CLARITHROMYCINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLARITHROMYCINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clarithromyci­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune clair, ovale et biconvexe portant la mention « C1» gravée sur une face, d’environ 14,90 mm de longueur et 7,10 mm delargeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La clarithromycine est indiquée chez l’adulte et l’adolescent de plus de12 ans pour le traitement des infections bactériennes sensibles à laclarithromycine ci-dessous, chez les patients ayant une hypersensibili­téreconnue aux bêta-lactamines ou lorsqu’un traitement par bêta-lactamines estinapproprié pour d’autres raisons (voir rubrique 4.4 et 5.1) :

· Pharyngites à streptocoques.

· Sinusites bactériennes aiguës (après diagnostic approprié).

· Exacerbations des bronchites chroniques (après diagnosticappro­prié).

· Pneumonies bactériennes communautaires de gravité légère àmodérée.

· Infections légères à modérément sévères de la peau et des tissusmous (impétigo, érysipèle, érythrasma).

· En association à un autre traitement antibactérien, et à unanti-sécrétoire en vue de l’éradication de Helicobacter pylori chez lesadultes présentant une maladie ulcéreuse gastro-duodénale (voir rubrique4.2). Cette indication est restreinte à l’adulte seulement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie de CLARITHROMYCINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé dépenddu type d’infection et de sa gravité. Elle doit être déterminée au cas parcas par un médecin.

Adultes

· Posologie usuelle : la dose quotidienne est de 250 mg deux fois par jour(une le matin et une le soir).

· Traitement à posologie élevée (infections sévères) : la dose usuellepeut être augmentée jusqu’à 500 mg deux fois par jour pour les infectionssévères.

Adolescent de plus de 12 ans : comme pour les adultes.

Enfants de moins de 12 ans :

L’utilisation de CLARITHROMYCINE ACCORD n’est pas recommandée pourl’enfant de moins de 12 ans. Utiliser la clarithromycine sous d’autresformes pharmaceutiques plus appropriées (suspensions pédiatriques).

Eradication d’Helicobacter pylori chez l’adulte :

Le traitement doit être en accord avec les recommandations nationalesdis­ponibles concernant l’éradication de Helicobacter pylori.

Patient âgé :

Comme pour les adultes.

Insuffisant hépatique :

CLARITHROMYCINE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patientsayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3 et 4.5).

Insuffisant rénal :

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire sauf chezles patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min). Dans ce cas, il peut être recommandé de réduirela posologie de moitié, c’est-à-dire 250 mg une fois par jour ou 250 mgdeux fois par jour en cas d’infection sévère.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours chez cespatients.

Durée du traitement :

La durée de traitement par la clarithromycine dépend de l’état cliniquedu patient, du type d’infection et de sa gravité. Dans tous les cas, ladurée du traitement doit être déterminée par le médecin.

· La durée de traitement habituelle est de 6 à 14 jours.

· Le traitement doit être poursuivi au moins 2 jours après disparitiondes symptômes.

· En cas d’infections causées par des streptocoques bêta-hémolytiques,la durée minimum du traitement est de 10 jours afin de prévenir toutecomplication telle qu’une fièvre rhumatismale ou une glomérulonéphrite.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantitésuffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

CLARITHROMYCINE ACCORD peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active, aux macrolides, ou à l’undes excipients listés en rubrique 6.1.

L’association de la clarithromycine et des substances actives suivantes estcontre-indiquée (voir rubrique 6.5) :

· Ergotamine, dihydroergotamine.

· Astemizole, cisapride, pimozide et terfenadine.

· Colchicine.

· Ticagrelor ou ranolazine.

· Inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (statine) qui sont largementméta­bolisés par CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine).

· L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine est déconseillée chez les patients ayant desantécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement congénital ouacquis de l’intervalle QT) ou de troubles du rythme cardiaque, incluant lestorsades de pointes (voir rubrique 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentantdes déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie, enraison du risque d’allongement de l’intervalle QT).

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant toute prescription de clarithromycine, il convient de s’assurerqu’un antibiotique de la famille des macrolides correspond au traitementadapté. Cette sélection est basée sur la nature bactérienne del’infection, l’indication de la spécialité et la prévalence desrésistances à la clarithromycine ou aux autres macrolides.

Dans les zones à forte incidence de résistances à l’érythromycine A, ilest particulièrement important de prendre en considération l’évolution dela réponse à la clarithromycine et aux autres antibiotiques. Comme pourd’autres macrolides, des taux élevés de résistance de Streptococcus­pneumoniae ont été rapportés pour la clarithromycine dans quelques payseuropéens (voir rubrique 5.1). Ceci doit être pris en considération pourtraiter des infections causées par Streptococcus pneumoniae.

Lors de pharyngites bactériennes, l’usage de la clarithromycine estrecommandé uniquement lorsqu'un traitement par bêta-lactamines ne peut êtreenvisagé.

Les médecins ne doivent pas prescrire de clarithromycine chez la femmeenceinte sans avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risqu­e,particulière­ment lors des trois premiers mois de grossesse (voirrubrique 4.6).

Il convient d’être prudent chez les patients ayant une insuffisancerénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est éliminée principalement par voie hépatique. Il fautdonc prendre des précautions particulières lors de l'administration de cetantibiotique aux patients présentant une insuffisance hépatique.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés (voirrubrique 4.8). Certains patients présentaient une maladie hépatiqueprée­xistante ou prenaient d’autres médicaments hépatotoxiques. Il doitêtre conseillé aux patients d’arrêter le traitement et de contacter leurmédecin s’ils développent des signes et des symptômes de maladie hépatique(exemple : anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilitéab­dominale).

Des colites pseudomembraneuses ont été observées avec presque tous lesantibiotiques, y compris les macrolides, et la sévérité de cette affectionpeut aller de légère à potentiellement fatale. Une diarrhée associée àClostridium difficile (DACD) est rapportée en cas d'utilisation de presque tousles médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine. La sévéritéde cette diarrhée peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle.Un traitement antibactérien induit une perturbation de la flore normale ducôlon, ce qui peut donner lieu à une prolifération de C. difficile. Undiagnostic de DACD peut être envisagé chez tous les patients développant unediarrhée après l’utilisation d’antibiotiques. Une anamnèse médicalesoigneuse est nécessaire car une DACD peut survenir plus de deux mois aprèsl’adminis­tration de médicaments antibactériens. L’arrêt du traitement parclarithromycine doit alors être envisagé. Une analyse microbienne doit êtreeffectuée et un traitement adapté instauré. Les médicamentsan­tipéristaltiqu­es doivent être évités.

Une exacerbation ou une aggravation d'une myasthénie grave a étérapportée chez les patients recevant un traitement par clarithromycine (voirrubrique 4.8).

Une attention particulière doit être portée lors d’une administration­concomitante de clarithromycine et de triazolobenzo­diazépines, tel que letriazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

Il convient d’être prudent en cas d'administration concomitante declarithromycine et d’autres médicaments ototoxiques, en particulier lesaminoglycosides. Un suivi des fonctions vestibulaire et auditive doit êtreréalisé pendant et après le traitement.

Événements cardiovasculaires

Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT,entraînant un risque de développer de l’arythmie cardiaque et des torsadesde pointes, ont été observés avec un traitement par macrolides, notamment laclarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situationssuivantes peuvent conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires(no­tamment torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avecprudence chez les patients suivants :

· Patients présentant des maladies coronariennes, une insuffisancecar­diaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardiecli­niquement significative.

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patientsprésentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

· Patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments induisant unallongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine avec l’astémizole,le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients ayant unallongement de l'intervalle QT congénital ou acquis documenté ou unantécédent d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Les résultats des études épidémiologiques s’intéressant au risque desurvenue d’effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sontvariables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque desurvenue rare à court terme d’arythmie, d’infarctus du myocarde et demortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment laclarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultatsdoivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.

Pneumonie : Suite à l’émergence d’une résistance de Streptococcus­pneumoniae aux macrolides, il est important de réaliser des tests desensibilité en cas de prescription de clarithromycine pour traiter unepneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycinedoit être utilisée en association avec d’autres antibiotiques adaptés.

Infections de la peau et des tissus mous, de gravité légère à modérée :Ces infections sont généralement causées par Staphylococcus aureus etStreptococcus pyogenes, deux espèces qui peuvent être résistantes auxmacrolides. Il est donc important de réaliser des tests de sensibilité. Sil’utilisation d’antibiotiques de la famille des bêta-lactames s’avèreimpossible (par exemple en cas d'allergie), d’autres antibiotiques tels que laclindamycine peuvent constituer le traitement de premier choix. Les macrolidesne sont utilisés que pour certaines infections de la peau et des tissus mous,notamment les infections causées par Corynebacterium minutissimum(é­rythrasma), l’acné vulgaire et l’érysipèle, et si l’utilisationd’un traitement par pénicilline s’avère impossible.

En cas de réactions allergiques aiguës et sévères, telles qu’un chocanaphylactique, des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) [parexemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un DRESS, unpurpura rhumatoïde, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyseépider­mique toxique], le traitement par clarithromycine doit être arrêtéimmédiatement et un traitement adapté doit être instauré en urgence.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 :

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsutilisant d’autres médicaments inducteurs de CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) : L’association declarithromycine et de lovastatine ou simvastatine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). Une attention particulière doit être apportée en prescrivantde la clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ontété rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et desstatines. Les patients doivent surveiller les signes et les symptômes demyopathie.

Dans le cas où l’administration concomitante de clarithromycine et destatines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faibleposologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas unmétabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut êtreenvisagée (voir rubrique 4.5).

Antidiabétiques oraux/insuline : L’utilisation concomitante declarithromycine et d’antidiabétiques oraux (tels que les sulfonyluriés)et/ou d’insuline peut induire une hypoglycémie significative. Il estrecommandé de contrôler soigneusement la glycémie (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : L'administration concomitante de clarithromycine et dewarfarine entraîne un risque d’hémorragie sévère, d’élévationsig­nificative de l’INR (Rapport International Normalisé) et du temps deprothrombine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doiventêtre régulièrement surveillés si les patients sont traités simultanémentpar clarithromycine et anticoagulants oraux. Des précautions doivent êtreprises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec desanticoagulants oraux directs tels que dabigatran, rivaroxaban et apixaban, enparticulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voirrubrique 4.5).

Le traitement de H. pylori par la clarithromycine peut favoriser laprolifération de micro-organismes résistants.

L'utilisation prolongée ou répétée de clarithromycine peut conduire à laprolifération de germes (bactéries ou champignons) non sensibles. En cas desurinfection, ceci peut exiger l'arrêt d'administration de clarithromycine.

Il convient de prendre en compte la possibilité de résistance croiséeentre la clarithromycine et les autres macrolides ainsi que la lincomycine et laclindamycine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation des substances actives suivantes est strictementcontre-indiquée en raison du risque d’interactions médicamenteuses sévères(voir rubrique 4.3) :

+ Cisapride, pimozide, astemizole et terfenadine

Une augmentation des taux de cisapride est rapportée chez des patients ayantreçu simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entrainerun allongement de l’intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque :tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes.Des effets similaires sont observés chez des patients ayant pris simultanémentde la clarithromycine et du pimozide. Les macrolides peuvent perturber lemétabolisme de la terfénadine, induisant une élévation des taux deterfénadine, pouvant provoquer des troubles du rythme cardiaque : allongementde l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire outorsades de pointes. Au cours d’une étude réalisée chez 14 volontaires­sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine aentrainé une multiplication par deux à trois des taux sériques du métaboliteacide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT, sans effetclinique décelable. Des effets similaires sont observés en casd'administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

+ Ergotamine/di­hydroergotami­ne

Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidenceque l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou dela dihydroergotamine a été associée à un risque d’ergotisme dont lessymptômes se caractérisent par des vasospasmes, d'une ischémie desextrémités et d'autres tissus y compris le système nerveux. L'administrati­onconcomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

+ Colchicine

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'effluxde la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine et d'autresmacrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp, leurs inhibitionspeuvent entraîner une augmentation de l'exposition à la colchicine en casd'administration concomitante de clarithromycine et de la colchicine. Cetteaugmentation de l’exposition peut potentiellement être fatale, en particulierchez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, traités par uninhibiteur de la P-glycoprotéine ou par un inhibiteur puissant de l’enzymeCYP3A (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines)

L’administration concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou desimvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Leur métabolisme étantinhibé par la clarithromycine, ces produits sont susceptibles de voir leursconcentrations plasmatiques fortement augmentées, augmentant ainsi le risque demyopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont étérapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines.Si un traitement par clarithromycine ne peut être évité, il est alorsrecommandé d'interrompre tout traitement par de la lovastatine ou de lasimvastatine le temps du traitement.

Il convient d’être prudent en prescrivant la clarithromycine avec desstatines. Dans les situations où l’utilisation concomitante declarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé deprescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statinen’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine)peut être envisagée. Les patients doivent surveiller les signes et symptômesde myopathie.

Effet des autres médicaments sur la clarithromycine

Les inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire rifampicine, phenytoïne,car­bamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent contribuer au métabolismede clarithromycine. Par conséquence, la clarithromycine est susceptible de voirsa concentration thérapeutique diminuer et entraîner une baisse de sonefficacité. De plus, il peut être nécessaire de surveiller les concentration­splasmatiques en inducteur CYP3A, qui peuvent être augmentées en raison del’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également le paragraphesur l’administration des inhibiteurs CYP3A). L'administration concomitante derifabutine et de clarithromycine entraîne une augmentation et une réductionrespective de leurs concentrations sériques suivie d'une augmentation du risqued'uvéite liée à la rifabutine.

Les médicaments suivants sont connus ou suspectés d’induire uneélévation des concentrations plasmatiques de clarithromycine. Un ajustement dela posologie en clarithromycine ou un traitement alternatif pourront êtreenvisagés.

+ Efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine, rifapentine

Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 telsqu’éfavirenz, nerivapine, rifampicine, rifabutine et rifampicine peuventcontribuer au métabolisme de clarithromycine et donc diminuer lesconcentrations plasmatiques en clarithromycine, tandis que celles de la14-OH-clarithromycine, métabolite également microbiologiquement actif, sontpotentiellement augmentées. Puisque les activités microbiologiques de laclarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes selon lesbactéries, l’effet thérapeutique attendu peut être modifié parl’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteursen­zymatiques.

+ Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine.Ce­pendant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine,ont augmentées. Puisque la 14-OH-clarithromycine réduit l’activité contrele Complex Mycobacterium Avium (MAC), l’activité totale contre ce pathogènepeut être altérée. De ce fait des alternatives à la clarithromycine doiventêtre considérées pour le traitement du MAC.

+ Fluconazole

L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) etclarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains aconduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine àl'état d'équilibre moyen (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métaboliteactif 14®-hydroxylé-clarithromycine n'ont pas été modifiéessigni­ficativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Unajustement de la dose n’est pas nécessaire.

+ Anticoagulants oraux

Chez des patients recevant un traitement avec la warfarine, unepotentialisation des effets anticoagulants peut survenir avec la prise declarithromycine. De nombreux cas d’augmentation de l’activité desanticoagulants oraux chez des patients recevant des agents antibactériens, ycompris les macrolides, ont été observés. Le risque peut varier en fonctionde l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient sibien que la contribution des macrolides dans l’augmentation de l’INR(International Normalized Ratio) est difficile à évaluer. Il est recommandéde surveiller fréquemment l’INR pendant et peu après l’administrati­onconcomitante de macrolides et d’un anticoagulant oral.

+ Ritonavir

L'administration concomitante du ritonavir (200 mg toutes les 8 heures) etde la clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures) a entraîné uneaugmentation de 31 %, 182 % et 77 % respectivement de la Cmax, Cmin et del'ASC, ainsi le ritonavir inhibe le métabolisme de la clarithromycine. Laformation du métabolite actif 14®-hydroxylé-clarithromycine a été presquecomplètement inhibée. En conséquence, une réduction du dosage n'est pasnécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant chezles patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit êtreenvisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si laclairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min, et de 75 % sila clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Des doses declarithromycine supérieures à 1 mg/jour ne doivent pas être co-administréesavec le ritonavir.

Un ajustement de dose identique doit être envisagé chez les patients ayantune fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé avec d’autresinhibiteurs de la protéase du VIH, tels que l’atazanavir et le saquinavir(voir rubrique ci-dessous, interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur les autres médicaments

Interactions sur base du CYP3A :

L’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A,et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut entrainerune élévation des concentrations de ce médicament, et donc augmenter ouprolonger les effets thérapeutiques et les effets indésirables du médicamentadmi­nistré simultanément. Une attention particulière doit être portée chezles patients soumis à un traitement avec d'autres médicaments connus pourêtre un substrat du CYP3A. En particulier, les patients traités par dessubstrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite tel que carbamazepine et/oumajorita­irement métabolisés par cet enzyme.

Une adaptation de la posologie peut être envisagée. Les concentration­ssériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doiventêtre, si possible, étroitement surveillées chez les patients traitéssimulta­nément par clarithromycine.

Les médicaments ou classes thérapeutiques suivants sont connus oususpectés d’être métabolisé par le même isoenzyme CYP3A: alprazolam,as­témizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, ciclosporine, disopyramide,al­caloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam,omé­prazole, anticoagulants oraux (par exemple warfarine, rivaroxaban,a­pixaban), antipsychotiques atypiques (tel que quétiapine), pimozide,quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus,ter­fénadine, triazolam et vinblastine.

Les médicaments induisant des interactions par les mêmes mécanismes maispar l’intermédiaire d’autres isoenzymes du système du cytochrome P450comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Anticoagulants oraux directs (AOD)

L’AOD dabigatran est un substrat pour le transporteur d’efflux P-gp. Lerivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés via le CYP3A4 et sont égalementdes substrats de la P-gp. Des précautions doivent être prises lors del’administration concomitante de la clarithromycine avec ces agents enparticulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voirrubrique 4.4).

Hypoglycémiants oraux/Insuline :

L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémi­antsoraux et/ou insuline peut engendrer une hypoglycémie significative. Aveccertaines molécules hypoglycémiantes telles que nateglinide, pioglitazone,re­paglinide et rosiglitazone, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par laclarithromycine peut entrainer une hypoglycémie. Il est recommandé desurveiller avec attention le taux de glucose.

Antiarythmiques :

Après la commercialisation du médicament, des cas de torsades de pointesont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et dequinidine ou de disopyramide. En cas d'administration concomitante declarithromycine et de ces médicaments, surveiller l’électrocardi­ogrammeafin de détecter un allongement de l'intervalle QT. Les taux sériques dequinidine et de disopyramide doivent être étudiés pendant le traitement parclarithromycine.

Oméprazole :

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée enassociation avec de l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultessains. Les concentrations plasmatiques de l’oméprazole à l’étatd’équilibre ont augmenté (augmentation de la Cmax, de l’ASC0–24 et dut1/2 de respectivement 30%, 89% et 34%) en cas d'administration concomitante declarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de5,2 en cas d'administration d’oméprazole seul et de 5,7 en casd'administration concomitante avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil :

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partiemétabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromyci­nependant une administration concomitante. L'administration concomitante de laclarithromycine avec sildénafil, tadalafil et vardénafil peut augmenterl'ex­position à ces inhibiteurs de phosphodiestérase.

Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil etvardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine :

Les résultats des études cliniques indiquent que les taux circulants dethéophylline ou de carbamazépine augmentent légèrement mais de manièrestatis­tiquement significative (p ≤ 0,05) en cas d'administration concomitanteavec la clarithromycine. Une diminution éventuelle de la posologie doit êtreenvisagée.

Toltérodine :

Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoformede 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Une partie de la population est déficienteen CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A.Dans ce sous-groupe, l’inhibition du CYP3A conduit à des concentration­splasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Une réduction de laposologie de toltérodine peut s’avérer nécessaire en présenced’inhi­biteurs du CYP3A tels que la clarithromycine chez les métaboliseursfa­ibles par CYP2D6.

Triazolobenzo­diazépines (par exemple alprazolam, midazolam,tri­azolam) :

L'administration concomitante du midazolam et des comprimés declarithromycine (500 mg deux fois par jour), augmente de façon significativel'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2.7 par voieintraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam etde clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster laposologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillée sile midazolam par voie intraveineuse est administré en association à laclarithromycine.

La même précaution est conseillée pendant une association à d'autresbenzo­diazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que letriazolam et l'aprazolam. Une interaction entre la clarithromycine et lesbenzodiazépines non-métabolisés (témazépame, nitrazépame, lorazépame) parle CYP3A4 n'est probablement pas à prévoir.

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interaction­smédicamenteu­ses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (parexemple une somnolence et une confusion) ont été rapportés en casd'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il estrecommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effetspharmaco­logiques sur le SNC n’augmentent pas.

Interactions avec les autres médicaments

Digoxine :

La digoxine est un substrat du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine(Pgp). Etant donné que la clarithromycine est un inhibiteur connu de la Pgp,son inhibition peut entraîner une augmentation de l'exposition à la digoxineen cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine. Aprèsla commercialisation du médicament, une augmentation des concentration­ssériques de digoxine a également été rapportée chez des patients ayantreçu simultanément de la clarithromycine et de la digoxine. Certains patientsont présenté des signes cliniques compatibles avec une toxicité de ladigoxine, tels que des troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals. Lesconcentrations sériques de digoxine doivent être attentivement surveillées encas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine.

Zidovudine :

Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de lazidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner unediminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Du fait quela clarithromycine semble interférer avec l’absorption de zidovudine en casd’administration concomitante par voie orale, cette interaction peut êtreévitée en grande partie en respectant un intervalle d’au moins de 4 heuresentre la prise de clarithromycine et la prise de zidovudine. Cette interactionne semble pas se produire chez les patients pédiatriques VIH-positifs ayantpris simultanément une suspension de clarithromycine et de la zidovudine ou dela didéoxyinosine. Cette interaction n’est pas envisagée en casd'administration de clarithromycine en perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et valproate :

Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactionsentre les inhibiteurs du CYP3A (y compris la clarithromycine) avec desmédicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris laphénytoïne et le valproate).

Une détermination des taux sériques de ces médicaments est doncrecommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Uneaugmentation des concentrations a été rapportée.

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir :

La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et desinhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interactionmé­dicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromyci­ne(500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) adoublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % del'exposition à la 14®-hydroxyl-clarithromycine avec une augmentation de 28 %de l'ASC de l'atazanavir.

Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'estpas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonctionrénale normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose de clarithromycine doitêtre réduite de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine estinférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de75 %. Dans ces cas une autre présentation de clarithromycine peut être plusadaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes lesprésentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé deco-administrer des doses de plus de 1000 mg de clarithromycine avec desinhibiteurs de protéase.

Inhibiteur calcique :

Il est conseillé d’être prudent en cas d’administration concomitante declarithromycine et d’inhibiteur calcique métabolisé par CYP3A4 (p. exverapamil, amlodipine, diltiazem) à cause d’un risque d’hypotension. Lesconcentrations plasmatiques en clarithromycine, aussi bien que celles desinhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration­.Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observées chez despatients prenant de la clarithromycine et du vérapamil simultanément.

Itraconazole :

La clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et desinhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse­bidirectionne­lle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques del'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les tauxplasmatiques de clarithromycine.

Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointementde­vront être étroitement surveillés en cas d'apparition de signes ou desymptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effetpharma­cologique.

Saquinavir :

La clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et desinhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interactionmé­dicamenteuse bidirectionnelle.

Chez douze volontaires sains, une administration concomitante declarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle degélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibreet pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement ausaquinavir seul.

Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour laclarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à laclarithromy­cine seule.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administrati­onconcomitante des deux substances actives pour un temps donnée à desdoses/formu­lations étudiées.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuéesavec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pasêtre représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuéesavec le saquinavir « non-boosté » ne pourraient pas être représentatives decelles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ri­tonavir.

Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur laclarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec leritonavir (voir section ci-dessus « Effet des autres médicaments sur laclarithromy­cine »).

Vérapamil :

Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont étéobservées chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine etdu vérapamil.

Il a été démontré que la clarithromycine n’interagit pas avec lescontraceptif­s oraux.

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide estcontre-indiquée en raison de la possibilité d’augmentation importante destransaminases (voir rubrique 4.3).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de l’utilisation de la clarithromycine au cours de lagrossesse n’a pas été établie. Compte tenu de résultats variables obtenuslors d’études chez l’animal et des données cliniques disponibles chezl’homme, la possibilité d’effets indésirables sur le développementem­bryofœtal ne peut être exclue.

Certaines études observationnelles évaluant l’exposition à laclarithromycine pendant le premier et le deuxième trimestre ont rapporté unrisque accru de fausse couche comparativement à la non-utilisationd’an­tibiotiques ou à l’utilisation d’autres antibiotiques pendant lamême période. Les études épidémiologiques disponibles sur le risque demalformations congénitales importantes lors de l’utilisation de macrolidesincluant la clarithromycine pendant la grossesse fournissent des résultatscontra­dictoires.

Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité relative à lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’estpas connu.

Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pasrecommandée sans avoir soigneusement évalué les bénéfices par rapport auxrisques.

La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le laitmaternel en petites quantités. Il a été estimé qu’un nourrisson nourriexclusivement au sein recevrait environ 1,7 % de la dose maternelle declarithromycine, ajustée en fonction du poids. Une diarrhée et une infectionfongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson, ce qui peut exigerl'arrêt de l'allaitement. Par ailleurs, il ne faut pas négliger le risque desensibilisation.

En conséquence, le bénéfice du traitement par CLARITHROMYCINE ACCORD pourla mère doit être évalué au regard des risques potentiels pour l'enfant.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycinesur la fertilité chez les humains. Chez les rats, les données limitéesdisponibles n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. La somnolence, les vertiges, les sensationsver­tigineuses, la confusion et la désorientation étant des effetsindésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes etles enfants prenant de la clarithromycine sont : douleurs abdominales,di­arrhées, nausées, vomissements et altération du goût.

Ces effets indésirables sont généralement légers et correspondent auprofil de sécurité connu des antibiotiques de la famille des macrolides (voir« Liste des effets indésirables » à la rubrique 4.8).

Aucune différence significative n’a été observée sur l’incidence deces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des études cliniques,entre les patients avec et ceux sans infection mycobactérien­nepréexistante.

Le tableau suivant mentionne les effets indésirables rapportés au cours desétudes cliniques et après la commercialisation de la clarithromycine encomprimés à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudrepour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés àlibération modifiée.

Les réactions considérées comme étant au moins éventuellement liées àl’administration de clarithromycine sont présentées par classe de systèmed’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 à< 1/100), très rare (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (effetsindésirables mentionnés après la commercialisation du médicament ; ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant degravité, quand la gravité a pu être évaluée.

1 Effets indésirables uniquement rapportés avec la poudre pour solutioninjectable

2 Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés àlibération prolongée

3 Effets indésirables uniquement rapportés avec les granulés poursuspension buvable

4 Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés àlibération immédiate

5, 8, 10, 11, 12 Voir rubrique 4.8.a

6, 7, 9 Voir rubrique 4.8.c

13 La décoloration des dents est habituellement réversible à l’aided’un nettoyage dentaire professionnel.

Une phlébite ou une douleur au point d'injection, une douleur au point deponction veineuse ou une inflammation au point d'injection sont des effetsindésirables spécifiques à la forme intraveineuse de clarithromycine.

De très rares cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés etont généralement été associés à une maladie sous-jacente sévère et/ou àla prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.4).

Une attention particulière doit être accordée à la diarrhée associée àClostridium difficile (DACD), qui est rapportée en cas d'utilisation de presquetous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et qui peutaller d’une diarrhée bénigne à une colite fatale (voir rubrique 4.4).

En cas de réactions sévères et aiguës d’hypersensibilité tellesqu’une anaphylaxie, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyseépider­mique toxique, le traitement par clarithromycine doit être arrêtéimmédiatement et un traitement adapté doit être instauré en urgence (voirrubrique 4.4).

Comme avec les autres macrolides, un allongement de l’intervalle QT, unetachycardie ventriculaire et des torsades de pointes sont rarement rapportésavec la clarithromycine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des cas de colite pseudomembraneuse sont rapportés avec quasiment tous lesmédicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et la gravité variede légère à susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, ilest important d'envisager un tel diagnostic chez des patients présentant unediarrhée à la suite de l'administration d'agents antibactériens (voirrubrique 4.4).

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine était co-administréeavec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Après la commercialisation du médicament, des cas de toxicité de lacolchicine, parfois fatals, ont été rapportés en cas d'utilisation­concomitante de clarithromycine et de colchicine, surtout chez des patientsâgés et/ou des patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques4.4 et 4­.5).

De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés, parfois chez despatients ayant reçu un traitement concomitant par des antidiabétiques oraux oude l’insuline (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interaction­smédicamenteu­ses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (parexemple somnolence et confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation­concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé desurveiller le patient afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur leSNC n’augmentent pas (voir rubrique 4.5).

Il existe un risque d’hémorragie sévère, d’élévation significativede l’INR et du temps de prothrombine en cas d'administration concomitante declarithromycine et de warfarine. Il convient de contrôler fréquemment l’INRet le temps de prothrombine si les patients reçoivent simultanément de laclarithromycine et des anticoagulants oraux (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De rares cas de résidus de comprimés de clarithromycine à libérationprolongée dans les selles ont été rapportés, la plupart de ces cas étantsurvenus chez des patients ayant des troubles gastro-intestinaux anatomiques(tels qu’une iléostomie ou une colostomie) ou fonctionnels s'accompagnantd’un temps de transit gastro-intestinal plus court. Dans plusieurs cas, lesrésidus de comprimés s’observaient en cas de diarrhée.

Chez les patients observant des résidus de comprimés dans leurs selles etne présentant aucune amélioration de leur affection, il est recommandéd’u­tiliser une autre forme galénique de clarithromycine (par exemple unesuspension) ou un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patientsimmuno­déprimés (voir section e.).

Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatriquede clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants demoins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique declarithromycine.

Patients immunodéprimés

Chez les patients atteints du SIDA et chez les autres patientsimmuno­déprimés ayant pris des posologies plus élevées de clarithromyci­nependant une longue durée en raison d’infections mycobactériennes, il étaitsouvent difficile de distinguer les effets indésirables potentiellemen­tassociés à l’administration de clarithromycine des signes de l’infectionà VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ou d’une maladieconcomi­tante.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientsadultes traités par une posologie de 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycinepar jour ont été : nausées, vomissements, altération du goût, douleursabdomi­nales, diarrhées, éruptions cutanées, flatulences, céphalées,con­stipation, altération de l’audition, élévation des taux sériques deglutamate-oxaloacétate transaminase (SGOT) et de glutamate-pyruvatetransa­minase (SGPT). D’autres effets indésirables peu fréquents ont étérapportés : dyspnée, insomnie et sécheresse buccale. Les incidences de ceseffets étaient comparables pour les patients ayant été traités avec desdoses de 1 000 mg et 2 000 mg mais étaient généralement environ 3 à4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu une posologie quotidiennetotale de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les valeurs biologiques ont étéévaluées en analysant les valeurs se situant en dehors des valeurs hautementanormales (les limites extrêmes supérieure et inférieure) pour le testspécifié. Selon ces critères, environ 2 à 3% des patients ayant reçu1000 ou 2000 mg de clarithromycine par jour ont présenté une forteaugmentation des taux de SGOT et de SGPT ainsi qu’un nombre anormalementfaible de globules blancs et de plaquettes sanguines. Un pourcentage plus faiblede patients appartenant à ces deux groupes de posologie a présenté égalementune augmentation des taux d’urée.

Des fréquences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont étémesurées chez les patients ayant reçu 4000 mg par jour, pour tous lesparamètres à l’exception du nombre de globules blancs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des rapports indiquent qu'une ingestion d'une grande quantité declarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Un patientavec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes declarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, descomportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à ce surdosage. Les taux sériques dela clarithromycine ne peuvent pas être réduits par l'hémodialyse ou ladialyse péritonéale.

La prise en charge des effets indésirables qui accompagnent un surdosagedevrait comprendre un lavage gastrique et un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : macrolides, code ATC : J01FA09

La clarithromycine, un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A,exerce son activité bactéricide en se liant aux sous-unités 50S ribosomialesdes bactéries sensibles qui aboutit à une inhibition de la synthèseprotéique. La clarithromycine présente une efficacité importante contre ungrand nombre d’organismes aérobies et anaérobies à gram positif etnégatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycinesont généralement deux fois plus faibles que celles de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxylé de la clarithromycine se caractérise égalementpar une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ouaugmentées d’un facteur 2 par rapport aux CMI de la molécule mère.Cependant, l’activité du métabolite 14-hydroxylé est deux fois plusimportante que celle de la molécule mère vis-à-vis d’H. influenzae.

La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et desliquides organiques. En raison d’une importante pénétration tissulaire, lesconcentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que lesconcentrations plasmatiques.

Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédirel’activité d’un macrolide n’ont pas été définitivement établis. Letemps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI(T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité de laclarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dansles tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dansle sang. L’usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peutalors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement desinfections de l’appareil respiratoire.

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolidescom­prennent un mécanisme d’altération du site cible, ou d’une modificationet/ou d’un efflux actif de l’antibiotique.

Le mécanisme de résistance peut être induit par l’intermédiaire dechromosomes ou plasmides, ou être constitutif.

Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes,permettant la méthylation du résidu adénine de l’ARN ribosomal et parconséquent l’inhibition de la liaison de l’antibiotique au ribosome. Lesorganismes résistants aux macrolides présentent en général une résistancecroisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation dusite de fixation au ribosome. La clarithromycine est classée parmi cespuissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisentpar une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase desribosomes.

Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine et l’azithromycine.

Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoquesré­sistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que laclarithromycine.

Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent lessouches sensibles des souches résistantes ont été établies par l’EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010–04–27(v 1.1) :

A. Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont étédéterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sontindépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurssont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau oudans les notes en bas de page. Des données pharmacodynamiques n’étant passuffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels queles lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (donnéesinsuf­fisantes) a été ajoutée.

B. Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine,cla­rithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau àpartir de la sensibilité à l’érythromycine.

C. La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori (CMI≤ 0.25 mg/L pour les souches sauvages isolées).

D. La corrélation entre le CMI des macrolides pour le H. influenzae et lesdonnées cliniques est faible. C’est ainsi que H. influenzae (souche sauvage)a été classé comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pourles macrolides et les antibiotiques associés.

DI : Données insuffisante pour établir que l’espèce en question est unebonne cible pour un traitement avec ce médicament.

La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori lorsqueles concentrations minimales inhibitrices (CMI) ≤ 0.25 µg/ml ont étéétablies comme seuils de sensibilité par le Clinical and Laboratory StandardsInstitute (CLSI).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour les espèces considérées. Il est donc utile dedisposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtoutpour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

# La prévalence de résistance est ≥10% dans au moins l’un des EtatsMembres de l’Europe.

* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essaiscliniques (si sensible).

+ Indique les espèces où une haute prévalence de résistance (plus de 50%)a été observée dans un ou plusieurs secteur/pays/région d’Europe.

§ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiquesas­sociés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce àsensibilité intermédiaire.

La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et desStreptococcus spp. à la clarithromycine peut être prévue en évaluant leursensibilité à l’érythromycine.

La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que lacombinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 joursavec un autre antibiotique tel que l’amoxicilline ou le métronidazole et parexemple l’oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un tauxd’éradication de H. pylori de 80% chez les patients présentant des ulcèresgastro-duodénaux.

Comme attendu, un taux d’éradication plus faible est observé chez lespatients présentant un taux minimal d’isolats d’H. pylori résistants aumétronidazole. Il est donc prudent de disposer d’informations sur laprévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques localesafin de faire le choix d’un traitement combiné et approprié pour unethérapie d’éradication du H. pylori.

De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers desagents antimicrobiens chez les patients souffrant d’une infection persistante(c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il fauten tenir compte afin d’établir un nouveau schéma de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La clarithromycine est rapidement bien absorbée par le tractusgastro-intestinal, principalement par le jéjunum. Elle subit un importantméta­bolisme de premier passage après administration orale. Labiodisponibilité absolue d'un comprimé de 250 mg de clarithromycine estd'environ de 50 %. L'alimentation retarde légèrement l'absorption de laclarithromycine, mais n'affecte pas son degré de biodisponibilité. Il est doncpossible de prendre des comprimés de clarithromycine indépendammen­tdes repas.

En raison de sa structure chimique (6-O-méthyl-érythromycine), laclarithromycine est plutôt résistante à la dégradation par l'acidegastrique. Après une administration orale de 250 mg de clarithromycine deuxfois par jour, des pics de concentrations plasmatiques de 1 – 2 µg/ml ontété observés. Des concentrations de 2.8 µg/ml sont atteintes après uneprise de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour,les pics de concentrations plasmatiques de 0.6 µg/ml du métabolite14-hydroxylé microbiologiquement actif sont atteints. L'état d'équilibre estatteint en 2 jours après la prise.

La diffusion de clarithromycine se fait dans plusieurs compartiments del'organisme avec un volume de distribution estimé à 200 – 400 L. Laclarithromycine se concentre dans quelques tissus du corps avec desconcentrations plusieurs fois plus élevées que celles de la clarithromycine encirculation. Des taux élevés ont été trouvés dans les amygdales et lestissus pulmonaires. La clarithromycine pénètre aussi le mucus gastrique.

Aux concentrations thérapeutiques, le taux de fixation de clarithromycineaux protéines plasmatiques est de 80 % environ.

La clarithromycine est métabolisée rapidement et en grande partie au niveauhépatique. Le métabolisme hépatique implique le système du cytochromeP-450. La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : laN-déméthyl-clarithromycine, la descladinosyl-clarithromycine et le dérivé14-hydroxylé de la clarithromycine.

La pharmacocinétique de la clarithromycine est non-linéaire, provoquée parla saturation du métabolisme hépatique à doses élevées. La demi-vied'élimination augmente de 2–4 heures après une administration de 250 mg declarithromycine deux fois par jour à 5 heures après une administration de500 mg de clarithromycine deux fois par jour. La demi-vie du métabolite14-hydroxylé actif s'étend de 5 à 6 heures après une administration de250 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de clarithromycine radioactive, 70–80% de laradioactivité a été retrouvée dans les selles. Approximativement 20–30% dela clarithromycine est récupérée sous forme active inchangée dans lesurines. La proportion est augmentée quand la dose est augmentée. Uneinsuffisance rénale provoque une augmentation de la concentration plasmatiquede clarithromycine à moins que la dose soit diminuée.

La clairance plasmatique totale a été évaluée à approximative­ment700 ml/min et une clairance rénale à 170 ml/min.

Insuffisance rénale : une insuffisance rénale expose au risqued'augmen­tation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et dumétabolite actif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études cliniques d'une durée de 4 semaines ont montré que latoxicité de clarithromycine est dépendante de la dose et de la durée detraitement. Les premiers signes de toxicité se sont manifestés principalementdans le foie chez toutes les espèces où des lésions sont apparues, chez leschiens et les singes dans les 14 jours.

Les niveaux d'exposition systémique pour laquelle la toxicité est apparuene sont pas connus en détail. En effet, les doses toxiques (300 mg/kg/jou­r)sont clairement plus élevées que les doses thérapeutiques recommandées chezl'homme. D'autres tissus affectés incluent l'estomac, le thymus et les tissuslymphoïdes aussi bien que les reins. A des doses thérapeutiques proches, desinjections conjonctivales et des larmoiements ont été observés chezle chien.

Chez quelques chiens et singes, des doses de 400 mg/kg/jour ont entraînéune opacité cornéenne et/ou des œdèmes.

La clarithromycine n’a pas montré d’effet génotoxique au cours destests in vitro et in vivo.

Les études de toxicité reproductive comprenant l'administration d'une dosedeux fois plus élevée que la dose thérapeutique chez le lapin (i.v.) et dixfois plus que chez le singe (p.o.) ont révélé une augmentation de l'incidenced'a­vortements spontanés. Ces doses sont associées à la toxicité chezla mère.

Des études menées chez le rat n'ont pas démontré d'embryotoxicité oud'effets tératogènes. Cependant, des malformations cardiovasculaires ont étéobservées dans deux études chez le rat traité par une dose de150 mg/kg/jour. Chez la souris à des doses 70 fois plus élevées que la dosethérapeutique, des fissures palatines d'une incidence variable (3–30 %) ontété observés.

La clarithromycine a été trouvée dans le lait des animaux quiallaitent.

Chez des rats et des souris de 3 jours, les valeurs de DL50 étaientd'environ la moitié de celles des animaux adultes. Les animaux jeunes ontmontré des profils de toxicité similaires à ceux des animaux adultes bien quedans quelques études une néphrotoxicité augmentée a été rapportée chezles rats nouveau-nés.

Une légère réduction des taux d'érythrocytes, des plaquettes sanguines etdes leucocytes a été observée chez les animaux jeunes.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec laclarithromycine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, talc,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, acide stéarique 50.

Pelliculage :

Opadry jaune 20H52875: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),propylène glycol (E1520), vanilline, hydroxypopylce­llulose, talc (E553b),jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce produit ne nécessite pas de précautions particulières de conservationcon­cernant la température. A conserver dans l’emballage d’origine, àl’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12, 14, 16, 20, 21, 30, 250 ou 500 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 427 8 3 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 10

· 34009 301 427 9 0 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 12

· 34009 301 428 0 6 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 14

· 34009 301 428 1 3 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 16

· 34009 301 428 2 0 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 20

· 34009 301 428 3 7 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 21

· 34009 301 428 4 4 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 30

· 34009 550 537 8 1 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 250

· 34009 550 537 9 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 500

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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