CLIMASTON 2 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLIMASTON 2 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol (sous formehémihydra­tée).........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2 mg

Pour un comprimé pelliculé rose.

Estradiol (sous formehémihydra­tée).........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2 mg

Dydrogestérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10 mg

Pour un comprimé pelliculé jaune.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé, rond, biconvexe (7 mm), imprimé 379 d’un côté, de couleurrose (comprimés à 2 mg) ou de couleur jaune (comprimés à 2 mg/10 mg).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del’ostéoporose (voir rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CLIMASTON 2 mg/10 mg est un THS continu séquentiel par voie orale.

L’estrogène est administré continuellement. Le progestatif est ajoutépendant les 14 derniers jours de chaque cycle de 28 jours, de façonséquentielle.

Le traitement commence avec 1 comprimé rose par jour pendant les14 premiers jours puis avec 1 comprimé jaune pendant les 14 jours suivants,comme indiqué sur le blister calendaire de 28 jours.

CLIMASTON 2 mg/10 mg doit être pris de façon continue sans arrêt entreles plaquettes.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le dosage peut être adapté en fonction de la réponse au traitement.

Les patientes traitées préalablement par un autre traitement continuséquentiel ou cyclique doivent terminer leur cycle de 28 jours avant dechanger et de prendre CLIMASTON 2 mg/10 mg. S'il s'agit d'un relais d'untraitement combiné continu, le traitement peut commencer n'importequel jour.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Sil'oubli remonte à plus de 12 heures, le traitement doit être continué avecle prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenterla probabilité de survenue de spottings ou de saignements.

Population pédiatrique

L’utilisation de CLIMASTON 2 mg/10 mg dans la population pédiatriquen’est pas pertinente.

CLIMASTON 2 mg/10 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ouantithrombine, voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement dela ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolufaible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plusfavorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens,incluant une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations envigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par CLIMASTON 2 mg/10 mg, comprimé pelliculé, enparticulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose,

· méningiome.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalées de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d’hyperplasie endométriale etde cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongéed’es­trogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer del’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices,en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée(voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ansaprès l’arrêt du traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatifpendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou l’utilisation d’untraitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation durisque associé aux estrogènes seuls.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s HealthI­nitiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancerdu sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné,appara­issant au bout d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voirrubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Lesétudes observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentationdu risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs. (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produitet diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevéd'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicaleim­portante, immobilisation prolongée, obésité (Indice de Masse Corporelle> 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED)et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible desvarices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez lesfemmes ayant subi une chirurgie. En cas d’immobilisation prolongée suivantune intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire dutraitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Letraitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris unemobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents personnels d’accidentsthrombo-emboliques mais ayant des antécédents familiaux (1er degré) dethromboses à un jeune âge, des examens doivent être proposés après avoirévalué les limites (seulement certaines thrombophilies sont identifiées lorsdes examens). Si une thrombophilie de nature différente de celle d’un membrede la famille est identifiée ou si une thrombophilie est « sévère » (parexemple déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C ou uneassociation de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapportbénéfi­ce/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Encas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il estconseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne prenant un traitement combiné estro-progestatif ouestrogènes seuls.

Pour les associations estro-progestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors del’utilisation d’un traitement combiné estro-progestatif. Le risque absolude maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre decas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation detraitements estro-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santéproches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Pour les estrogènes seuls :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sontassociés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral quipeut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge oul’ancienneté de la ménopause.

Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant del'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avecl'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation dela TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison, telles que laCBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin)peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Il n’a pas été mis en évidence d’amélioration des fonctionscognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque deprobable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu oupar estrogène seul après 65 ans.

· Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit totalen lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

· Cette association estro-progestative n’est pas contraceptive.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’efficacité des estrogènes et des progestatifs peut êtrediminuée :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des enzymes P450, comme les anti-convulsivants (phénobarbital,car­bamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

D’un point de vue clinique, l’augmentation du métabolisme desestrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effetthérape­utique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

CLIMASTON 2 mg/10 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. Ladécouverte d’une grossesse au cours du traitement par CLIMASTON 2 mg/10 mgimpose l’arrêt immédiat du traitement.

Il n’y a pas de données pertinentes concernant l’utilisation del’association estradiol/dydro­gestérone chez la femme enceinte. A ce jour,la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effettératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde àune association estro-progestative.

CLIMASTON 2 mg/10 mg n’a pas d’indication au cours del’allaitement.

CLIMASTON 2 mg/10 mg n’a pas d’indication au cours de la période defertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CLIMASTON 2 mg/10 mg n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientestraitées par l’association estradiol/dydro­gestérone lors des essaiscliniques sont : maux de tête, douleurs abdominales, douleur/tension mammaireet douleur dorsale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essaiscliniques (n = 4929) aux fréquences indiquées ci-dessous. * La fréquenceattribuée aux effets indésirables rapportés spontanément et non observéslors des essais cliniques est « rare ».

Risque de cancer du sein :

· Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer dusein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combinéestro-progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associationsestro-progestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union européenne (EU), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) – Risquesupplémen­taire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

*Quand l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visiblependant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non utilisatrices.

a Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pasd’augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pasde THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seulsn’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer del’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer del’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation etde la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étudeMillion Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu)n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0(0,8 – 1,2)).

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Unemêta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté un risqueaccru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapportaux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, 95%, CI 1,31–1,56). Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevéd'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après5 ans d’utilisation

b Etude chez les femmes non hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS combinés estro-progestatifs de plus de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral

L’utilisation d’estrogènes seuls et des traitements combinésestro-progestatifs est associée à une augmentation du risque d’accidentvas­culaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d’accidenthémo­rragique n’est pas modifié pendant l’utilisation de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou la durée d’utilisation­.Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risqueglobal d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THSaugmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculairecérébralc après 5 ans d’utilisation

c aucune différentiation n’a été faite entre les accidents ischémiqueset hémorragiques

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors del’administration d’un traitement estro-progestatif :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemplecancer de l’endomètre, cancer de l’ovaire.

Augmentation de la taille d’un méningiome.

Affections du système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypertriglycé­ridémie.

Affections du système nerveux

Probable démence, chorée, exacerbation d’une épilepsie.

Affections vasculaires

Maladie thrombo-embolique artérielle.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycé­ridémiepré-existante).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème polymorphe.

Affections rénales et urinaires

Incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Maladie fibrokystique du sein, érosion cervicale.

Affections congénitales, familiales et génétiques.

Aggravation d’une porphyrie.

Investigations

Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’estradiol et la dydrogestérone sont deux substances peu toxiques. Dessymptômes tels que nausées, vomissements, tension mammaire, sensationsver­tigineuses, douleurs abdominales, somnolence/fatigue et saignement deprivation peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu’unquelconque traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.

Ces informations s’appliquent aussi en cas de surdosage chezl’enfant.

Ces informations s’appliquent aussi en cas de surdosage chezl’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : système génito-urinaire et hormonessexuelles, progestatifs et estrogènes, pour administration séquentielle, codeATC : G03FB08.

Estradiol :

La substance active, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

Dydrogestérone :

La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui a uneactivité comparable à la progestérone administrée par voie parentérale.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent lerisque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’unprogestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réductionimportante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par lesestrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil dessaignements :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

Lors du traitement par CLIMASTON 2 mg/10 mg, des hémorragies de privationrégulières surviennent chez environ 89% des femmes et durent en moyenne5 jours. Les hémorragies de privation commencent généralement le jour de ladernière prise du comprimé de la phase progestative (c'est-à-dire le 28èmejour du cycle). Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont survenuschez 22% des femmes au cours de la 1ère année de traitement. Une aménorrhée(absence de saignement ou de spotting) survient dans 12% des cycles durant la1ère année de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose :

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et à une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènessur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection estefficace tout au long du traitement.

A l’arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez lesfemmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieursétudes montrent que l’utilisation d’un traitement estrogéniquesub­stitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chezdes femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, desvertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitéessuggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez desfemmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporoseétablie.

Après 2 ans de traitement par CLIMASTON 2 mg/10 mg, l’augmentation de ladensité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a été de 6,7% ±3,9% (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau durachis lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement aété de 94,5%.

CLIMASTON 2 mg/10 mg a montré également un effet sur la DMO au niveau dela hanche. L’augmentation après deux ans de traitement avec CLIMASTON2 mg/10 mg a été de 2,6% ± 5,0% (moyenne ± écart-type) au niveau du col dufémur, 4,6% ± 5,0% (moyenne ± écart-type) au niveau du trochanter et de 4,1%± 7,4% (moyenne ± écart-type) au niveau du triangle de Ward.

Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau des 3 zones de la hanches’est maintenue ou a augmenté a été de 71 à 88 % après traitement avecCLIMASTON 2 mg/10 mg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Estradiol

L’absorption de l’estradiol dépend de la taille des particules :l'estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractusgastro-intestinal.

Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètresphar­macocinétiques de l’estradiol (E2), de l’estrone (E1) et du sulfated’estrone (E1S) à l’état d’équilibre, pour 2 mg d’estradiol. Lesdonnées sont présentées sous forme de moyenne (SD) :

Les estrogènes peuvent être retrouvés sous forme libre ou liés. Environ98 – 99% de la dose d’estradiol est liée aux protéines plasmatiques, dontenviron 30 – 52% à l’albumine et 46 – 69% à la SHBG (sex-hormonebinding globulin).

Après administration orale, l’estradiol est en grande partie métabolisé.Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et lesulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique,à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfated’estrone peut subir un premier passage hépatique.

Les principaux composés retrouvés dans les urines sont les glucuronidesd’es­trone et d’estradiol. La demi-vie d'élimination est comprise entre10 et 16 heures. Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.

Après administration orale journalière de CLIMASTON, les concentrations enestradiol ont atteint l’état d’équilibre après 5 jours. Généralement,les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 8 à11 jours.

Dydrogestérone

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avecun Tmax compris entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de ladydrogestérone (dose orale de 20 mg versus une perfusion intraveineuse d’unedose de 7,8 mg) est de 28%.

Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètresphar­macocinétiques de la dydrogestérone (D) et de la dihydrodydroges­térone(DHD) à l’état d’équilibre. Les données sont présentées sous forme demoyenne (SD) :

Après administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume dedistribution à l’état d’équilibre est approximativement de 1400 litres.La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéinesplas­matiques.

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métaboliséeen DHD. Les concentrations du principal métabolite, la20 α-dihydrodydroges­térone (DHD) atteignent un pic environ 1,5 heureaprès l’administration. Les concentrations plasmatiques de DHD sontconsidéra­blement plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapportsDHD/dy­drogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax sontrespectivement de l'ordre de 40 et 25. Les demi-vies moyennes d'éliminationde la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heureset entre 14 et 17 heures. Tous les métabolites formés conservent laconfiguration en 4,6-diène-3-one ; il n'y a pas d'hydroxylation en 17α. Ceciexplique l'absence d'activité estrogénique et androgénique de ladydrogestérone.

Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % dela dose est excrétée dans les urines. La clairance plasmatique totale est de6,4 l/min. L'élimination est complète en 72 heures. La DHD est présentedans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée.

Les pharmacocinétiques des doses uniques et répétées par voie orale sontlinéaires sur l’intervalle de concentrations de 2,5 à 10 mg. Lacomparaison de la cinétique des doses uniques et répétées montre que lespharmacoci­nétiques de la dydrogestérone et de la DHD ne sont pas modifiéesaprès administration répétée. L’état d’équilibre était atteint après3 jours de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes pour lesmédecins dans la population cible qui sont complémentaires à celles quifigurent déjà dans d’autres rubriques du Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP).

Evaluation du risque environnemental

Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique. Lesmédicaments qui ne sont plus utiles ne doivent pas être éliminés autout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur ou rapporté à la pharmacie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Pour le comprimé rose : OPADRY OY- 6957 rose (hypromellose, talc, dioxydede titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E 172)).

Pour le comprimé jaune : OPADRY OY- 02B22764 jaune (hypromellose, talc,dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium) ; boîte de 1.

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium) ; boîte de 3.

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes en recharge (Polypropylène); boîte de 1.

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes en recharge (Polypropylène); boîte de 3.

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes en recharge (Polypropylène)avec distributeur (CYCOLAC).

· 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes en recharge (Polypropylène); boîte de 3 avec distributeur (CYCOLAC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique. Lesmédicaments qui ne sont plus utiles ne doivent pas être éliminés autout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur ou rapporté à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 852 4 7 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes sousplaquette thermoformée (PVC/aluminium) ; boîte de 1.

· 34009 343 853 0 8 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes sousplaquette thermoformée (PVC/aluminium) ; boîte de 3.

· 34009 343 854 7 6 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes enrecharge (polypropylène) ; boîte de 1.

· 34009 343 855 3 7 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes enrecharge (polypropylène) ; boîte de 3.

· 34009 343 857 6 6 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes enrecharge (polypropylène) avec distributeur (CYCOLAC).

· 34009 343 858 2 7 : 14 comprimés roses + 14 comprimés jaunes enrecharge (polypropylène) ; boîte de 3 avec distributeur (CYCOLAC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

24/04/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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