CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA 400 mg/200 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA 400 mg/200 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............400 mg

Pour une poche de 200 ml.

Excipient à effet notoire : glucose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA 400 mg/200 ml, solution pour perfusion estindiqué dans le traitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et5.1). Une attention particulière doit être portée aux informationsdis­ponibles sur la résistance bactérienne à la ciprofloxacine avant d'initierle traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

· Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gramnégatif

o exacerbation de broncho-pneumopathie chronique obstructive. Dansl’exacerbation de broncho-pneumopathie chronique obstructive, CIPROFLOXACINEMYLAN PHARMA 400 mg/200 ml solution pour perfusion doit être utiliséuniquement lorsque les antibiotiques habituellement recommandés pour letraitement de ces infections sont jugés inappropriés.

o infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou debronchectasie

o pneumonies

· Otites moyennes chroniques purulentes

· Exacerbations aiguës de sinusite chronique, en particulier dues à desbactéries à Gram négatif

· Infections urinaires

o Pyélonéphrite aiguë

o Pyélonéphrite compliquée

o Prostatite bactérienne

· Infections de l’appareil génital

o Orchi-épididymites y compris les infections dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae sensibles

o Infections gynécologiques hautes, y compris les infections dues à dessouches de Neisseria gonorrhoeae sensibles

· Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur)

· Infections intra-abdominales

· Infections de la peau et des parties molles dues à des bactéries à Gramnégatif

· Otites malignes externes

· Infections ostéoarticulaires

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif).

La ciprofloxacine peut être utilisée pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine est bactérienne est suspectée.

Chez l'enfant et l'adolescent

· Infections broncho-pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidosedues à Pseudomonas aeruginosa

· Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent, si nécessaire.

Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'indication, de la gravité et du siège del'infection, de la sensibilité du/des germes en cause à la ciprofloxacine, dela fonction rénale du patient et du poids de l'enfant et de l'adolescent.

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et del'évolution clinique et bactériologique.

Après avoir initié le traitement par voie intraveineuse, un relais par voieorale sous forme de comprimés ou de suspension peut être envisagé selon lecontexte clinique et l'avis du médecin. Il sera alors instauré dès quepossible.

En cas d'atteinte sévère ou si le patient est dans l'incapacité d'avalerles comprimés (par ex. patients alimentés par sonde), il est recommandé dedébuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine­jusqu'à ce qu'un relais par voie orale soit possible.

Le traitement des infections dues à certains germes (par ex. Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plusélevées de ciprofloxacine, ainsi que l'administration concomitante d'autresagents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (par ex. infections gynécologiqueshau­tes, infections intra-abdominales, infections chez les patientsneutro­péniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiterl'ad­ministration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés enfonction du germe concerné.

Chez l’adulte

Population pédiatrique

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravitéde l'infection et de la clairance de la créatinine.

Patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique

Doses initiales et doses d'entretien recommandées chez les insuffisantsré­naux :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pasété étudiée.

La solution de CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA 400 mg/200 ml, solution pourperfusion doit être examinée visuellement avant utilisation. Elle ne doit pasêtre utilisée si elle est trouble.

La ciprofloxacine doit être administrée en perfusion intraveineuse. Chezl'enfant, la durée de la perfusion est de 60 minutes.

Chez l'adulte, la durée de la perfusion est de 60 minutes pour la solutionde 400 mg de CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA et de 30 minutes pour la solution de200 mg de CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA. Une perfusion lente dans une grosseveine permettra de limiter la gêne ressentie par le patient et de réduire lesrisques d'irritation veineuse.

La solution pour perfusion peut être injectée soit directement soit aprèsmélange avec d'autres solutions pour perfusion compatibles (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

La ciprofloxacine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement desinfections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes àGram positif ou anaérobies. Pour ce type d'infections, la ciprofloxacine doitêtre associée à d'autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections àstreptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l'appareil génital

Les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes peuventêtre dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes auxfluoroquino­lones.

Pour les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes, untraitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement enassociation avec un autre antibiotique approprié (par exemple unecéphalosporine) sauf si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n'est obtenue après 3 jours de traitement, il faut reconsidérer lechoix du traitement.

Infections urinaires

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Infections intra-abdominales

Les données sur l’efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement desinfections post-opératoires intra-abdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur

Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur larésistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires

La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autreantibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

Maladie du charbon

L'utilisation chez l'homme est basée sur les données de sensibilitéin-vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur desdonnées limitées chez l'homme. Le médecin doit se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamaladie du charbon.

Les études épidémiologiques font état d’une augmentation du risqued’anévrisme aortique et de dissection aortique, en particulier chez lespersonnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valvemitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et dedissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), etde régurgitation/in­compétence de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ouchez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou dedissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant ouprésentant d’autres facteurs de risque ou affections prédisposant

– à la fois à l’anévrisme aortique et à la dissection aortique et àla régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par exemple,troubles du tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndromed’Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet,l’hyper­tension, la polyarthrite rhumatoïde) ou encore

– à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

– à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Population pédiatrique

L'utilisation de la ciprofloxacine chez l’enfant et l'adolescent doitsuivre les recommandations officielles en vigueur. Le traitement par laciprofloxacine devra être exclusivement instauré par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent.

Chez des animaux immatures, la ciprofloxacine peut provoquer une arthropathieau niveau des articulations porteuses. Les données de sécurité issues d'uneétude randomisée en double aveugle concernant l'utilisation de laciprofloxacine chez l'enfant (ciprofloxacine : n = 335, âge moyen = 6,3 ans ;comparateurs : n = 349, âge moyen = 6,2 ans ; extrêmes = 1 à 17 ans) ontmis en évidence une incidence des arthropathies suspectées d'être en rapportavec la prise du médicament (décelées sur la base des signes et symptômescliniques liés aux articulations) à J +42 de 7,2% et 4,6% sous ciprofloxacineet comparateurs. Au bout d'1 an de suivi, l'incidence des arthropathies liéesau traitement était respectivement de 9,0% et 5,7%. L'augmentation au fil dutemps des cas d'arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise dumédicament n'a pas été statistiquement significative entre les différentsgroupes. Etant donnée la survenue possible d'événements indésirables sur lesarticulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauréqu'après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques (voirrubrique 4.8).

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques. L'expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est pluslimitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit êtreenvisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et cetraitement devra s'appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.

Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques

Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles,ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque lesautres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec dutraitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques lejustifient.

L'utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiquesautres que les infections mentionnées plus haut, n'a pas été évaluée lorsdes essais cliniques et l'expérience clinique dans ce domaine est limitée. Parconséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patientsprésentant ce type d'infections.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise(voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas,la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Tendinite et rupture des tendons

De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez lespatients présentant des antécédents de pathologie/d'af­fection des tendonsliée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, aprèsisolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, laciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traitercertaines infections sévères, en particulier après échec du traitementcon­ventionnel ou en présence d'une résistance bactérienne, si les résultatsmicro­biologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d'Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dèsles premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones,et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêtdu traitement (voir rubrique 4.8). Le risque de tendinite et de rupture detendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Patients atteints de myasthénie

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie car les symptômes peuvent être exacerbés (voirrubrique 4.8).

Troubles de la vision

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou d'apparition de tout autre trouble oculaire.

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter touteexposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement(voir rubrique 4.8).

Crises convulsives

La ciprofloxacine, comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état demal épileptique ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant lesprédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise deciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8).

Manifestations psychiatriques

Des manifestations psychiatriques peuvent survenir dès la premièreadminis­tration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou lapsychose peut évoluer vers des pensées/idées suicidaires pouvant aboutir àune tentative de suicide ou à un suicide. Dans de telles situations, la prisede ciprofloxacine doit être interrompue.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemusculaire ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones etdes fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la ciprofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie, tels que des douleurs, unesensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblessemusculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Troubles cardiaques

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de risques connusd’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classes IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple unehypokaliémie, une hypomagnésémie),

· une pathologie cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l'intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolo­nes,dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez cespopulations.

(Voir rubrique 4.2 Patients âgés, rubrique 4.5, rubrique 4.8 etrubrique 4.9).

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voirrubrique 4.8), généralement chez les patients âgés diabétiques recevant untraitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple leglibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont étérapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la glycémie.

Système gastro-intestinal

L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après letraitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être lesigne d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronosticvital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voirrubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatementin­terrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation demédicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cettesituation.

Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doiventêtre correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doitêtre évitée.

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale. Une adaptation posologique est donc nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, comme mentionné en rubrique 4.2, afind’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation deciprofloxacine.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu lepronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie,ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), letraitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase, des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés sousciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moinsque le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risquespotentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolysedoit être dépistée.

Résistance

L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sanssurinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitementpar la ciprofloxacine.

II peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactériesrésis­tantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, detraitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcuset à Pseudomonas.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration­sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cetteenzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine,du­loxétine, agomélatine). Par conséquent, si ces substances sont utiliséesen même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d'un éventuelsurdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessairede déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline)(voir rubrique 4.5). L'administration concomitante de ciprofloxacine et detizanidine est contre- indiquée.

Méthotrexate

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les tests de laboratoire

L'activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium­tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques despatients traités par ciprofloxacine.

Réactions au site d'injection

Des réactions locales au site d'injection ont été rapportées lors del'administration intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plusfréquentes lorsque la durée de la perfusion est inférieure ou égale à30 minutes. Elles peuvent se manifester par des réactions cutanées localesdispara­issant rapidement à l'issue de la perfusion. L'utilisation ultérieured'ad­ministrations intraveineuses n'est pas contre-indiquée, à moins que lesréactions se reproduisent ou s'aggravent.

Présence de glucose

CIPROFLOXACINE MYLAN PHARMA 400 mg/200 ml, solution pour perfusion contient10 g de glucose (monohydraté) pour 200 ml de solution, dont il faut tenircompte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou dediabète.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets des autres produits sur la ciprofloxacine :

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La ciprofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA etIII, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiqu­es)(voir rubrique 4.4).

Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine­.L'administra­tion concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît laconcentration sérique de la ciprofloxacine.

Effets de la ciprofloxacine sur les autres produits médicamenteux :

Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec laciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d'un essai clinique mené chez dessujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine(au­gmentation de la Cmax : d'un facteur 7, extrêmes : 4 à 21 ; augmentationde l'aire sous la courbe : d'un facteur 10, extrêmes : 6 à 24) a étéobservée lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine­.L'augmentati­on de la concentration sérique de la tizanidine est associée àune majoration des effets hypotenseur et sédatif.

Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé parl'administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à uneaugmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré deréactions toxiques associées au méthotrexate. L'utilisation concomitante deces deux médicaments n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Théophylline

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peutoccasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirablesdus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital oudeviennent fatals. Lors d'une telle association, la théophyllinémie devraêtre contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée sinécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou depentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sériquede ces dérivés xanthiques a été rapportée.

Phénytoïne

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peutentraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques dephénytoïne, si bien qu'il est recommandé de contrôler la concentration dumédicament.

Ciclosporine

Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors del’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant dela ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois parsemaine) la créatininémie chez ces patients.

Antivitamines K

L'administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peutaugmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selonle contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il estdifficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l'augmentation del'INR (« International Normalized Ratio »). L’INR doit être contrôléfréquemment pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine et d'une antivitamine K (par exemple la warfarine,l’a­cénocoumarol, la phenprocoumone, le fluindione).

Duloxétine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que l’utilisation­concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation del’aire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Mêmesi aucune donnée clinique n’est disponible sur cette possible interactionavec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en casd’administration simultanée (voir rubrique 4.4).

Ropinirole

Un essai clinique a montré que l'utilisation concomitante de ropinirole etde ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 1A2 du CYP450,entraînait une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirole de 60% et 84%,respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés au ropinirole etun ajustement posologique sont recommandés pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Lidocaïne

Il a été démontré, chez des sujets sains, que l'utilisation simultanéede produits pharmaceutiques contenant de la lidocaïne avec de laciprofloxacine, inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit laclairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse de 22%. Même sile traitement par la lidocaïne est bien toléré, une possible interaction avecla ciprofloxacine, accompagnée d’effets indésirables, peut survenir en casd’administration simultanée.

Clozapine

Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et declozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et dela N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29% et 31%. Unesurveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sontconseillés pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Sildénafil

La concentration maximale et l’aire sous la courbe du sildénafil sontapproxima­tivement doublées, chez des sujets sains, après administration­simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg deciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec lesildénafil doit donc être effectuée avec précaution, en tenant compte desrisques et des bénéfices.

Agomélatine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que la fluvoxamine, uninhibiteur puissant de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, inhibait de façon marquée lemétabolisme de l'agomélatine, résultant en une exposition à l'agomélatine60 fois plus élevée. Bien qu’aucune donnée clinique ne soit disponiblecon­cernant une interaction possible avec la ciprofloxacine, un inhibiteurmodéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, des effets similaires peuvent êtreattendus en cas d’administration concomitante (Voir rubrique 4.4, «Cytochrome P450 »).

Zolpidem

L’administration concomitante de ciprofloxacine peut entraîner uneaugmentation des concentrations sanguines de zolpidem : une utilisationsi­multanée n’est pas recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez lafemme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicitéfœtale/né­onatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlentaucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénataleet chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont étéobservés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintesar­ticulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organismeimmature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de laciprofloxacine pendant la grossesse.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné lerisque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas êtreutilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur letemps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plusfréquemment sont les nausées, les diarrhées, les vomissements, lesélévations transitoires des transaminases, les éruptions cutanées et lesréactions au site d'injection et de perfusion.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après lamise sur le marché de ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux ettraitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L'analysedes fréquences tient compte à la fois des données sur l'administration oraleet intraveineuse de la ciprofloxacine.

*De très rares cas d’ effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

**Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez les patientsrecevant le traitement par voie intraveineuse ou pour lesquels un traitementséqu­entiel (IV/oral) a été institué :

L’incidence des arthropathies (arthralgie, arthrite) mentionnée ci-dessusfait référence aux données recueillies lors des études chez l’adulte. Chezl’enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicitéont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à lasuite d’un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissemen­ts,tremblemen­ts, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucination­s,confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi quecristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a étédécrite.

Traitement

En plus des mesures d’urgence standard, par exemple un lavage gastriquesuivi de l’administration de charbon médicinal, il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et d’acidifier sinécessaire afin d’éviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficierd’une hydratation correcte. Les antiacides contenant du calcium ou dumagnésium peuvent théoriquement réduire l’absorption de ciprofloxacine encas de surdosage.

L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer laciprofloxacine qu’en faible quantité (< 10%).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Unesurveillance par ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongementde l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : FLUOROQUINOLONE, code ATC : J01MA02.

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe desfluoroquino­lones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de latopo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV,nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et larecombinaison de l'ADN bactérien.

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration­sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de laciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous lacourbe (AUC) et la CMI.

La résistance in-vitro peut se développer par mutations successivesen­trainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine surl’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croiséeentre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Lesmutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistanceclinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à unerésistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives decette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à laciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine, la concentration­sérique maximale moyenne est atteinte à la fin de la perfusion. Lapharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire jusqu'à une dose de400 mg administrée par voie intraveineuse.

La comparaison des paramètres pharmacocinétiques résultant d'un traitementintra­veineux administré en deux fois par jour et trois fois par jour, n'a faitapparaître aucun signe d'accumulation de la ciprofloxacine et de sesmétabolites.

Une injection de 200 mg de ciprofloxacine en perfusion intraveineuse sur60 minutes toutes les 12 heures ou une prise de 250 mg de ciprofloxacine parvoie orale toutes les 12 heures, permettent d'obtenir une aire sous la courbe(AUC) de la concentration sérique en fonction du temps équivalente.

Une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine­toutes les 12 heures et une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures sontbioéquivalentes en termes d'AUC.

La Cmax obtenue avec 400 mg administrés en perfusion intraveineuse sur60 minutes toutes les 12 heures a été similaire à celle observée pour unedose orale de 750 mg.

Une perfusion sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les8 heures et une dose orale de 750 mg toutes les 12 heures sont équivalentesen termes d'AUC.

La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20–30%) et laciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée.Le volume de distribution à l'équilibre est important, de l'ordre de 2–3l/kg de masse corporelle.

Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreuxtissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissude biopsie), les sinus, les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire àbase de cantharidine) et l'appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre)où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, àsavoir : deséthylèneci­profloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2),oxociproflo­xacine (M 3) et formylciproflo­xacine (M 4). Les métabolitespré­sentent une activité antimicrobienne in-vitro mais moindre que celleobservée avec la molécule mère.

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des iso-enzymes 1A2 duCYP450.

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairancetotale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d'insuffisance rénalesévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu'à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à unesécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée parvoie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sontélevées.

Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées.

Une étude menée chez l'enfant a montré que la Cmax et l'AUC étaientindépen­dantes de l'âge (au-delà de l'âge d'un an). Aucune augmentationsig­nificative de la Cmax et de l'AUC n'a été observée après administration­srépétées (10 mg/kg trois fois par jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de1 an, la Cmax a été de 6,1 mg/l (intervalle : 4,6–8,3 mg/l) suite à uneperfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg ; elle a été de7,2 mg/l (intervalle : 4,7–11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à5 ans. Les valeurs de l'AUC ont été respectivement de 17,4 mg.h/l(in­tervalle : 11,8–32,0 mg.h/l) et de 16,5 mg.h/l (intervalle :11,0–23,8 mg.h/l) dans ces mêmes groupes d'âge.

Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles rapportéeschez l'adulte aux doses thérapeutiques. D'après l'analyse depharmacocinétique de population d'enfants atteints de diverses infections, lademi-vie prédictive moyenne chez l'enfant est d'environ 4 à 5 heures et labiodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre 50 et 80%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou desfonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animalà des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les donnéesde photomutagenèse/pho­tocancérogenèse montrent de faibles effetsphotomu­tagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des étudesin-vitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparablesà ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire :

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque deslésions des grosses articulations de l'animal immature. L'étendue des lésionscartila­gineuses varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose ; lamise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chezl'animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lorsd'une étude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué desévères lésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semainesde traitement, et ces modifications étaient encore présentes après5 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, acide chlorhydrique, glucose monohydraté, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés dans la section 6.6.

La solution pour perfusion doit systématiquement être administréesé­parément, sauf si la compatibilité avec des médicaments/so­lutions pourperfusion a été établie. Les signes visuels d'une incompatibilité sont parexemple une précipitation, la présence d'un trouble, un changement decoloration.

L'incompatibilité apparaît avec toutes les solutions pourperfusion/mé­dicaments qui sont physiquement ou chimiquement instables au pHde la solution (par exemple les pénicillines, les solutions d'héparine),spé­cifiquement lors de mélanges avec des solutions ajustées à pH alcalin (pHde la solution pour perfusion de ciprofloxacine: 3,9–4,5).

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Après ouverture : une utilisation immédiate est recommandée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

200 ml en poche (PVC). Boîte de 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est compatible avec les liquides de perfusion suivants àtempérature ambiante :

· solution de chlorure de sodium,

· solution de Ringer,

· solution Ringer lactate,

· solution de glucose à 10%,

· solution de fructose à 5%.

La solution pour perfusion étant sensible à la lumière, les poches deperfusion devront être sorties de leur étui opaque juste avant utilisation.Lorsque le produit est soumis à la lumière du jour, son efficacité totalen'est garantie que sur une durée de trois jours.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 564 211 1 4 : 200 ml en poche (PVC). Boîtes de 10.

· 34009 564 212 8 2 : 200 ml en poche (PVC). Boîtes de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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