de l’administration concomitante de ces deuxmédicaments.

+ Clozapine

Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et declozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et dela N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %.Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sontconseillés pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

+ Sildénafil

La Cmax et l’ASC du sildénafil ont été approximativement doublées chezdes sujets sains après l’administration concomitante d’une dose orale de50 mg de sildénafil et de 500 mg de ciprofloxacine. Il convient doncd’être prudent lors de l’utilisation simultanée de ciprofloxacine et desildénafil et de prendre en compte les risques et bénéfices de cetteassociation.

+ Agomélatine

Lors d’études cliniques, il a été démontré que la fluvoxamine,pu­issant inhibiteur de l'isoenzyme CYP450 1A2, inhibe de façon marquée lemétabolisme de l'agomélatine pouvant augmenter jusqu’à 60 foisl’exposition de l'agomélatine. Bien que l’on ne dispose pas de donnéescliniques concernant une interaction potentielle avec la ciprofloxacine, on peuts’attendre à des effets similaires en cas d’administration concomitante deciprofloxacine et d’Agomélatine (voir rubrique 4.4).

+ Zolpidem

L’administration concomitante de ciprofloxacine peut entraîner uneaugmentation des concentrations sanguines de zolpidem. Une utilisationcon­comitante n’est pas recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez lafemme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicitéfœtale/né­onatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlentaucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénataleet chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont étéobservés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintesar­ticulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organismeimmature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de laciprofloxacine pendant la grossesse.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné lerisque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas êtreutilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur letemps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plusfréquemment sont les nausées et les diarrhées.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après lamise sur le marché de la ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux ettraitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L'analysedes fréquences tient compte à la fois des données sur l'administration oraleet intraveineuse de la ciprofloxacine.

* De très rares cas d’ effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'incidence des arthropathies (arthralgie, arthrite) mentionnée ci-dessusfait référence aux données recueillies lors des études chez l'adulte. Chezl'enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente (voirrubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A la suite d'un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ontété décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à la suited'un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants: étourdissemen­ts,tremblemen­ts, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucination­s,confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi quecristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a étédécrite.

En plus des mesures d'urgence standard, par exemple un lavage gastrique suivide l’administration de charbon médicinal, il est recommandé de surveiller lafonction rénale, notamment le pH urinaire, et d'acidifier, si nécessaire, afind'éviter une cristallurie Les patients doivent bénéficier d’une hydratationco­rrecte.

Des antiacides à base de calcium ou de magnésium peuvent en théorieréduire l’absorption de la ciprofloxacine en cas de surdosage. Seule unepetite quantité de ciprofloxacine (<10%) est éliminée par hémodialyse oupar dialyse péritonéale.

En cas de surdosage, il convient de mettre en œuvre un traitementsym­ptomatique, et de procéder à une surveillance ECG, en raison de lapossibilité de prolongation de l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Fluoroquinolones, Code ATC: J01MA02.

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe desfluoroquino­lones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de latopo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV,nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et larecombinaison de l'ADN bactérien.

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration­sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de laciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous lacourbe (AUC) et la CMI.

La résistance in-vitro peut se développer par mutations successivesen­trainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine surl’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croiséeentre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Lesmutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistanceclinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à unerésistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives decette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à laciprofloxacine (voir rubrique 4.4)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mgde ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façonrapide et importante, essentiellement au niveau de l'intestin grêle, et saconcentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures aprèsla prise.

Après administration de doses uniques de 100–750 mg, les concentration­ssériques maximales (Cmax) obtenues sont dose-dépendantes et comprises entre0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques sont proportionnelles à ladose administrée jusqu'à une dose de 1 000 mg.

La biodisponibilité absolue est d'environ 70 à 80 %.

Après administration d'une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures,l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du tempsobtenue est équivalente à celle observée après une perfusion intraveineused'une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.

La liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (20–30%). Laciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée.Son volume de distribution à l’état d’équilibre est important, del’ordre de 2 à 3 L/kg de poids corporel. La ciprofloxacine atteint desconcentrations élevées dans de nombreux tissus tels que le poumon (liquideépithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus, leslésions inflammatoires (liquide vésiculaire d’ampoules provoquées par lacantharidine), et les voies urogénitales (urine, prostate, endomètre) où desconcentrations totales supérieures aux concentrations plasmatiques sontatteintes.

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, àsavoir: deséthylèneci­profloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2),oxociproflo­xacine (M 3) et formylciproflo­xacine (M 4). Les métabolitespré­sentent une activité antimicrobienne in- vitro, mais moindre que celleobservée avec la molécule mère.

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 duCYP450.

La ciprofloxacine est largement excrétée inchangée principalement par voierénale, et dans une moindre mesure, par voie fécale. La demi-vied’élimination sérique est d’environ 4 à 7 heures chez les patients dontla fonction rénale est normale.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 mL/kg/h et la clairancecorporelle totale est comprise entre 480 et 600 mL/kg/h. La ciprofloxacinesubit une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. En casd’insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine estaugmentée jusqu’à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à unesécrétion trans-intestinale active et au métabolisme. 1% de la dose estexcrétée par voie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bilesont élevées.

Patients pédiatriques

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques sontlimitées.

Lors d’une étude menée chez des enfants, la Cmax et l’ASC nedépendaient pas de l’âge (chez des enfants âgés de plus d’un an). Iln’a pas été observé d’augmentation notable de la Cmax et de l’ASCaprès l’administration de plusieurs doses (10 mg/kg trois foispar jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère, la Cmax était de6,1 mg/L (intervalle : 4,6 – 8,3 mg/L) après une perfusion intraveineused’1 heure de 10 mg/kg, pour ceux qui étaient âgés de moins d’1 ans, etde 7,2 mg/L (intervalle : 4,7 – 11,8 mg/L) pour ceux qui étaient âgés de1 à 5 ans. Les valeurs de l’ASC étaient de 17,4 mg*h/L (intervalle :11,8 –32,0 mg*h/L) et de 16,5 mg*h/L (intervalle 11,0 – 23,8 mg*h/L)dans les groupes d’âges respectifs.

Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles observéeschez l’adulte aux doses thérapeutiques. D’après l’analyse depharmacocinétique de populations d’enfants atteints de diverses infections,la demi-vie moyenne anticipée chez l’enfant est d’environ 4 à 5 heures,et la biodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre50 et 80%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou desfonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animalà des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les donnéesde photomutagénèse/pho­tocancérogénèse montrent de faibles effetsphotomu­tagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études invitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparables àceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque deslésions au niveau des grosses articulations portantes des animaux immatures.L’étendue des lésions cartilagineuses varie en fonction de l’âge, del’espèce et de la dose ; les lésions peuvent être limitées en mettant aurepos les articulations. Les études menées chez des animaux adultes (rat,chien) n’ont pas révélé de signes de lésions cartilagineuses. Lors d’uneétude menée chez de jeunes chiens beagle, la ciprofloxacine a provoqué desmodifications articulaires sévères aux doses thérapeutiques après deuxsemaines de traitement, qui étaient toujours observés après 5 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique,

Cellulose, microcristalline,

Povidone,

Stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose,

Lactose monohydraté,

Dioxyde de titane (E 171),

Macrogol,

Citrate de sodium dihydraté (E331 iii).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 30, 50 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­lu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 199 1 9 : 6 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 201 6 8 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 202 2 9 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 203 9 7 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 204 5 8 : 16 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 205 1 9 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 206 8 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 207 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 208 0 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

· 34009 223 209 7 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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