CISATRACURIUM HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,0 mg

Sous forme de bésilate decisatracuri­um...........­.............­.............­.............­.............­.............­....2,7 mg

Un flacon de 2,5 ml contient 5 mg de cisatracurium, équivalent à 6,7 mgde bésilate de cisatracurium.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de cisatracurium, équivalent à 13,4 mgde bésilate de cisatracurium.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de cisatracurium, équivalent à 26,8 mgde bésilate de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle ou jaune-verdâtre

pH : 3,0–3,7.

Osmolarité : 17 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cisatracurium est indiqué chez l’adulte et l’enfant à partir d’1mois au cours des interventions chirurgicales et autres procédures, ainsiqu’en unité de soins intensifs. Il peut être utilisé comme adjuvant del'anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI)pour relâcher les muscles striés et faciliter l'intubation trachéale et laventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou descliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquate doit être disponible.

Le cisatracurium ne doit pas être mélangé dans la même seringue ouadministré simultanément dans la même ligne d’injection que l'émulsioninjec­table de propofol ou que des solutions alcalines telles que le thiopentalsodique (voir rubrique 6.2).

Ce médicament ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destinéà être utilisé chez un seul patient.

Comme avec les autres curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation du cisatracurium est recommandée afin d'ajusterindi­viduellement les besoins posologiques.

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : La dose de cisatracurium recommandée pourl'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg (de poids corporel). Cette doseprocure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'administration de cisatracurium, après induction del'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennesobtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg (de poids corporel) chez des patients adultes sains au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou dupropofol.

*T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatredu muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale dunerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15 %la durée de l’effet clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien : Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des dosesd'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg (de poids corporel),admi­nistrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol,procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquementef­ficace.

L'injection de doses d'entretien consécutives n’entraîne pasd'augmentation progressive de la durée de l’effet.

Récupération spontanée : Lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose decisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou dupropofol, les délais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation : Le bloc neuromusculaire induit par l’administration decisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration de l’antagoniste à environ10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sontrespectivement de 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : Commechez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de cisatracurium est de0,15 mg/kg (de poids corporel), administrée rapidement en 5 à 10 secondes.Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de cisatracurium. Les tableaux ci-dessousprésentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfantsdes classes ASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation decisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une duréed’effets cliniques plus courts et un profil de récupération spontanée plusrapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques­similaires. De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont étéobservées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à12 ans ; elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous :

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation :une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Les donnéespharma­codynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez lesenfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableauci-dessous :

L'administration de cisatracurium après le suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L’halothane est susceptible d’allonger jusqu'à 20 % la durée d'effetclinique d’une dose de cisatracurium. Il n'y a pas de données concernantl'u­tilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avecd’autres agents anesthésiques fluorocarbones halogènes. Néanmoins, cesagents sont susceptibles d’allonger la durée d'effet clinique d’une dose decisatracurium.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : Le bloc neuromusculairepeut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Chez l'enfantâgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administréeau cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutessupplé­mentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieursdoses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée decurarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : Lorsque la récupération du bloc neuromusculaireest en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracuriumad­ministrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, lesdélais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sontrespectivement de 11 et 28 minutes environ.

Antagonisation : Le bloc neuromusculaire induit par l'administration decisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration de l’antagoniste à environ13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sontrespectivement de 2 et 5 minutes environ.

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion decisatracurium. Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg (de poidscorporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % desuppression de T1 après l'apparition de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 μg/kg (de poids corporel)/min (0,06 à 0,12 mg/kg/h) devraitêtre suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez laplupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion jusqu'à 40 %si le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ouà l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation ducisatracurium non dilué.

Débit de perfusion de Cisatracurium Hospira 2 mg/ml, solutioninjec­table/pour perfusion

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive de la curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire survient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d’1 mois)

L'administration de cisatracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandéedans la mesure où elle n'a pas été étudiée chez cette population depatients.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chezces patients, le cisatracurium à un profil pharmacodynamique similaire à celuiobservé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares,il peut avoir un délai d’action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est nécessaire chezl'insuffi­sant rénal.

Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaireà celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, maisil peut avoir un délai d’action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d’action légèrementplus cou­rt.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration de cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovascula­iresévère (New York Heart Association Class I-III) et subissant une interventionpour pontage aorto-coronarien (PAC), n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE95). Cependant, les données pour des dosessupérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients).

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention chirurgicale cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

Le cisatracurium peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez lesadultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 μg/kg (de poids corporel)/min(0,1­8 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut existerd'impor­tantes variations interindividuelles des besoins posologiques qui peuventaugmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, ledébit moyen de perfusion a été de 3 μg/kg/min [bornes : 0,5 à10,2 μg/kg (de poids corporel)/min (0,03 à 0,6 mg/kg/h)].

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a étéde 50 minutes environ.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM HOSPIRA 2 mg/ml, solutioninjec­table/pour perfusion

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez lespatients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité connue au cisatracurium, à l'atracurium ou à l’acidebenzen­sulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autresmuscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif. Le cisatracurium ne doit être administré que par desanesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'actiondes curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale,d'as­sistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquate doit êtredisponible.

Des réactions anaphylactiques sévères aux curares ont été rapportées.Dans certains cas, ces réactions ont été susceptibles de mettre la vie endanger, voire fatales. En raison de la gravité potentielle de ces réactions,des précautions nécessaires doivent être prises, telle que la mise àdisposition immédiate d’un traitement d’urgence approprié. Desprécautions doivent également être prises chez les patients qui ont déjàprésenté une réaction anaphylactique avec d’autres curares car uneréaction croisée entre les curares, dépolarisants ou non dépolarisants, aété rapportée (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, il n'a aucun effet clinique significatif sur lafréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreuxanesthé­siques ou par la stimulation vagale au cours des interventionschi­rurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de0,02 mg/kg chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de ce médicament chez lenouveau-né de moins d’1 mois, en l'absence d'études dans cette population depatients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcsprédisposés à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium nedéclenche pas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essais du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25 °C à 28 °C). Commepour les autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, si ducisatracurium doit être administré à ces patients, comme pour les autrescurares non dépolarisants, il faut envisager la possibilité d’uneaugmentation des besoins posologiques et d’une durée d'action réduite.

Le cisatracurium est hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la mêmetubulure qu'une transfusion sanguine.

L'administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et del'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'excitationcé­rébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sontsurvenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques àcelles observées chez des patients en USI après perfusion prolongéed'atra­curium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en USI quiavaient reçu entre autres de l'atracurium. Ces patients présentaient, engénéral, un ou plusieurs facteurs prédisposant aux convulsions (par exemple :traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral,encép­halopathie virale, urémie). Une relation de cause à effet avec lalaudanosine n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Potentialisation de l'effet

Par les anesthésiques tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voirrubrique 4.2) et la kétamine ou par d'autres curares non dépolarisants ou pard'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, lespolymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et laclindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurscal­ciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques(dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol etl'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et lesganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium ou surl'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anticholinesté­rasiques utilisés habituellement dansle traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation ducisatracurium chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal sontinsuffisantes quant aux effets sur la grossesse, le développementem­bryonnaire/fœtal, l’accouchement et le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’humain est inconnu.

Le cisatracurium ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le laitmaternel. Le risque pour l’enfant allaité ne peut être écarté. Compte tenude la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoir d’effet surl'enfant allaité si la mère reprend l’allaitement une fois que les effets dela substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convientd’inte­rrompre l’allaitement pendant la durée du traitement et pendant aumoins 12 heures après l’administration de ce médicament.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les précautions d’usage relatives à la conduite des véhicules et àl’utilisation des machines ne s’appliquent pas dans le cadre del’administration du cisatracurium. Ce médicament sera toujours utilisé enassociation avec des anesthésiques généraux, ainsi les précautionsha­bituelles concernant l'exécution de tâches après une anesthésie généraledoivent s'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant d’essais cliniques poolés ont été utilisées pourdéterminer la fréquence des effets indésirables, de très fréquents à peufréquents.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité, selon la conventionsui­vante :

· Très fréquent (1/10).

· Fréquent (1/100 à < 1/10).

· Peu fréquent (1/1 000 à < 1/100).

· Rare (1/10 000 à < 1/1 000).

· Très rare (< 1/10 000).

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observéesaprès l'administration d'agents curarisants. Très rarement, des réactionsanap­hylactiques sévères ont été rapportées chez des patients ayant reçu ducisatracurium en association avec un ou plusieurs anesthésiques.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportésaprès l'utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients en état graveen USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitante descorticosté­roïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en associationavec le cisatracurium et il n’a pas été établi de relation de causeà effet.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec ce médicament sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parce médicament. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : curare, code ATC : code ATC : M03AC11,relaxant musculaire, agent actif au niveau périphérique ; autre composéammonium quaternaire.

Le cisatracurium est un relaxant des muscles striés, non dépolarisant, àdurée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de cemédicament n'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine,même à des doses allant jusqu'à 8 x DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motricepour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif dela transmission neuromusculaire. Cette action est facilement antagonisée pardes anticholinesté­rasiques, tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 %de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) aété estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avecopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former dela laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes, mais le foie et lesreins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, estindépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudié (0,1 à0,2 mg/kg, ce qui correspond à 2 à 4 x DE95).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE95). Les paramètres pharmacocinéti­ques,après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à despatients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableauci-dessous :

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil derécupération est également inchangé.

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal ou hépatique sévère et l'adultejeune en bonne santé. Leur profil de récupération est égalementinchangé.

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire àcelle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusionet similaire à celui observé après injection en bolus unique.

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de ce médicament chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale et/ou hépatique (voir rubrique4.4). Ces métabolites ne contribuent pas à l'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu êtreréalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 μg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutanée.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 μg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liéeau produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzensulfonique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas êtremélangé dans la même seringue ou administré simultanément dans la mêmeligne d’injection que des solutions alcalines telles que le thiopentalsodique. Il n'est pas compatible avec le kétorolac trométamol, ni avecl'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution : 2 ans.

Durée et conditions de conservation après dilution : la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 5 °C et à 25 °Cà des concentrations de 0,1 et 2 mg/ml dans des poches pour perfusionen PVC.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, lesdurées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 heures à une température de 2 à 8°C, à moins que la dilution n'ait eulieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.Conserver les flacons dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc ; boîtes de1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrementcolorées en jaune/jaune-verdâtre. Le produit doit être contrôlévisue­llement avant l'utilisation, et si l'aspect visuel a changé ou si lecontenant est endommagé, le produit doit être jeté.

Ce médicament peut être dilué à des concentrations comprises entre0,1 et 2 mg/ml dans les solutions pour perfusion suivantes :

· solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,9 %),

· solution pour perfusion IV de glucose (5 %),

· solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose(4 %),

· solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose(2,5 %).

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée immédiatement avant utilisation ; dans le cas contraire, lasolution diluée doit être conservée dans les conditions précisées à larubrique 6.3.

Il a été démontré que le cisatracurium est compatible avec lesmédicaments suivants qui sont utilisés couramment en péri-opératoire en casd’administration intraveineuse concomitante à travers une tubulure en Y :chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate demidazolam et citrate de sufentanil. Lorsque d'autres substances sontadministrées dans la même tubulure ou le même cathéter que ce médicament,il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat desolution intraveineuse adaptée, par exemple, une solution de chlorure de sodiumpour perfusion intraveineuse (0,9 %).

Comme pour tous les médicaments injectés par voie intraveineuse, quand unepetite veine est choisie comme site d’injection du cisatracurium, la veinedoit être rincée avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple unesolution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 %).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 581 338 6 2 : 2,5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 34009 581 339 2 3 : 2,5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 34009 581 340 0 5 : 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 34009 581 341 7 3 : 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 34009 581 342 3 4 : 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 34009 581 344 6 3 : 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 décembre 2011.

Date de dernier renouvellement : 30 mars 2018 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

24 mars 2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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