CLOMIPRAMINE SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOMIPRAMINE SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate declomipramine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés),

· troubles obsessionnels compulsifs,

· prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie,

· certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, enassociation avec un traitement neuroleptique,

· énurésie nocturne de l'enfant dans les cas où toute pathologieorganique a été exclue,

· douleurs neuropathiques de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser le dosage adapté en fonction de la dose journalière prescrite.

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut êtreadaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cetteposologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitementeffectif à doses efficaces.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent uneseule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordrede 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisodedépressif.

Adulte

La posologie usuelle est comprise entre 75 et 150 mg. Le traitement débutele plus souvent à dose faible (25 mg/jour), en augmentant par paliers enfonction de la tolérance, jusqu'à 75 à 150 mg/jour. Cette dose pourra êtreéventuellement augmentée par paliers au-delà d'un délai suffisamment longpour juger de l'inefficacité des posologies antérieures (plusieurs semainesou mois).

La dose maximale est de 250 mg par jour.

Enfant et adolescent

Des données limitées existent, issues d'essais cliniques à court termechez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent. La dose initiale de 25 mg parjour sera augmentée progressivement si besoin en fonction de la tolérance. Laposologie maximale quotidienne est de 3 mg/kg/jour. La posologie ne pourradépasser 100 mg/jour au cours des 2 premières semaines et 200 mg/jourau-delà.

L'intérêt du traitement devra être réévalué périodiquement.

La clomipramine ne traite pas la crise d'angoisse (indication desmédicaments anxiolytiques) mais prévient ses récidives et ses complications(a­goraphobie) dans le cadre du „Trouble panique“ (DSM III R).

Le traitement sera d'installation progressive, les posologies utiles variantde 20 à 150 mg selon les cas. Une recrudescence passagère des troubles peuts'observer en début de traitement. Celui-ci sera prolongé plusieurs semainesaprès la disparition des troubles et diminué progressivement.

L'augmentation des doses, si nécessaire, se fera de façon progressive.

La posologie varie de 10 à 30 mg par jour (0,5 à 1 mg/kg/jour).

Les posologies préconisées sont faibles par rapport à celles utiliséesdans la dépression. La sédation éventuelle est mise à profit en administrantle médicament le soir au coucher, et l'effet anticholinergique périphériquecon­stitue un avantage dans cette indication.

Le traitement doit débuter à doses faibles : 10 à 25 mg par jour pendantune semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par palier de 10 à25 mg toutes les semaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle(de 10 à 150 mg par jour), et doit tenir compte des traitements analgésiquesé­ventuellement associés.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, etl'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.

Sujet âgé

La capacité à métaboliser et éliminer les médicaments peut êtreréduite, ce qui entraîne un risque d'augmentation des taux plasmatiques auxdoses thérapeutiques. Le traitement sera initié à posologie faible,c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée(voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive,en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables desimipraminiques (en particulier effets anticholinergiques, neurologiques etpsychiatriques) peuvent en effet avoir des conséquences graves chez le sujetâgé (chutes, confusion).

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la clomipramine ou à l'un des excipients,

· risque connu de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques,

· infarctus du myocarde récent,

· association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialiamide) et ausultopride (neuroleptique benzamide) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'hypokaliémie, celle-ci doit être corrigée avant de débuter letraitement.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels CLOMIPRAMINE SANDOZ estprescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées,anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement,il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller toutparticulière­ment le patient durant cette période.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la clomipramine serainterrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, ilest prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison dela possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crisesconvulsives impose l'arrêt du traitement

La clomipramine doit être utilisée avec prudence :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à lasédation,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique.

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits. Un bilan cardiovasculaire initial complet, incluant un ECG, estrecommandé.

· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque desurdosage (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à unsyndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

· le linézolide,

· le bleu de méthylène,

· le millepertuis,

· la péthidine et le tramadol,

· la plupart des antidépresseurs,

· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine),

· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

· avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine,du­loxétine, oxitriptan),

· les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire lesIMAO-A sélectifs.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation voire exceptionnellement entraînerle décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons,hyper­thermie, sueurs, éventuellemen­t coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

(voir rubrique 4.3)

IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par l'antidépresseur, et d'au moins une semaine entre l'arrêt del'antidépresseur et le début du traitement par l'IMAO.

(voir rubrique 4.4)

Clonidine, guanfacine

Décrit pour désipramine et imipramine : inhibition de l'effetantihy­pertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau desrécepteurs adrénergiques).

IMAO-A sélectifs (moclobémide, toloxatone), y compris linézolide et bleude méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité­cardiaque. Limiter l’apport, par exemple : moins de 0,1 mg d’adrénaline en10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l’adulte.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clomipramine avec risquede convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

Bupropion

Risque d'augmentation des effets indésirables de la clomipramine, pardiminution de son métabolisme hépatique par le bupropion. Surveillancecli­nique. Si besoin, adaptation de la posologie de la clomipramine pendant letraitement par bupropion.

Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Dapoxétine

Risque de majoration d’effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène**

Risque accru de convulsions

Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque : (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulierde la clomipramine.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par unantidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notammentatro­piniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie,hy­perexcitabili­té, trémulations, voire exceptionnellement convulsions),

· troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voireexception­nellement détresse respiratoire),

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retardà l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quelque soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra comptedes effets précédemment décrits.

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible;néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant ladurée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiquesnéces­saires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que lamanipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables decertains symptômes de la dépression comme l'asthénie, les troubles dusommeil, l'agitation, l'anxiété, la constipation et la sécheresse de labouche, l'apparition d'épisodes maniaques ou hypomaniaques.

Estimation de la fréquence : très fréquent : ≥ 10 % ; fréquent : ≥1% – < 10 % ; peu fréquent : ≥ 0,1 % – < 1 % ; rare : ≥0,01 % – 0,1 % ; très rare : < 0,01 %.

Très fréquent : asthénie souvent associée à d'autres effetsindésirables de la clomipramine.

Très rare : fièvre parfois dans le cadre d'un syndrome sérotoninergi­queou malin.

Très fréquent : somnolence.

Fréquent : confusion, agitation (parfois dans le cadre d'un syndromeséroto­ninergique ou malin), délires, troubles de la mémoire, insomnie.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durantle traitement par CLOMIPRAMINE SANDOZ ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Des cas d'agressivité ont été rapportés de manière occasionnelle.

Très fréquents : vertiges, tremblements, myoclonie.

Fréquent : céphalée, paresthésies.

Peu fréquent : convulsions (dont le risque d'apparition augmente avec laposologie et notamment au-dessus de 250 mg par jour), ataxie.

Très rare : modification infraclinique des fréquencesencép­halographiques.

Des cas de dysarthrie et de syncopes ont été rapportés.

Des hypertonies et hypotonies musculaires, parfois dans le cadre de syndromeséroto­ninergique ou malin, ont été rapportées.

Des akathisies ont été rapportées.

Très fréquent : sécheresse de la bouche, constipation, vision floue,trouble de l'accommodation, trouble de la miction.

Fréquent : bouffées de chaleur, sueur, mydriase.

Très rare : glaucome, rétention urinaire.

Très fréquents : hypotension orthostatique.

Fréquents : tachycardie, palpitation (voir rubrique 4.4).

Très rare : troubles de la conduction ou du rythme, cardiomyopathie.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales, anorexie.

Fréquent : élévation asymptomatique des enzymes hépatiques.

Très rare : hépatites cholestatiques ou cytolytiques.

Fréquent : réactions cutanées incluant urticaire, éruptionmaculo-papuleuse, vascularite et prurit.

Rare : réaction de photosensibilité pouvant entraîner une pigmentationcu­tanée.

Très rare : alopécie.

Très fréquent : prise de poids, trouble de la libido, impuissance.

Rare : galactorrhée, hypertrophie mammaire.

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique, œdèmes périphériques.

Très rare : pneumopathie infiltrante.

Très rare : réaction anaphylactique ou anaphylactoïde.

Très rare : leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie et purpurathrombo­cytopénique, éosinophilie.

Fréquent : altération du goût, acouphènes.

· réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, insomnie, céphalées, nervosité,anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitement ou lorsd'une réduction de posologie,

· syndrome sérotoninergique, exceptionnellement en monothérapie, le plussouvent décrit en cas d'interaction médicamenteuse ou de surdosage (voirrubriques 4.5 et 4.9),

· effet de classe : des études épidémiologiques, réaliséesprin­cipalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risqueaccru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseur­stricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus pardes thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de laposologie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d'un surdosage en clomipramine sont semblables à cellesrapportées avec les autres antidépresseurs tricycliques. Des anomaliescardiaques et des troubles neurologiques représentent les principalescom­plications. Chez l'enfant, l'ingestion accidentelle doit être considéréecomme sérieuse et potentiellement fatale, quelle que soit la doseingérée.

Ils apparaissent généralement dans les 4 heures après l'ingestion pouratteindre une sévérité maximale après 24 h. En raison de l'absorptionre­tardée du médicament (due à un effet anticholinergique), de sa longuedemi-vie et d'un cycle entéro-hépatique, le patient peut être en dangerpendant 4 à 6 jours.

Les symptômes suivants sont possibles :

· système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, agitation,hype­rréflexie, rigidité musculaire et mouvements choréo-athétosiques,con­vulsions. Des symptômes en rapport avec un syndrome sérotoninergi­que(hyperpyre­xie, myoclonies, délire et coma) peuvent également êtreobservés.

· système cardio-vasculaire : hypotension, tachycardie, allongement du QTet troubles du rythme incluant torsades de pointes, troubles de la conduction,état de choc, insuffisance cardiaque, et, dans de très rares cas, arrêtcardiaque.

Dépression respiratoire, cyanose, vomissement, fièvre, mydriase, sueurs etoligurie ou anurie peuvent survenir.

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le traitement est essentiellemen­tsymptomatiqu­e. Toute personne suspecte de surdosage en clomipramine (enparticulier s'il s'agit d'un enfant), doit être hospitalisée et maintenue soussurveillance médicale stricte pendant au moins 72 h.

Si le patient est conscient, pratiquer un lavage gastrique ou induire desvomissements dès que possible. Si le patient est inconscient, assurer laliberté des voies aériennes grâce à une sonde endotrachéale avant decommencer le lavage, et ne pas provoquer de vomissements. Ces mesures sontrecommandées dans les 12 heures voire plus suivant le surdosage, car l'effetanticho­linergique peut retarder la vidange gastrique. L'administration decharbon activé peut aider à réduire l'absorption.

Le traitement symptomatique fait appel à des soins médicaux intensifs,com­portant une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sanget des électrolytes, et si nécessaire des mesures d'urgence comme untraitement anticonvulsivant, une réanimation respiratoire ou cardiaque.L'ad­ministration de physostigmine est déconseillée, car elle peut provoquerune bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions. L'hémodialyse ou ladialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentration­splasmatiques de clomipramine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs non sélectifs de la recapturede la monoamine, code ATC : NO6AA04.

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effetthérape­utique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de lanoradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique estfacilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de lamolécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central etpériphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotensionor­thostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardéepar rapport aux améliorations symptômatiques tels que le ralentissemen­tidéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compteavant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dansl'ajustement des doses efficaces.

La clomipramine a prouvé son efficacité dans le traitement de formessévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours d'études cliniquescompa­ratives, randomisées et conduites en double aveugle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité de la clomipramine est variable d'un sujet à l'autre(de 35 à 65 % environ). En raison d'un effet de premier passage hépatiqueimportant, la biodisponibilité de la clomipramine est réduite aprèsadministration par voie orale d'environ 50 % par rapport à l'administrati­onparentérale.

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 12 l/kg. La clairancetotale plasmatique de la clomipramine, calculée après administratio­nintraveineuse, est de 0,73 l/min.

La clomipramine passe la barrière hémato-encéphalique.

La concentration de clomipramine dans le lait maternel est égale ousupérieure à celle du sang.

Liaison aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines est importante : 98 %.

Demi-vie d'élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de la clomipramine est d'environ21 heures.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desantidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puisbiotransfor­mation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguinhépatique (1,5 l/min)

· la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la clomipramine est la desméthylclomi­pramine,compo­sé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère(entre 25 et 50 heures). L'inactivation de la clomipramine ou de ladesméthylclo­mipramine se fait par oxydation puis par conjugaison avec l'acideglucuro­nique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans lesurines ou la bile.

Deux tiers des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine etenviron un tiers dans les fèces. Seulement 1 % environ de la dose estexcrété inchangé. Egalement 1 % de la dose est excrété sous forme dedesméthylclo­mipramine.

Pour la clomipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue sesitue entre 40 et 80 ng/ml, 250 à 500 ng/ml pour la sommeclomipra­mine/desméthyl­clomipramine. En pratique courante, le dosageplasmatique de la clomipramine n'est pas nécessaire pour assurer le suivithérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels lemonitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique,rénale, enfant… (voir rubrique 4.4)

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effetsindésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Sujet âgé

Le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et desdemi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie de la clomipramine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre.

Pelliculage : SEPIFILM jaune 3224 (hypromellose, stéarate de polyoxyl 40,dioxyde de titane, cellulose microcristalline, oxyde de fer jaune).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 351 871 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 351 872 0 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 926 1 3 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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