CLOFARABINE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOFARABINE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer contient 1 mg de clofarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 20 mg de clofarabine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 20 ml contient 70,77mg de sodium (180 mg de chlorure desodium)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, presque incolore, exempte de particules visibles avec un pHcompris entre 4,5 et 7,5 et une osmolalité comprise entre 270 et310 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patientspédia­triques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes detraitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permetd’envisager une réponse durable. La sécurité et l’efficacité ont étéévaluées au cours d’études incluant des patients ≤ 21 ans au moment dudiagnostic initial (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être mis en place et supervisé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge des patients atteints de leucémiesaiguës.

Population adulte (y compris sujet âgé)

Les données actuelles, ne permettent pas d’établir un profil concernantla sécurité et l’efficacité de la clofarabine chez le patient adulte (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (≥ 1 an)

La dose recommandée en monothérapie est de 52 mg/m² de surface corporelleadmi­nistrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 joursconsécutifs. La surface corporelle sera calculée à partir de la taille et dupoids réels du patient mesurés avant le début de chaque cycle. Les cyclesthérape­utiques seront répétés toutes les 2 à 6 semaines (à partir dupremier jour du cycle précédent) après reconstitution d’une hématopoïèsenormale (à savoir, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 109/l) et unretour aux valeurs initiales des fonctions organiques. Une réduction de dose de25 % peut être légitime chez les patients souffrant de toxicités importantes(voir ci-dessous). L’expérience chez des patients recevant plus de 3 cyclesthéra­peutiques est actuellement limitée (voir rubrique 4.4).

La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent uneréponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique 5.1). Parconséquent, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite dutraitement chez des patients ne montrant aucune amélioration hématologiqueet/ou clinique après 2 cycles de traitement devra être évalué par lemédecin traitant (voir rubrique 4.4).

Chez l’enfant dont le poids < 20 kg

Un temps de perfusion > 2 heures devra être envisagé afin d’aider àune réduction des symptômes d’anxiété et d’irritabilité et d’évitertoute concentration maximale de clofarabine excessive chez ce type de patient(voir rubrique 5.2).

Chez l’enfant âgé de < 1 an

Aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité oul’efficacité de la clofarabine n’est disponible chez le nourrisson. Parconséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologieefficace et sûre pour ce type de patients.

Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicitéshéma­tologiques

Si le nombre absolu de neutrophiles n’est pas récupéré dans les6 semaines suivant le début du cycle de traitement, une ponction/biop­siemédullaire devra être effectuée afin de déterminer si la maladie estpotentiellement réfractaire. En cas de leucémie persistante non évidente, ilest recommandé que la dose du cycle suivant soit réduite de 25 % par rapportà la dose précédente une fois un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 ×109 /l récupéré. En cas de nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 109 /lpendant une période supérieure à 4 semaines depuis le début du derniercycle, il est recommandé de réduire de 25 % la dose du cycle suivant.

Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicitésnon-hématologiques

Événements infectieux

En cas d’infection cliniquement significative développée par le patient,le traitement par clofarabine pourra être interrompu jusqu’à ce quel’infection soit cliniquement contrôlée. Une fois l’infection contrôlée,le traitement pourra être repris avec administration de la dose totale. En casd’apparition d’une seconde infection cliniquement significative, letraitement par clofarabine sera interrompu jusqu’à ce que l’infection soitcliniquement contrôlée puis potentiellement repris avec une réduction de dosede 25 %.

Événements non-infectieux

Si un patient souffre d’une ou plusieurs toxicités sévères (Critères deToxicité CTC-NCI – Toxicités de Grade 3 excluant les nausées et lesvomissements), le traitement sera différé jusqu’à disparition destoxicités et retour aux paramètres initiaux ou jusqu’à l’obtention d’ungrade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement parclofarabine supérieur au risque d’une telle poursuite thérapeutique. Il seraensuite recommandé d’administrer la clofarabine selon une réduction de dosede 25 %.

Si un patient souffre de la même toxicité sévère une deuxième fois, letraitement sera différé jusqu’à ce que l’on observe un retour de latoxicité aux paramètres initiaux ou jusqu’à l’obtention d’un grade nonsévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabinesu­périeur au risque d’une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuiterecommandé d’administrer la clofarabine selon une réduction de dosesupplémentaire de 25 %.

Tout patient souffrant d’une toxicité sévère une troisième fois,d’une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (voir critèresd’exclu­sions ci-dessus) ou d’une toxicité menaçant le pronostic vital ouinvalidante (Toxicité de Grade 4 – Critères CTC-NCI) devra interrompre letraitement par clofarabine (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Chez le patient atteint d’insuffisance rénale

Les données limitées disponibles indiquent que la clofarabine peuts'accumuler chez les patients dont la clairance de la créatinine est diminuée(voir rubriques 4.4 et 5.2). L’utilisation de la clofarabine estcontre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée aux patientsatteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voirrubrique 4.4).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine 30 – < 60 ml/min), la dose doit être réduite de 50% (voirrubrique 5.2).

Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience chez l’insuffisant hépatique (bilirubinesérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foieconstitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent, il estcontre-indiqué d’utiliser la clofarabine chez des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et une attentionparti­culière sera portée aux patients atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée (voir rubrique 4.4).

La posologie recommandée devra être administrée par perfusionintra­veineuse, bien que le produit soit administré par cathéter veineuxcentral au cours des études cliniques. CLOFARABINE ACCORD ne doit pas êtremélangé ou administré de manière concomitante avec d’autres médicamentssur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.2). Pour lesinstructions concernant la filtration et la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation chez le patient atteint d’insuffisance rénale sévère oud’insuffisance hépatique sévère.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

CLOFARABINE ACCORD est un agent antinéoplasique puissant entraînant desréactions indésirables hématologiques et non-hématologiques potentiellemen­timportantes (voir rubrique 4.8).

Les paramètres suivants devront faire l’objet d’une surveillanceétroite chez les patients sous traitement par clofarabine :

· Hémogramme et numération plaquettaire obtenus à intervalles réguliers,plus fréquemment chez le patient atteint de cytopénie.

· Surveillance de la fonction rénale et hépatique avant et au cours dutraitement actif, ainsi qu’au terme de la thérapie. Une interruptionim­médiate du traitement par clofarabine aura lieu en cas d’augmentation­prononcée de la créatinine, des enzymes hépatiques et/ou de labilirubine.

· Évaluation de l’état respiratoire, de la pression sanguine, del’équilibre hydroélectrolytique et du poids tout au long de la périoded’admi­nistration de clofarabine sur 5 jours et immédiatement après cettepériode.

La myélosuppression doit être anticipée. Elle est généralementré­versible et semble dose-dépendante. Une myélosuppression sévère, ycompris une neutropénie, une anémie et une thrombopénie, a été observéechez les patients traités par clofarabine. Des hémorragies, y compris deshémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires ont étérapportées et peuvent être fatales. La majorité de ces cas étaient associésà une thrombopénie (voir rubrique 4.8). En outre, au début du traitement, laplupart des patients inclus dans les études cliniques présentaient uneatteinte hématologique en rapport avec la leucémie. En raison del’immuno-déficience préexistante de ces patients et d’une neutropéniepro­longée pouvant résulter du traitement par clofarabine, les patientsprésentent un risque élevé d’infections opportunistes sévères, à type desepticémie sévère d’évolution parfois fatale. Les patients doivent fairel’objet d’une surveillance clinique particulière des signes et symptômesd’une infection et doivent être traités immédiatement.

La survenue d’entérocolites, notamment de colite neutropénique,d’in­flammation du cæcum et de colite C. difficile, a été rapportée aucours du traitement par clofarabine. Elles ont été constatées plusfréquemment dans les 30 jours après traitement, et en cas depolychimiot­hérapie. Ces entérocolites peuvent se compliquer de nécrose, deperforation ou de sepsis et peuvent être d’issue fatale (voir rubrique 4.8).Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance quant àl’apparition de signes et symptômes d’entérocolite.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermiquetoxique (Syndrome de Lyell), dont certains d’issue fatale, ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Le traitement par clofarabine doit êtrearrêté en cas de rash avec exfoliation ou de rash bulleux ou en cas desuspicion de SJS ou de syndrome de Lyell.

L’administration de clofarabine s’accompagne d’une réduction rapidedes cellules leucémiques périphériques. Les patients sous clofarabine devrontêtre évalués et leurs paramètres surveillés afin de détecter tout signe etsymptôme de syndrome de lyse tumorale et de libération de cytokines (ex.tachypnée, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire) susceptibled’ap­paraître au cours d’un Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique(SRIS) d’un syndrome de fuite capillaire et/ou d’un dysfonctionne­mentorganique (voir rubrique 4.8).

· L’administration prophylactique d’allopurinol pourra être envisagéesi une hyperuricémie est attendue (lyse tumorale).

· Les patients devront être hydratés par voie intraveineuse pendant les5 jours de traitement par clofarabine, afin de réduire les effets de lysetumorale et tout autre évènement.

· L’utilisation de stéroïdes prophylactiques (par ex., 100 mg/m2d’hy­drocortisone du Jour 1 au Jour 3) pourra permettre de prévenir lessignes ou symptômes de SRIS ou de fuite capillaire.

·

Le traitement par clofarabine sera immédiatement interrompu en casd’apparition de signes ou de symptômes précoces du SRIS/du syndrome de fuitecapillaire ou de dysfonctionnement organique prononcé et un traitementd’appoint adéquat sera mis en place. En outre, le traitement par clofarabinedevra être interrompu si le patient présente une hypotension au cours des5 jours d’administration, quelle qu’en soit la cause. La poursuite dutraitement par clofarabine (avec généralement administration d’une dose plusfaible) peut être envisagée lorsque l’état des patients est stable etaprès retour aux valeurs normales des fonctions organiques.

La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent uneréponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique 5.1). Parconséquent, chez les patients ne montrant aucune amélioration hématologiqueet/ou clinique après 2 cycles de traitement, le rapport bénéfice/risqu­epotentiel associé à la poursuite du traitement devra être évalué par lemédecin traitant.

Les patients atteints d’une affection cardiaque ou recevant desmédicaments connus pour leurs effets sur la pression sanguine ou la fonctioncardiaque devront faire l’objet d’une surveillance étroite au cours dutraitement par clofarabine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Il n’y a pas d'étude clinique chez l’enfant atteint d’insuffisance­rénale (définie dans les études cliniques par une créatinine sérique ≥2 x LSN par rapport à l’âge), alors que la clofarabine est principalemen­téliminée par le rein. Les données de pharmacocinétique indiquent que laclofarabine peut s’accumuler chez les patients présentant une diminution dela clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, uneattention particulière sera portée lors de l’utilisation de la clofarabinechez des patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voirrubriques 4.2 pour les ajustements de dose). Le profil de tolérance de laclofarabine n'a pas été établi chez les patients atteints d'une insuffisancerénale grave ni chez les patients recevant une transplantation rénale (voirrubrique 4.3). L’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques etde produits éliminés par sécrétion tubulaire, tels que les AINS,l’amphoté­ricine B, le méthotrexate, les aminosides, les organoplatines, lefoscarnet, les pentamidines, les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus,l’a­ciclovir et le valganciclovir, devra être évitée, en particulier aucours de la période de 5 jours d’administration de la clofarabine ; il estpréférable de ne pas administrer de médicaments néphrotoxiques (voirrubriques 4.5 et 4.8). Des cas d’insuffisance rénale ou d’insuffisance­rénale aigüe ont été observés à la suite d’infections, de sepsis etd’un syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.8). Les patients doivent fairel’objet d’une surveillance compte-tenu du risque de néphrotoxicité, letraitement par clofarabine devra être interrompu si nécessaire.

Une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables,en particulier des infections, une myélosuppression (neutropénie) et unetoxicité hépatique, a été observée lorsque la clofarabine est utilisée enassociation. A cet égard, les patients recevant un traitement par clofarabineen association devront faire l’objet d’une surveillance étroite.

Les patients traités par clofarabine peuvent présenter des vomissements etdiarrhées ; ils doivent donc être informés des mesures appropriées àprendre pour éviter toute déshydratation. Il doit être indiqué aux patientsde consulter un médecin en cas de vertiges, de syncopes répétées ou debaisse du débit urinaire. L’administration prophylactique d’antiémétiquesdoit être envisagée.

Il n’y a pas d’expérience chez l’insuffisant hépatique (bilirubinesérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foieconstitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent, uneattention particulière sera portée lors de l’utilisation de la clofarabinechez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée(voir rubriques 4.2 et 4.3). L’utilisation concomitante de médicamentsassociés à une toxicité hépatique devra être évitée autant que possible(voir rubriques 4.5 et 4.8). Si un patient présente une toxicitéhémato­logique de neutropénie de grade 4 (nombre absolu de neutrophiles <0,5 × 109/l) durant ≥ 4 semaines, la dose devra alors être réduite de25 % au cours du cycle suivant.

Tout patient souffrant d’une toxicité non hématologique sévère(Toxicité de Grade 3 – Critères CTCNCI) une troisième fois, d’unetoxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (à l’exception desnausées/des vomissements) ou d’une toxicité non hématologique et noninfectieuse menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade4 – Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant reçu antérieurement une transplantation de cellulessouches hématopoïétiques, un traitement par clofarabine (40 mg/m2) enassociation avec de l’étoposide (100 mg/m2) et du cyclophosphami­de(440 mg/m2) est associé à un risque accru d’hépatotoxicité suggestived’une maladie veino-occlusive (MVO). Lors du suivi post commercialisation, descas de maladie veinoocclusive hépatique, parfois d’issue fatale, ont étérapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par clofarabine.Des cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés avec le traitement par clofarabine (voirrubrique 4.8).

La plupart de ces patients avaient reçu des chimiothérapies deconditionnement incluant du busulfan, du melphalan et/ou une associationcy­clophosphamide et irradiation corporelle totale. Des événementshépa­totoxiques graves ont été observés lors d’une étude de phase 1/2 avecla clofarabine administrée en association chez des patients pédiatriquespré­sentant une leucémie aiguë en rechute ou réfractaire.

Les données actuellement disponibles concernant la sécurité etl’efficacité de la clofarabine administrée pendant plus de 3 cycles detraitement sont limitées.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 70,77 mg de sodium (180 mg sous forme de chlorurede sodium) par flacon, ce qui équivaut à 3,54 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal en sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximalede ce médicament est équivalente à 24,77 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal en sodium recommandé par l'OMS.

CLOFARABINE ACCORD a une teneur élevée en sodium. Ceci est à prendre encompte chez les patients suivant un régime hyposodé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Notons toutefoisqu’aucune interaction cliniquement significative avec d’autres médicamentsou analyses de laboratoire n’est actuellement connue.

On n’a pas détecté que la clofarabine était métabolisée par lesystème enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, il est peuprobable que la clofarabine puisse interagir avec des substances actives ayantune activité inhibitrice ou inductrice d’enzymes du cytochrome P450. Enoutre, il est peu probable que la clofarabine inhibe l’une des 5 isoformesprin­cipales du CYP humain (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) ou qu’elle soit uninducteur de 2 de ces isoformes (1A2 et 3A4) aux concentrations plasmatiquesob­tenues suite à une perfusion intraveineuse de 52 mg/m²/jour. De ce fait, iln’est pas envisagé que la clofarabine puisse modifier le métabolisme desubstances actives qui sont des substrats connus de ces enzymes.

La clofarabine est principalement éliminée par le rein. De ce fait,l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et de produitséliminés par sécrétion tubulaire, tels que les AINS, l’amphotéricine B,le méthotrexate, les aminosides, les organoplatines, le foscarnet, lespentamidines, les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus, l’acicloviret le valganciclovir, devra être évitée, en particulier au cours de lapériode de 5 jours d’administration de la clofarabine (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.2).

Le foie constitue un organe cible potentiel de la toxicité. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de médicaments associés à une toxicitéhépatique devra être évitée autant que possible (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Les patients recevant des médicaments connus pour leurs effets sur lapression sanguine ou la fonction cardiaque devront faire l’objet d’unesurveillance étroite au cours du traitement par clofarabine (voir rubriques4.4 et 4­.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d‘avoir des enfants et les hommes actifs sexuellementdevront utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long dutraitement.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la clofarabinechez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction comprenant une tératogénicité(voir rubrique 5.3). La clofarabine est susceptible d’être à l’origine demalformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant lagrossesse. Par conséquent, CLOFARABINE ACCORD ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moinsd’une nécessité absolue (à savoir, uniquement si le bénéfice potentielpour la mère est supérieur aux risques encourus par le fœtus). En cas degrossesse survenant au cours du traitement par clofarabine, la patiente devraimpérativement être informée des dangers potentiels encourus parle fœtus.

La possibilité que la clofarabine ou ses métabolites puissent passer dansle lait maternel humain reste inconnue. Le passage de la clofarabine dans lelait n’a pas fait l’objet d’études chez l’animal. Néanmoins, étantdonné la possibilité de réactions indésirables graves pour le nouveau-né,il est impératif d’interrompre l’allaitement avant, pendant et après letraitement par CLOFARABINE ACCORD (voir rubrique 4.3).

On a observé des toxicités proportionnelles à la dose administrée sur lesorganes reproducteurs mâles chez la souris, le rat et le chien, ainsi que destoxicités sur les organes reproducteurs femelles chez la souris (voir rubrique5.3). Les conséquences du traitement par clofarabine sur la fertilité chezl’être humain étant inconnues, il est recommandé de discuter avec le/lapatient(e) de ses intentions et de programmer la grossesse le cas échéant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de la clofarabine sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, les patientsdevront être informés des effets indésirables potentiels du traitement, commeune sensation vertigineuse, des étourdissements ou des évanouissements. Illeur sera alors conseillé de ne pas conduire ni d’utiliser de machines dansde telles circonstances.

4.8. Effets indésirables

La quasi-totalité des patients (98 %) a présenté au moins un évènementindé­sirable considéré comme lié à la clofarabine par l’investigateur del’étude. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportésétaient les suivants : nausée (61 % des patients), vomissements (59 %),neutropénie fébrile (35 %), céphalées (24 %), rash (21 %), diarrhée(20 %), prurit (20 %), pyrexie (19 %), syndrome d’érythrodyses­thésiepalmo-plantaire (15 %), fatigue (14 %), anxiété (12 %), inflammationmu­queuse (11 %) et bouffées congestives (11 %). Soixante-huit patients(59 %) ont manifesté au moins un effet indésirable grave lié à laclofarabine. Un patient a arrêté le traitement en raison d’unehyperbili­rubinémie de grade 4 considérée comme liée à la clofarabine,après avoir reçu une dose de 52 mg/m2/jour de clofarabine. Trois patientssont décédés suite à des évènements indésirables considérés parl’investigateur de l’étude comme liés à la clofarabine : un patient suiteà une détresse respiratoire, des lésions hépatocellulaires et un syndrome defuite capillaire ; un patient suite à un sepsis à ERV et une défaillancemul­tiorganique et un patient suite à un choc septique et une défaillancemul­tiorganique.

Les informations suivantes sont basées sur des données issues d’étudescliniques au cours desquelles 115 patients (> 1 et ≤ 21 ans) souffrantsoit de LAL, soit de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont reçu au moins unedose de clofarabine à la posologie recommandée de 52 mg/m2 par jour x 5.

Les effets indésirables sont énumérées par classe de systèmes d'organeset par fréquence (très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ;peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ettrès rare (< 1/10 000)) dans le tableau ci-dessous. Les effetsindésirables rapportés après commercialisation sont également inclus dans letableau ci-dessous sous la catégorie de fréquence « indéterminée » (nepeut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Chez les patients atteints de LAL ou de LAM à un stade avancé la causalitédes effets indésirables peut être difficile à évaluer étant donné ladiversité des symptômes liée à l’affection sous-jacente, à sa progressionet à la co-administration de nombreux médicaments

*= voir ci-dessous

**Tous les effets indésirables survenant au moins deux fois (c.-à-d.2 effets ou plus (1,7 %)) sont mentionnés dans ce tableau

Atteintes hématologiques et du système lymphatique

Les anomalies hématologiques les plus fréquemment observées chez lespatients traités par clofarabine ont été : anémie (83,3 % ; 95/114),leucopénie (87,7 % ; 100/114), lymphopénie (82,3 % ; 93/113), neutropénie(63,7 % ; 72/113), et thrombopénie (80,7 % ; 92/114). La majorité de ceseffets indésirables ont été de grade ³ 3.

Lors du suivi post commercialisation, des cytopénies prolongées(throm­bopénie, anémie, neutropénie et leucopénie) et des insuffisances­médullaires ont été rapportées. Des événements hémorragiques ont étéobservés dans le contexte de thrombopénie. Des hémorragies, y compris deshémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires ont étérapportées et peuvent être fatales (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Soixante-quatre patients sur 115 (55,7 %) ont présenté au moins unévénement indésirable vasculaire. 23 patients sur 115 ont présenté untrouble vasculaire considéré comme lié à la clofarabine, les plusfréquemment rapportés étant les bouffées congestives (13 événements ; nongraves) et l’hypotension (5 événements ; tous considérés comme graves ;voir rubrique 4.4). Néanmoins, la majorité de ces poussées hypotensives ontété observées chez des patients atteints d’infections sévèresconfon­dantes.

Affections cardiaques

Au moins un événement cardiaque a été rapporté par 50 % des patients.11 é­vénements survenus chez 115 patients ont été considérés comme liésà la clofarabine mais aucun d’entre eux n’a été jugé grave etl’affection cardiaque la plus fréquemment rapportée était la tachycardie(35 %) (voir rubrique 4.4) ; chez 6,1 % des patients (7/115), la tachycardie aété considérée comme liée à la clofarabine. La plupart des événementsindé­sirables d’origine cardiaque ont été observés au cours des 2 premierscycles de traitement.

L’épanchement péricardique et la péricardite ont été rapportés chez9 % (10/115) des patients. Trois de ces événements indésirables ont étéévalués par la suite comme étant liés à la clofarabine : épanchementpé­ricardique (2 événements ; dont 1 grave) et péricardite (1 événement; non grave).

Chez la majorité des patients (8/10), l’épanchement péricardique et lapéricardite ont été jugés asymptomatiques et d’importance cliniquelégère ou nulle d’après l’examen échocardiograp­hique. L’épanchementpé­ricardique était lui cliniquement significatif chez 2 patients présentantun état hémodynamique précaire.

Infections et infestations

Quarante-huit pour cent des patients présentaient une ou plusieursinfections persistantes avant le début du traitement par clofarabine. Au total,après traitement par clofarabine, 83 % des patients ont présenté au moins1 infection, fongique, virale ou bactérienne (voir rubrique 4.4).21 événements (18,3 %) ont été considérés comme liés à la clofarabine,parmi lesquels une infection liée au cathéter (1 événement), unesepticémie (2 événements) et un choc septique (2 événements ; 1 décès(voir ci-dessus)) ont été considérés comme graves.

Lors du suivi post commercialisation, des infections bactériennes, fongiqueset virales ont été rapportées, dont certaines d’issue fatale. Cesinfections peuvent entraîner un choc septique, une insuffisance respiratoire,une insuffisance rénale et/ou une défaillance multiviscérale.

Affections du rein et des voies urinaires

Au moins un événement rénal ou urinaire a été rapporté chez41 patients sur 115 (35,7 %). La toxicité rénale la plus fréquente chez lespatients pédiatriques était l’augmentation du taux de créatinine. Un tauxaccru de créatinine de grade 3 ou 4 a été observé chez 8 % des patients.Des médicaments néphrotoxiques ou un syndrome de lyse tumorale avec ou sanshyperuricémie peuvent contribuer à une toxicité rénale (voir rubriques4.3 et 4.4). Une hématurie a été observée chez 13 % de l’ensemble despatients. Quatre événements indésirables rénaux survenus chez 115 patientsont été considérées comme liées à la clofarabine ; aucun n’a été jugégrave : hématurie (3 événements) et insuffisance rénale aiguë(1 événement) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections hépatobiliaires

Le foie constitue un organe cible potentiel de la toxicité de laclofarabine. 25,2 % des patients ont présenté au moins un événementhépa­tobiliaire (voir rubriques 4.3 et 4.4). Six événements ont étéconsidérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels : cholécystiteaiguë (1 événement), cholélithiase (1 événement), lésionhépatoce­llulaire (1 événement ; décès du patient (voir ci-dessus)) ethyperbiliru­binémie (1 événement ; avec interruption du traitement (voirci-dessus)) a été considéré comme grave. Deux cas de maladie veino-occlusive(MVO) chez des patients pédiatriques (1,7 %) ont été considérés commeliés au médicament à l’étude.

Des cas de MVO hépatique d’issue fatale ont été rapportés lors du suivipost commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes (voirrubrique 4.4).

De plus, 50 des 113 patients sous clofarabine ont présenté uneélévation de grade ≥3 du taux d’ALAT, 36 patients sur 100 ont montrédes taux d’ASAT élevés et 15 patients sur 114 des taux de bilirubineélevés. La majorité des augmentations d’ALAT et d’ASAT ont eu lieu dansles 10 jours ayant suivi l’administration de clofarabine et sont revenus àun grade £ 2 dans les 15 jours. Lorsque des données de suivi sontdisponibles, la majorité des augmentations de la bilirubine revient à un grade£ 2 dans les 10 jours.

Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) ou syndrome de fuitecapillaire

Le SRIS et le syndrome de fuite capillaire (signes et symptômes delibération de cytokine par ex., tachypnée, tachycardie, hypotension, œdèmepulmonaire) ont été rapportés comme événements indésirables chez 5 %(6 sur 115) des patients pédiatriques (5 LAL, 1 LAM) (voir rubrique 4.4).Treize cas de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de fuite capillaire ou deSRIS ont été rapportés ; SRIS (2 événements, tous deux considérés commegraves), syndrome de fuite capillaire (4 événements, dont 3 considéréscomme graves et associés) et syndrome de lyse tumorale (7 événements, dont6 considérés comme associés et 3 comme graves).

Des cas de syndrome de fuite capillaire, dont certains d’issue fatale, ontété rapportés lors du suivi post commercialisation (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Des cas d’entérocolite, notamment de colite neutropénique,d’in­flammation du cæcum et de colite à C. difficile, ont été rapportés aucours du traitement par la clofarabine. L’entérocolite peut entraîner unenécrose, une perforation ou des complications septiques et peut être associéeà une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermiquetoxique (Syndrome de Lyell), dont certains d’issue fatale, ont étérapportés chez des patients qui recevaient ou avaient récemment été traitésavec de la clofarabine. D’autres affections exfoliatives ont également étérapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des symptômes de surdosagesont néanmoins considérés comme possibles, à savoir : les nausées, lesvomissements, la diarrhée et la myélosuppression sévère. A ce jour, la dosequotidienne la plus forte administrée à l’être humain est de 70 mg/m²pendant 5 jours consécutifs (2 patients pédiatriques LAL). Les toxicitésobservées chez ces patients comprenaient : les vomissements, unehyperbiliru­binémie, des transaminases élevées et une éruptionmaculo­papulaire.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Une interruption immédiate dutraitement, une surveillance étroite du patient et un maintien des fonctionsvitales approprié sont recommandées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites,Co­de ATC : L01BB06.

La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique. Son activitéantitu­morale serait due à 3 mécanismes :

· Inhibition de l’ADN polymérase α entraînant la terminaison del’élongation d’une chaîne d’ADN et/ou la synthèse/répa­rationde l’AD­N.

· Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de laconcentration cellulaire en désoxynucléotide triphosphate (dNTP).

· Rupture de l’intégrité de la membrane mitochondriale avec libérationdu cytochrome C et d’autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l’apoptosemême chez des lymphocytes non en division.

·

La clofarabine doit tout d’abord se répandre ou être transportée dansles cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono-et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner leconjugué actif : le clofarabine 5’-triphosphate. La clofarabine montre uneforte affinité pour l’une des enzymes phosphorylantes d’activation, ladésoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, ladésoxycytidine.

En outre, la clofarabine présente une résistance plus forte à ladégradation cellulaire par l’adénosine désaminase et une sensibilitémoindre au clivage phosphorolytique comparé aux autres substances actives de saclasse. Par contre, l’affinité du clofarabine triphosphate pour l’ADNpolymérase α et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieureà celle de la désoxyadénosine triphosphate.

Les études in vitro ont montré que la clofarabine inhibe la croissancecellu­laire et qu’elle est cytotoxique envers un grand nombre de lignéescellulaires de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques prolifératives. Ona également observé son activité contre les lymphocytes et les macrophages enphase de quiescence. En outre, on a observé que la clofarabine retardait lacroissance tumorale et, dans certains cas, entraînait la régression tumoralechez toute une gamme de xénogreffes tumorales murines et humaines implantéeschez la souris.

Efficacité clinique : Afin de permettre une évaluation systématique desréponses observées chez les patients, un comité indépendant chargé del’analyse des réponses en ouvert (Independent Response Review Panel –IRRP) a déterminé les taux de réponse suivants en se basant sur lesdéfinitions du Children’s Oncology Group :

La sécurité et l’efficacité de la clofarabine ont été évaluées aucours d’une étude non-comparative en ouvert de phase I à doses croissantesportant sur 25 patients pédiatriques atteints de leucémie en rechute ouréfractaire (17 LAL ; 8 LAM) ayant connu un échec au traitement standard ouchez qui aucun autre traitement n’existait. L’administration de doses adébuté à 11,25 avec une progression à 15, 30, 40, 52 et 70 mg/m²/jourpar perfusion intraveineuse pendant 5 jours toutes les 2 à 6 semaines selonla toxicité et la réponse. 9 des 17 patients atteints de LAL ont ététraités par clofarabine, à raison d’une dose de 52 mg/m2/jour. Sur les17 patients atteints de LAL, 2 ont réussi à obtenir une rémission complète(12 % ; RC) et 2 une rémission partielle (12 % ; RP) à des doses variables.Les facteurs dose-limitants de cette étude étaient l’hyperbiliru­binémie,des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire apparus à une dosede 70 mg/m²/jour (2 patients LAL ; voir rubrique 4.9).

Une étude multicentrique non-comparative de phase II en ouvert de laclofarabine a été menée afin de déterminer le taux de rémission globale(RG) chez des patients lourdement prétraités (≤ 21 ans au moment dudiagnostic initial) avec LAL en rechute ou réfractaire selon la classificationFAB (French-American-British classification). La dose maximum toléréeidentifiée au cours de l’étude de phase I décrite ci-dessus de52 mg/m²/jour de clofarabine a été administrée par perfusion intraveineuse­pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines. Le tableauci-dessous résume les résultats d’efficacité clé de cette étude.

Les patients atteints de LAL ne devaient pas avoir été éligibles pour untraitement au potentiel curatif supérieur et devaient avoir vécu au moins deuxrécidives et/ou être réfractaire à deux traitements, c’est à direqu’ils n’ont pas réussi à obtenir de rémission suite à au moins deuxrégimes thérapeutiques antérieurs. Avant d’être inclus dans cette étude,58 des 61 patients (95 %) ont reçu entre 2 et 4 traitements d’inductiondif­férents et 18/61 (30 %) de ces patients ont reçu au moins 1 greffeantérieure de cellules souches hématopoïétiques. L’âge médian despatients traités (37 de sexe masculin, 24 de sexe féminin) était de12 ans.

L’administration de la clofarabine a entraîné une réductionspec­taculaire et rapide des cellules leucémiques périphériques chez 31 des33 patients (94 %) dont le nombre absolu de blastes était mesurableiniti­alement. Les 12 patients ayant obtenu une rémission globale (RC + RCp)montraient un temps de survie médian de 66,6 semaines à la date de recueildes données. Des réponses ont été observées chez les différentsimmu­nophénotypes de LAL, notamment ceux du type pré-B et T. Bien que le tauxde transplantation ne constituait pas un critère d’évaluation pour cetteétude, 10/61 patients (16 %) ont pu subir une greffe de cellules soucheshémato­poïétiques après le traitement par clofarabine (3 ayant obtenu uneRC, 2 après une RCp, 3 après une RP, 1 patient considéré comme en échecdu traitement par le comité indépendant d’analyse des réponses et1 considéré comme impossible à évaluer par ce même comité). Les duréesde réponse ne sont pas comparables car certains patients ont reçu une greffede cellules souches hématopoïétiques.

<em>ITT = en intention de traiter. </em>

Les patients en vie et en rémission au moment du dernier suivi ontété censurés dans l’analyse à ce même moment.

Durée de rémission individuelle et données de survie des patients ayantobtenu une RC ou RCp

Durée de rémission censurée au moment de la transplantation.

**Patient ayant subi une transplantation suite à un traitementalter­natif.

Patient ayant subi une transplantation suite à une rechute.

Une autorisation de mise sur le marché “sous circonstancesex­ceptionnelles” a été délivrée pour le médicament de référencecontenant du clofarabine.

Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pasété possible d’obtenir des informations complètes concernant le médicamentde référence.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toutenouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCPsera mis à jour, en accord avec le RCP du médicament de référence.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la clofarabine a été étudiée chez 40 patientsâgés de 2 à 19 ans et atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire.Les patients ont été inclus dans une étude unique de phase I (n = 12) et deuxétudes de phase II (n = 14 / n = 14) de sécurité et d’efficacité au coursdesquelles ils ont reçu des doses multiples de clofarabine par perfusionintra­veineuse (voir rubrique 5.1).

Une analyse multidimensionnelle a montré que la pharmacocinétique de laclofarabine dépendait du poids et bien que la numération leucocytaire aitété identifiée comme ayant un impact sur la pharmacocinétique de laclofarabine, ce facteur n’a pas semblé suffisant pour permettre dedéterminer un régime posologique pour chacun des patients en fonction de leurnumération leucocytaire. Une perfusion intraveineuse de 52 mg/m² declofarabine a produit une exposition équivalente quel qu’ait été le poidsdes patients. Par contre, la Cmax est inversement proportionnelle au poids dupatient et, par conséquent, les enfants de faible poids pourront présenter uneCmax plus élevée au terme de la perfusion par rapport à un enfant « typique» de 40 kg ayant reçu la même dose de clofarabine par m². De ce fait, destemps de perfusion plus longs devront être envisagés chez les enfants pesant< 20 kg (voir rubrique 4.2).

La clofarabine est éliminée à la fois par voie rénale et non-rénale.Après 24 heures, environ 60 % de la dose est éliminée dans les urines sousforme inchangée. Les taux de clairance de la clofarabine semblent être bienplus élevés que la filtration glomérulaire suggérant que la filtration et lasécrétion tubulaire font partie des mécanismes de l’élimination rénale.Par contre, étant donné que la clofarabine n’a pas été détectée commeétant métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), lesvoies d’élimination non-rénales restent actuellement inconnues.

Aucune différence apparente de la pharmacocinétique n’a été observéeentre les patients atteints de LAL et les patients atteints de LAM ni entre leshommes et les femmes.

Aucun impact sur l’efficacité ou la toxicité n’a été établi danscette population après exposition à la clofarabine ou au clofarabinetrip­hosphate.

Adultes (> 21 et < 65 ans)

Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nouspermettent pas d’établir un profil de sécurité et d’efficacité de laclofarabine chez le patient adulte. Cependant, la pharmacocinétique de laclofarabine chez l’adulte souffrant de LAM en rechute ou réfractaire suite àl’administration d’une dose unique de 40 mg/m² de clofarabine parperfusion intraveineuse sur 1 heure était comparable à celle décriteci-dessus pour les patients âgés de 2 à 19 ans avec LAL et LAM en rechuteou réfractaire suite à l’administration de 52 mg/m² de clofarabine parperfusion intraveineuse sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nouspermettent pas d’établir le profil de sécurité et d’efficacité de laclofarabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale

A ce jour, on ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétiquede la clofarabine chez les patients pédiatriques présentant une diminution dela clairance de la créatinine. Ces données indiquent néanmoins que laclofarabine aurait tendance à s’accumuler chez ce type de patients (voir leschéma ci-dessous).

Les données de pharmacocinétiques de population obtenues chez des patientsadultes et pédiatriques suggèrent que les patients atteints d'une insuffisancerénale modérée stable (clairance de la créatinine 30 – < 60 ml/min)recevant une dose réduite de 50 % présentent une exposition à la clofarabinesi­milaire à ceux dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent unedose standard.

AUC0–24 heures de la clofarabine par rapport à la clairance de lacréatinine estimée initialement chez des patients âgés de 2 à 19 ans avecLAL ou LAM en rechute ou réfractaire (n = 11 / n = 12) suite àl’administration de doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse(es­timation de la clairance de la créatinine d’après la formule deSchwartz)

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience chez l’insuffisant hépatique (bilirubinesérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie estun organe cible potentiel de la toxicité (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie de la clofarabine chez la souris, le rat et lechien ont montré que les tissus à prolifération rapide étaient les organescibles principaux de la toxicité.

Des effets cardiaques ont été observés chez le rat, lesquels répondaientà la définition d’une cardiomyopathie et ont entraîné l’apparition designes d’insuffisance cardiaque suite à des cycles répétés de traitement.L’in­cidence de ces toxicités était à la fois dépendante de la dose declofarabine administrée et de la durée du traitement. On a rapporté cestoxicités à des taux d’exposition (Cmax) approximativement 7 à 13 foissupérieurs (après 3 cycles de doses ou plus) ou 16 à 35 fois supérieurs(après un ou plusieurs cycles de doses) aux taux d’expositions cliniques. Leseffets minimes observés à des doses inférieures suggèrent qu’il existe unseuil de toxicité pour le cœur et que la pharmacocinétique plasmatique nonlinéaire du rat peut avoir joué un rôle dans les effets observés. Le risquepotentiel pour l’être humain reste inconnu.

On a rapporté une néphropathie glomérulaire chez le rat à des tauxd’exposition 3 à 5 fois plus élevés que l’AUC clinique après 6 cyclesd’admi­nistration de doses de clofarabine. Cette affection se caractérisaitpar un épaississement mineur de la membrane basale glomérulaire avec lésiontubulaire uniquement légère et non associé à des modifications desparamètres sériques.

On a observé des effets hépatiques chez le rat suite à une administration­chronique de clofarabine. Ces effets hépatiques illustrent probablement unesuperposition de modifications dégénératives et régénératrices résultantdes cycles de traitement et n’étaient pas associés à des modifications desparamètres sériques. Un argument histologique en faveur de conséquenceshé­patiques a été observé chez le chien suite à une administration aiguë dedoses élevées, lequel n’était pas non plus accompagné de modifications desparamètres sériques.

Des toxicités dose-dépendantes sur les organes reproducteurs mâles ontété observées chez la souris, le rat et le chien. Ces effets comprenaient unedégénérescence bilatérale de l’épithélium séminifère avec rétentiondes spermatides et atrophie des cellules interstitielles chez le rat à des tauxd’exposition exagérés (150 mg/m²/jour), ainsi qu’une dégénérescence­cellulaire de l’épididyme et une dégénérescence de l’épithéliumsé­minifère chez le chien à des taux d’exposition cliniquement pertinents(> 7,5 mg/m2/jour de clofarabine). Une atrophie retard de l’ovaire ou unedégénérescence et apoptose de la muqueuse utérine ont été observées chezla souris femelle à la dose uniquement utilisée de 225 mg/m2/jour declofarabine.

La clofarabine était tératogène chez le rat et le lapin. Une augmentationdes pertes postimplantatoires, une réduction des poids corporels fœtaux et uneréduction des tailles des portées associée à une augmentation du nombre demalformations (externes marquées, tissus souples) et d’altérations dusquelette (notamment un retard de l’ossification) ont été rapportées chezle rat recevant des doses produisant approximativement 2 à 3 foisl’exposition clinique (54 mg/m²/jour) et chez le lapin recevant12 mg/m²/jour de clofarabine (absence de données sur l’exposition chez lelapin). Le seuil de toxicité congénitale a été considéré de 6 mg/m²/jourchez le rat et de 1,2 mg/m²/jour chez le lapin. Le taux d’effets nonobservables de toxicité maternelle chez le rat était de 18 mg/m²/jour et deplus de 12 mg/m²/jour chez le lapin. Aucune étude sur la fertilité n’aété réalisée.

Des études de la génotoxicité ont montré que la clofarabine n’étaitpas mutagène au cours du test de mutation reverse bactérienne, mais qu’elleentraînait des effets clastogènes au cours du test d’aberrationchro­mosomique inactivé sur des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) etdu test du micronoyau in vivo chez le rat.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontréependant 3 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et àtempérature ambiante (jusqu’à 25°C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, il doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C sauf en cas de dilution réalisée enconditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I muni d’un bouchon gris en caoutchouc siliconérecouvert de téflon, d’un opercule bleu de type « flip-off » et d’unebague de sertissage en aluminium.

Les flacons contiennent 20 ml de solution à diluer pour perfusion et sontdisponibles dans une boîte.

Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CLOFARABINE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit êtredilué avant administration. La solution sera filtrée grâce à un filtreseringue stérile de 0,2 micromètre et ensuite diluée dans une solution pourperfusion intraveineuse de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) dans unepoche sans PVC afin d’obtenir un volume total correspondant aux exemplesprésentés dans le tableau ci-dessous. Notons que le volume de dilution finaldépendra de l’état clinique du patient et sera déterminé à la discrétiondu médecin. (Si l’utilisation d’un filtre seringue de 0,2 micromètren’est pas possible, la solution à diluer pour perfusion devra êtrepré-filtrée avec un filtre de 5 micromètres, diluée, puis administrée parl’intermédiaire d’un filtre de 0,22 micromètre pré-implanté sur laligne de perfusion. La solution devra être filtrée uniquement si desparticules sont observées dans la solution diluée.)

Vérifiez que la solution diluée est bien une solution limpide et incolore.Procédez à une inspection visuelle afin d’éliminer la possibilité dematière particulaire et de décoloration avant de pratiquerl’ad­ministration.

Les procédures concernant la manipulation des agents antinéoplasiqu­esdevront être strictement suivies. Les médicaments cytotoxiques devront êtremanipulés avec précaution. Il est recommandé d’utiliser des gants jetableset un équipement de protection pour manipuler CLOFARABINE ACCORD. En cas decontact avec les yeux, la peau ou les muqueuses, procédez à un rinçageimmédiat et abondant à l’eau claire.

CLOFARABINE ACCORD ne doit en aucun cas être manipulé par la femmeenceinte.

CLOFARABINE ACCORD est à usage unique seulement. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 682 2 8 : 20 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou enpédiatrie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page