CLEVIPREX 0,5 mg/ml, émulsion injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLEVIPREX 0,5 mg/ml, émulsion injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml d’émulsion injectable contient.....­.............­.............­.............­.............­.........0,5 mg de clévidipine.

Un flacon de 50 ml d’émulsion contient.....­.............­.............­.............­.............­... 25 mg declévidipine.

Un flacon de 100 ml d’émulsion contient.....­.............­.............­.............­.............. 50 mg declévidipine.

Excipients à effet notoires :

Contient 10 g d’huile de soja raffinée par flacon de 50 ml

Contient 20 g d’huile de soja raffinée par flacon de 100 ml.

Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon c’est-à-dire qu'ilest essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable

Emulsion huile dans eau, opaque d’un blanc laiteux.

pH : 6,0 – 8,0

Osmolalité : 341 mOsmols/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CLEVIPREX est indiqué pour la réduction rapide de la pression artérielledans un contexte péri-opératoire chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/Personnes âgées

La clévidipine est destinée à être administrée par voieintraveineuse.

La dose doit être augmentée progressivement jusqu'à diminution de pressionartérielle désirée. La posologie est individuelle en fonction de diminutionde pression artérielle recherchée et de la réponse du patient.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveilléesen permanence pendant la perfusion et jusqu'à stabilisation des signesvitaux.

En raison d'un risque d'hypertension par effet rebond, les patients ayantreçu des perfusions prolongées de clévidipine non remplacées par un autretraitement antihypertenseur doivent faire l'objet d'une surveillance pendant aumoins 8 heures après l'arrêt de la perfusion.

Dose initiale : instaurer la perfusion intraveineuse de clévidipine àraison de 4 ml/h (2 mg/h) ; la dose peut être doublée toutes les90 secondes. Continuer à augmenter la dose jusqu’à ce que l'objectiften­sionnel soit atteint.

Dose d’entretien : chez la plupart des patients, la réponse thérapeutique­recherchée est obtenue avec des doses comprises entre 8 et 12 ml/h (46 mg/h).

Dose maximale : la plupart des patients traités dans le cadre d’étudescliniques ont reçu des doses inférieures ou égales à 32 ml/h (16 mg/h). Ladose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). L’expérience cliniqueconcernant l’utilisation de doses dépassant 64 ml/h (32 mg/h) est limitée.Il est recommandé de ne pas perfuser plus de 1000 ml de clévidipine parpériode de 24 heures, en raison de la charge lipidique que cela représente.L’ex­périence clinique avec des perfusions de clévidipine pendant plus de72 heures, quelle que soit la dose, est également limitée.

Passage à un antihypertenseur oral : l'arrêt de la clévidipine ou ladiminution progressive de la posologie doivent être accompagnés d'unethérapie orale appropriée. Au moment d’instaurer le traitementanti­hypertenseur oral, tenir compte du délai d'action de celui-ci. Continuer lasurveillance de la pression artérielle jusqu’à obtention de l'effetrecherché. L’arrêt de CLEVIPREX se traduit par une réduction de l’effetantihy­pertenseur en 5 à 15 minutes.

Insuffisance hépatique

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisantshé­patiques sont limitées et n’ont pas été étudiées de manièrespécifique. Durant les essais cliniques, 78 (6,0 %) patients à fonctionhépatique anormale (définie comme un taux total de bilirubine > 1,5 LSN,un taux d’AST/SGOT et/ou d’ALT/SGPT > 2 LSN pour des patients nonchirurgicaux et > 3 LSN pour des patients chirurgicaux) ont été traitéspar la clévidipine. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez lespatients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants rénauxsont limitées et n’ont pas été étudiées de manière spécifique. Durantles essais cliniques, 121 (9,2 %) patients présentant une insuffisance rénalemodérée à sévère ont été traités par la clévidipine. Il n’est pasnécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une insuffisancerénale.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la clévidipine chez des enfants de0 à 18 ans n’ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n’estdisponible.

Patients sous d’autres traitements lipidiques

CLEVIPREX contient environ 0,2 g de lipides par ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Chezles patients suivant un régime avec restriction lipidique, compte tenu de laquantité de lipides administrés lors de la perfusion de CLEVIPREX, il peutêtre nécessaire de limiter les apports complémentaires en lipides.

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règlesd'asepsie. CLEVIPREX est une spécialité injectable unidose contenant desphospholipides, ce qui peut favoriser la prolifération microbienne. Ne pasutiliser si une contamination est suspectée. Au-delà de 12 heures deperfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste duproduit.

CLEVIPREX est une émulsion d’un blanc opaque et stérile. Examiner leproduit visuellement avant toute utilisation afin de vérifier l’absence departicules ou de décoloration. Ne pas utiliser les solutions qui se sontdécolorées ou qui contiennent des particules.

Retourner doucement le flacon avant de l'utiliser afin d'obtenir uneémulsion uniforme avant toute administration.

L'administration de la clévidipine doit se faire à l'aide d'un perforateuravec prise d'air et un dispositif de perfusion.

La clévidipine peut être administrée avec une seringue ou une pompevolumétrique. Il est possible d'utiliser les dispositifs standards de perfusionen plastique pour administrer le produit. La clévidipine peut êtreadministrée au moyen d’un cathéter central ou périphérique.

Ne pas administrer la clévidipine dans le même cathéter intraveineux qued’autres médicaments.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux graines de soja, à l’huilede soja raffinée, aux produits à base de soja, aux arachides, aux œufs et auxproduits à base d’œufs, ou à tout autre excipient de la liste figurant enrubrique 6.1.

Ne pas utiliser la clévidipine chez les patients présentant undysfonctionnement du métabolisme lipidique, par exemple une hyperlipémie, unenéphrose lipoïde, ou une pancréatite aiguë accompagnéed’hy­perlipidémie.

Cleviprex ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unesténose aortique sévère car une réduction excessive de la postcharge peutréduire l'apport myocardique d'oxygène chez ces patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règlesd'asepsie. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit êtreremplacé, même s'il reste du produit. Le non respect des mesures d’asepsieappro­priées pourrait mener à la contamination du produit perfusé et à unrisque d’infection systémique.

Hypotension et tachycardie réflexe

La baisse pharmacologique rapide de la pression artérielle peut entraînerune hypotension systémique ou une tachycardie réflexe. Si un de cesévénements se produit, il peut être nécessaire de réduire la dose demoitié ou d’interrompre la perfusion.

Les patients présentant une sténose aortique, une cardiomyopathi­eobstructive hypertrophique, une sténose mitrale, une dissection aortique ou unphéochromocytome n’ont pas été inclus dans les essais cliniques avec laclévidipine.

HypoxieNe pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant unesténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pressiondiastolique peut diminuer l’apport d’oxygène au myocarde. Chez les patientssubissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue detraiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la périodepost-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pressionartérielle soit de nouveau possible.

Les patients présentant une cardiomyopathie obstructive hypertrophique etune sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d’un apportréduit en oxygène.

Utiliser la clévidipine avec prudence lorsque l'augmentation de lafréquence cardiaque ne peut compenser de manière suffisante la baisse depression artérielle, comme c'est le cas chez les patients présentant uneanomalie de type bloc de branche gauche ou un entraînement ventriculaire­primaire par exemple.

Les données concernant l’utilisation de la clévidipine en présenced’un infarctus du myocarde ou d’un syndrome coronaire aigu sontlimitées.

Cleviprex contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réaliséepuisque des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques sont très peususceptibles de se produire, étant donné que la clévidipine est métaboliséepar hydrolyse in vivo.

Une inhibition des isoformes de CYP a été détectée dans les études invitro à des concentrations équivalant à au moins 10 fois la concentration laplus forte observée en clinique. Aux doses recommandées, la clévidipine etson principal métabolite, la dihydropyridine, ne sont pas des inhibiteurs oudes inducteurs enzymatiques du CYP quel que soit l’isoforme.

Il convient de surveiller étroitement les patients recevant desantihyperten­seurs oraux ou IV, notamment des bêta-bloquants, en association àla clévidipine en raison du risque de majoration de l'effetantihy­pertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl'u­tilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur ledéveloppement embryo-fœtal et sur l'accouchement (voir rubrique 5.3).

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu’elle nesoit absolument nécessaire.

Il n’a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le laitmaternel. L’excrétion de la clévidipine dans le lait n’a pas étéétudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitementou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit êtreprise en prenant en compte le bénéfice qu’apporte l’allaitement àl’enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par laclévidipine.

La clévidipine n’a eu aucun effet néfaste sur la fécondité ou lecomportement sexuel du rat mâle. Des pseudos grossesses et des modifications ducycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CLEVIPREX a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Sur la base des effets indésirables rapportés avec la clevidipine tels queles étourdissements, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines peut être altérée. Néanmoins, les patients recevant CLEVIPREXdevront rester hospitalisés pendant toute la durée du traitement.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d'emploi de la clévidipine a été évaluée chez1423 patients hypertendus. Le taux de perfusion a été évalué pour1326 patients ; 6 % d’entre eux ont reçu la dose moyenne > 32 ml/h(16 mg/h) et jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 64 ml/h(32 mg/h). La durée de la perfusion continue a été évaluée pour1380 patients ; 20 % d’entre eux ont reçu une perfusion continue pendantplus de 15 heures et jusqu'à la durée maximum de 72 heures. L’incidencedes effets indésirables n'a montré aucune relation avec les facteurs tels quele sexe, l’âge, la race ou l’ethnicité.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés dans lapopulation péri-opératoire: fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale ethypotension. Ces événements peuvent être associés au traitement par cemédicament mais aussi aux interventions chirurgicales réalisées. Dans lesétudes cliniques, une réduction de la saturation en oxygène (rapportée commeune hypoxie) a été observée chez un total de 2,5% de patients recevant laclévidipine, contre 1,5 % recevant la trinitrine (TNT), 5,1 % lenitroprussiate de sodium (SNP) et 5,7 % la nicardipine (NIC).

Dans tous les essais cliniques de Phase III menés avec des patients enchirurgie cardiaque, l’incidence de la fibrillation auriculaire chez lespatients traités avec CLEVIPREX, par rapport à ceux recevant un comparateur ouun placebo, était de 32,8 %, 32,9 % et 12,0 %, respectivement, cetteincidence ayant été jugée associée au traitement dans 3,9 %, 2,5 % et0,0 % des cas. L’incidence de la tachycardie sinusale chez les patientstraités par CLEVIPREX dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceuxrecevant un comparateur actif ou un placebo, était de 25,5 %, 30,5 % et0,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée autraitement dans 1,3 %, 1,2 % et 0,0 % des cas. L’incidence del’hypotension chez les patients traités par CLEVIPREX dans le contextepéri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo,était de 15,1 %, 14,9 % et 1,0 %, respectivement, cette incidence ayantété jugée associée au traitement dans 2,5 %, 2,5 % et 0,0 % des cas.

Les effets indésirables (Tableau 1: hypertension périopératoire)rap­portés dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, en excès (> 0,5 %)chez les patients recevant un placebo , ou supérieurs à un cas isolé chez lespatients recevant la clévidipine sont indiqués ci-dessous, en adoptant leterme préconisé par MedDRA, par classe de systèmes d’organes et enfréquence absolue.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre degravité décroissante.

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament chez les patientshypertendus dans le contexte periopératoire

Dans les études cliniques avec des patients traités en milieu nonpéri-opératoire (n = 294), les effets indésirables supplémentaires suivantsont été observés chez des patients traités par la clévidipine :hypersensibilité (peu fréquent), bouffées congestives (fréquent), sensationde chaleur (fréquent) et polyurie (fréquent).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). Durant les essaiscliniques, un volontaire sain ayant reçu jusqu'à 212 ml/h (106 mg/h) declévidipine a eu de légères bouffées vasomotrices et une légèreaugmentation transitoire du taux sérique de créatinine.

Selon les résultats d'un schéma posologique en fonction du poids, chez49 patients ayant reçu des perfusions à une vitesse maximale dépassant64 ml/h (32 mg/h), on n'observe aucune différence clinique sur l’incidencedes effets indésirables par rapport aux patients ayant reçu des perfusions àune vitesse inférieure ou égale à 64 ml/h (32 mg/h). Chez ces patients, ladose moyenne était de 82 ml/h (41 mg/h) et la dose maximale a atteint120 ml/h (60 mg/h).

Un patient en chirurgie cardiaque ayant reçu une dose de clévidipine sousforme de bolus avant une canulation aortique a eu une hypotension.

Un surdosage à la clévidipine peut entraîner une tachycardie ou une baisseexcessive de la pression artérielle. Si l’un de ces effets se produit avec laclévidipine, il convient d’envisager de réduire la dose de moitié oud’interrompre la perfusion. L’interruption de la clévidipine entraîne uneréduction des effets antihypertenseurs dans les 5 à 15 minutes quisuivent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dérivés de la dihydropyridine, code ATC :C08CA16.

Mécanisme d’action

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classedes dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont lesmédiateurs de l’influx de calcium durant la dépolarisation dans le musclelisse artériel.

Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent quela clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant larésistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pressionde remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l’absenced’effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

Effets pharmacodynamiques

La dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de lapression artérielle recherchée.

Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire,la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artériellesys­tolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l’instauration d’uneperfusion de 0,4 microgram­mes/kg/minute (approximativement 2–4 ml/h [1–2mg/h]). Dans des études avec perfusion d’une durée maximale de 72 heures,aucun effet indésirable n’a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevientcomplète­ment normale en 5 à 15 minutes après l’arrêt de la perfusion.Dans des études avec perfusion continue d’une durée maximale de 72 heures,chez des patients dont les perfusions n’ont pas été remplacées pard’autres traitements antihypertenseurs, on a observé certains signesd’hyper­tension par effet rebond après avoir arrêté la clévidipine.

Hémodynamique

La clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistancevas­culaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normaleaux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, ceteffet peut être prononcé.

L’effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgiecardiaque sous anesthésie sur l’hémodynamique, le flux sanguin myocardiqueet le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débitsystolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose declévidipine augmentait, l’extraction d’oxygène myocardique a diminuésignifi­cativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservéeet qu’il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n’a pasobservé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce quiconfirme l’absence d’ischémie myocardique liée à un détournementco­ronaire.

Patients traités dans le contexte péri-opératoire

La clévidipine a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques dePhase 3, réalisés en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placeboayant inclus 105 et 110 patients en chirurgie cardiaque (ESCAPE-1,préopératoire, et ESCAPE-2, post-opératoire, respectivement) et présentantune hypertension dans le contexte péri-opératoire (PAS ≥ 160 mmHg et PAS≥ 140 mmHg, respectivement). La durée moyenne de la perfusion continueétait de 30 minutes (minimum de 4 minutes et maximum d’1 heure). Lecritère d’évaluation primaire était « le taux d’abandon », définicomme l’arrêt prématuré et définitif du médicament étudié, les patientspassant ensuite à un autre traitement en ouvert.

Chez plus de 90 % des patients traités par la clévidipine, la pressionartérielle a été réduite de ≥ 15 % en 30 minutes. Dans l’étudeESCAPE-1, le taux d’abandon dans le bras sous clévidipine était de 7,5 % etde 82,7 % dans celui sous placebo. De même, dans l’étude ESCAPE-2, le tauxd’abandon était de 8,2 % dans le groupe clévidipine et de 79,6 % danscelui du placebo.

L’effet hypotenseur de la clévidipine a été observé en 2 minutes. Letemps médian requis pour atteindre la PAS cible était de 6 minutes dansESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans ESCAPE-2.

Aucun effet indésirable n’est apparu durant le traitement au cours del’essai ESCAPE-1. Durant l’étude ESCAPE-2, les effets indésirablesapparus durant le traitement étaient : fibrillation auriculaire(clé­vidipine – 1,6 % ; placebo – 0 %) et insomnie (clévidipine –1,6 % ; placebo – 0,0 %).

Dans trois essais cliniques de phase III, réalisés en ouvert et contrôlésversus substance active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés afin derecevoir de la clévidipine (n = 752), de la trinitrine (péri-opératoire, n =278), du nitroprussiate de sodium (péri-opératoire, n = 283) ou de lanicardipine (post-opératoire, n = 193). La durée moyenne de la perfusioncontinue était de 4 heures (1 minute au minimum et 127 heures au maximum).Le critère d’évaluation primaire de sécurité d'emploi était l'évaluationdes événements cliniques : décès, infarctus du myocarde (IM), AVC etinsuffisance rénale à 30 jours post-chirurgie. Le critère d’évaluationpri­maire d'efficacité était le contrôle de la pression artérielle, définicomme l’aire sous la courbe (ASC) représentant la magnitude et la durée desvariations de la pression artérielle dépassant certaines limitesprédéfinies.

Les résultats concernant le critère d’évaluation primaire de sécuritéd'emploi sont présentés dans le Tableau suivant.

Tableau 2. Résultats relatifs au critère d’évaluation primaire dans lesessais ECLIPSE

En ce qui concerne l’efficacité, la clévidipine a permis de mieuxcontrôler la pression artérielle par rapport à la trinitrine (ASCPAS médiane4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0006) et au nitroprussiate(mé­diane 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0027). CLEVIPREXne s’est pas montré supérieur à la nicardipine au niveau du contrôle de lapression artérielle dans le contexte post-opératoire (médiane 1,76 vs.1,69 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,8508).

Les effets indésirables observés durant la période de perfusion dumédicament et jusqu’à 1 heure après la fin de celle-ci, étaientsimilaires chez les patients qui avaient reçu la clévidipine et chez ceux quiavaient reçu les comparateurs actifs. L’incidence des effets indésirablesayant mené à l’arrêt du médicament étudié chez les patients présentantune hypertension péri-opératoire recevant la clévidipine était de 5,9 %,comparé à 3,2 % pour tous les comparateurs actifs.

Autres essais

D’autres études préliminaires ont été réalisées chez des patientsprésentant une hypertension artérielle essentielle ou une hypertensionsévère, ainsi que chez des patients hypertendus atteints d’hémorragiein­tracérébrale a­iguë.

La relation pharmacodynamique entre la clévidipine et la pressionartérielle a été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé, en simpleaveugle, contre placebo ayant inclus 61 patients présentant une hypertensionlégère à modérée (pression artérielle moyenne PA de 151/86). Lesrésultats ont montré que la clévidipine avait une clairance élevée,qu’elle induisait des réductions dose-dépendantes de la PA systolique (PAS),diastolique (PAD) et de la pression artérielle moyenne (PAM), et qu’ilexistait une relation entre la concentration et la réduction de PA.

L’effet de la clévidipine sur l’hypertension sévère (PA >180/115) aété étudié dans le cadre d’un essai ouvert ayant inclus 126 patients(VE­LOCITY). La durée moyenne de la perfusion était de 21 heures. Une baissemoyenne de 21,1 % de la PAS a été obtenue au cours des 30 premières minuteschez 89 % des patients ; le délai médian requis pour atteindre la PAS cibleétait de 10,9 minutes ; la dose médiane requise pour obtenir la PA cibleétait de 8 mg/h.

L’utilisation de la clévidipine chez 33 patients atteints d’hémorragiein­tracérébrale et présentant une hypertension aiguë a été étudiée dansle cadre d’un essai clinique ouvert (ACCELERATE). Dans les 30 minutes suivantl’instau­ration de la perfusion de clévidipine, la pression artériellesys­tolique a été réduite et est tombée entre les limites cibles (≥140 mmHgà ≤160 mmHg) en une durée médiane de 5,5 minutes. La pression artériellesys­tolique a été réduite à ≤160 mmHg au cours des 30 premières minutessuivant l’instauration de la perfusion de clévidipine chez 97 % (32/33)patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentrationen clévidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dèsl’arrêt de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est de l’ordred’une minute et correspond à 85 à 90 % de l’élimination de laclévidipine. La demi-vie terminale est d’environ 15 minutes.

La clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines, dans le plasma à37° C. Le volume de distribution à l’état d'équilibre est de0,17 litre/kg dans le sang artériel.

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaisonestérique, principalement par les estérases du sang et des tissusextravas­culaires, ce qui signifie que son élimination est peu susceptibled’être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les métabolitespri­maires sont l’acide carboxylique et le formaldéhyde formés par hydrolysedu groupe ester.

L’acide carboxylique est un métabolite qui n’exerce aucun effetantihyper­tenseur. Ce même métabolite est ultérieurement métabolisé parglucoronidation ou oxydation du dérivé pyridine correspondant. La clairance dumétabolite primaire, la dihydropyridine, est de 0,03 litre/h/kg et sa demi-vieterminale est d’approximativement 9 heures.

Les études in vitro montrent que, aux concentrations atteintes dans lapratique clinique, la clévidipine et son métabolite n’inhibent oun’induisent aucune enzyme CYP.

Dans une étude clinique utilisant de la clévidipine radiomarquée, 83 % dumédicament sont excrétés dans les urines et les selles. La majeure partie,équivalant à 63 – 74 %, est excrétée dans les urines et 7 à 22 % dansles selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée sont excrétés aucours des premières 72 heures du recueil.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne laissent entrevoir aucun risque particulierpour l'homme, selon les études de pharmacologie portant sur la sécuritéd'emploi, de toxicité avec doses répétées et de génotoxicité.

Les résultats des études avec doses répétées étaient, en général,liés à la pharmacologie de la clévidipine et/ou à l’administration defortes quantités d’excipient liquide. On considère que ces effets sont peupertinents pour l'usage clinique à plus court terme. Les essais in vitro (testd’Ames, épreuve du locus de la thymidine kinase des lymphomes de souris, testdes aberrations chromosomiques) ont révélé un pouvoir génotoxique positif dela clevidipine, mais non retrouvé dans le test in vivo du micronoyau chez lasouris.

Les résultats positifs in vitro semblent liés à la formation deformaldéhyde, un métabolite mineur de la clévidipine, connu pour être unagent génotoxique in vitro et un cancérigène probable chez l’homme.Toutefois, l'exposition de l'homme in vivo au formaldéhyde aux doses cliniquesmaximales de clévidipine (64 ml/h [32 mg/h]) est au moins plusieurs centainesde fois inférieure à la production endogène quotidienne normale deformaldéhyde; elle n’a donc aucune signification clinique.

Les études de toxicité sur le développement et la reproduction n’ont misen évidence aucun effet indésirable sur la fécondité ou le comportementsexuel du rat ; une pseudo grossesse et des modifications du cycleœstrogénique ont été observées chez la rate.

On a observé une augmentation des pertes post-implantation et desréductions dose-dépendantes de l'ossification chez le rat et le lapin. Chez lerat, une réduction de l'ossification des pattes a été vue ; les métacarpes,les métatarses et les phalanges étaient partiellement ossifiés, ce qui laisseentendre que le développement a été retardé. Une excavation pelviennerénale a aussi été observée. En outre, une dystopie par rotation incomplèted’un membre arrière a été observée mais on a considéré qu’ellen’était pas associée à des altérations squelettiques.

Chez le lapin, il s’est produit une réduction de l'ossification des ossus-occipitaux, des sternèbres et des os des membres longs. En outre, on aobservé une augmentation des sternèbres fusionnées et/ou mal alignées. Ceseffets sont analogues aux changements rapportés avec les autres inhibiteurscal­ciques.

La rate traitée par la clévidipine à un stade tardif de la gestation etpendant la période d'allaitement a subi une augmentation dose-dépendante de lamortalité, de la durée de la gestation et une prolongation del’accouchement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, glycérol, phospholipides d’œuf, acide oléique,édétate disodique, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium(pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

30 mois au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C).

Du point de vue microbiologique, le bouchon doit être perforéimmédi­atement avant l'utilisation. Éliminer tout produit non utilisé après12 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2° C et 8° C). Ne pascongeler1.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

1Le point de congélation de CLEVIPREX se situe entre –1° C et0° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre de type 1, contenant 50 ml et 100 ml de pré-mélange, àusage unique, munis d’un bouchon en caoutchouc bromobutyl gris et d’unopercule détachable en aluminium.

Présentations : 10 flacons de 50 ml ou 10 flacons de 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique.

Des filtres anti-lipides avec pores de 1,2 micron peuvent être utiliséspour administrer CLEVIPREX.

Ne pas diluer CLEVIPREX.

Ne pas administrer CLEVIPREX dans la même ligne de perfusion que d'autresmédica­ments. Par contre, CLEVIPREX peut être administré avec ce quisuit :

· Eau pour préparations injectables.

· Solution à 0,9 % de chlorure de sodium à injecter.

· Solution à 0,45 % de chlorure de sodium à injecter.

· Solution à 5 % de glucose.

· Solution à 5 % de glucose dans solution à 0,9 % de chlorure de sodiumà injecter.

· Solution à 5 % de glucose dans liquide lacté de Ringer à injecter.

· Liquide de Ringer lacté à injecter.

· 40 mEq de chlorure de potassium dans solution à 0,9 % de chlorure desodium.

· Solution à 10 % d’acides aminés.

La compatibilité peut varier entre produits provenant de diverses sources ;il est conseillé aux professionnels de santé d’effectuer les vérificationsap­propriées lors du mélange de CLEVIPREX émulsion injectable avec d'autressolutions parentérales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHIESI SAS

17 AVENUE DE L’EUROPE

92270 BOIS-COLOMBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 976 7 5 : 50 ml en flacon (verre type I); boite de 10

· 34009 219 977 3 6 : 100 ml en flacon (verre type I) ; boite de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page