CLOPIDOGREL SUN 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL SUN 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clopidogrel..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....75 mg

(Sous forme de bésilate)

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

· chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant dequelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébralischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'uneartériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

· chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronaire aigu :

o Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instableou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiantd’une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l’acideacétyl­salicylique (A­AS).

o Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, enassociation à l’AAS chez les patients traités médicalement et éligibles àun traitement thrombolytique.

Chez les patients présentant un accident ischémique transitoire (AIT) derisque modéré à élevé ou un accident vasculaire cérébral (AVC)ischémiqu­e mineur

Le clopidogrel, en association à l’AAS, est indiqué chez :

· Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé(score ABCD21 ≥ 4) ou un AVC ischémique mineur (NIHSS2 ≤ 3), dans les24 heures suivant l’AIT ou l’AVC ischémique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dansla fibrillation auriculaire

Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, quiprésentent au moins un facteur de risque d’événements vasculaires, qui nepeuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faiblerisque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l’AAS,dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboli­ques,incluant l’AV­C.

Pour plus d’information, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et chez le sujet âgé

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu

· Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instableou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit êtreinitié par une dose de charge unique de 300 mg ou 600 mg. Une dose de chargede 600 mg peut être envisagée chez les patients âgés de moins de 75 anslorsqu’une intervention coronarienne percutanée est prévue (voir rubrique4.4). Le traitement par le clopidogrel doit ensuite être poursuivi à la dosede 75 mg une fois par jour (en association à l’acide acétylsalicyli­que(AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevéesd’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il estrecommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j.

La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Lesdonnées de l’essai clinique supportent son utilisation jusqu’à 12 mois etle bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).

· Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : letraitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg,associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prisequotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez lespatients de plus de 75 ans traités médicalement, le traitement parclopidogrel doit être initié sans dose de charge. L’association­médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début dessymptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice del’association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas étéétudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé ou un AVCischémique mineur :

Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (scoreABCD2 ≥ 4) ou un AVC ischémique mineur (NIHSS ≤ 3) doivent recevoir unedose de charge de clopidogrel de 300 mg, suivie de 75 mg de clopidogrel unefois par jour en association à l’AAS (à la dose quotidienne de 75 mg à100 mg). Le traitement par clopidogrel et AAS doit être initié dans les24 heures suivant l’événement, être poursuivi pendant 21 jours puis êtresuivi d’une antiagrégation plaquettaire seule.

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doitêtre administré en une prise quotidienne de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mgpar jour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dèsl’initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

En cas d’oubli d’une prise :

· si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaireprévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puisprendre la dose suivante à l’horaire habituel.

· si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaireprévu : le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sansdoubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison deproblèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1).

Chez l'insuffisant rénal

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Chez l'insuffisant hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèsehémorra­gique (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ouune hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques,une Numération – Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doiventêtre rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs desaignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risquede saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou àtoute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, antiGPIIb-IIIa ou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris lesinhibiteurs de la Cox-2 ou par inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS), ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, ou par un autremédicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voirrubrique 4.5). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris desaignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premièressemaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie.L'ad­ministration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pasrecommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements(voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effetantiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convientd'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Lesmalades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par leclopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'unnouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit doncêtre utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptiblesde saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel(pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps desaignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal(par sa localisation ou sa durée).

L'utilisation du clopidogrel 600 mg en dose de charge n'est pas recommandéechez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation dusegment ST âgés de ≥75 ans en raison d'un risque hémorragique accru danscette population.

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont étérapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délaid'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et uneanémie hémolytique microangiopathique associées à des troublesneuro­logiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT estune affection d'évolution potentiellement fatale qui impose un traitementrapide incluant la plasmaphérèse.

Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisationde clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphalineactivée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doitêtre envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilieacquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et letraitement par clopidogrel doit être arrêté.

· Initiation du traitement

o A la phase aigüe d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risquemodéré à élevé, une double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel etAAS) doit être débutée au plus tard 24 heures suivant l’évènement.

o Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risqu­ed’une double antiagrégation plaquettaire courte chez les patients auxantécédents d’hémorragie intracrânienne (non traumatique) présentant unAVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé.

o dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogreldoit être débutée seulement après les 7 premiers jours suivantl’évènement.

· Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4).

En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation­plaquettaire n’est pas recommandée (voir rubrique 4.1).

· AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pourles patients avec une chirurgie indiquée ou programmée.

Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’unedouble antiagrégation plaquettaire chez les patients pour lesquels untraitement par endartériectomie carotidienne ou thrombectomie intravasculaireest indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est programméeou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation­plaquettaire n’est pas recommandée dans ces situations.

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents duCYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins deformation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégantpla­quettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotypedu CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif duclopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parmesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés duCYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste desinhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 seraitsusceptible d’entraîner une augmentation des taux du métabolite actif duclopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement. Par mesure deprécaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit êtredéconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitementcon­comitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8.

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, ilconvient donc de rechercher chez les patients tout antécédentd’hy­persensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel,ti­clopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuventprovoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash,un angiœdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’unethrombo­cytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent deréaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridineont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autrethiénopy­ridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signesd’hyper­sensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie àune thiénopyridine.

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation duclopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel seradonc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les maladesprésentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner unediathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence danscette population (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose.

Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que :intolérance au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucoseou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments associés à un risque de saignement : il existe un risque accrude saignement en raison de l’effet additif potentiel. L’administrati­onconcomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit êtreréalisée avec prudence.

Anticoagulants oraux : l'administration simultanée de clopidogrel etd'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvantaugmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien quel’administration de 75 mg/jr de clopidogrel n’ait pas modifié lesparamètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International­Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine,l’as­sociation du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque desaignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez lespatients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercéepar le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis quele clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégationpla­quettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanéede 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié defaçon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par leclopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS estpossible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Parconséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra êtreentreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AASont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an(voir rubrique 5.1).

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'apas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité del'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administrati­onsimultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre leclopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation durisque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deuxproduits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4)

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée declopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine etd'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus dumyocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a étésimilaire à celle observée lors de l'administration simultanée dethrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montréque l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté lafréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manqued'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellementcla­irement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinauxexiste avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS ycompris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRSayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque desaignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doitêtre entreprise avec prudence.

Interactions avec d'autres médicaments :

Inducteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments induisant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actifdu clopidogrel.

La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois uneaugmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition del’activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser lerisque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurspu­issants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif duclopidogrel.

La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure deprécaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants oumodérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine,mo­clobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine etefavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : l’administration de 80 mgd’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métaboliteactif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien).L’in­hibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (àla dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interactionsi­milaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) en termes desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dansdes études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution,l’as­sociation d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée(voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif aété observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (àla dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’associationde 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne del’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%,respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associéau clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisantl’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacidesinter­fèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIHet traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent unrisque élevé d'événements vasculaires. Une réduction significative del'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par leVIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que lapertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des cas spontanés telsque des événements de réocclusion après une désobstruction ou desévénements thrombotiques après administration d’une dose de charge declopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH ettraités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettairemoyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante declopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel enassociation avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pasrecommandée.

Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont étéréalisées en vue de déterminer les éventuelles interactionsphar­macodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d’autresmédicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynami­quenotable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administrati­onsimultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deuxmédicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogreln’a pas présenté de modification sensible en cas d’administrati­onsimultanée de phénobarbital ou d’œstrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètresphar­macocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacidesn'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamideet de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrelest bien tolérée.

Substrats du CYP2C8 : il a été montré que le clopidogrel augmentaitl’ex­position au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitroont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide est due àl’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. Enraison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques,l’ad­ministration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalemen­téliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, lepaclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus,aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicamentscou­ramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'aété réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques duclopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant desdiurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques,hypocho­lestérolémian­ts, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dontl'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notabled'inte­raction médicamenteuse cliniquement significative.

Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, laco-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduirel’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un ralentissementde la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisagerl’uti­lisation d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chezles patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant laco-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation duclopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférablede ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion duclopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ontmontré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué encas de traitement par clopidogrel.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altérationde la fertilité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patien­tsayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traitéspendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance duclopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effetsindésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours desétudes CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après.En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effetsindésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché.Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, lafréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodessévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignementsmajeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant unpontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitementau cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupeclopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo + AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatéedans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence dessaignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogènedans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initialesdes patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et deshémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans legroupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%).Les saignements majeurs étaient essentiellement d’origine extracrâniennedans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans legroupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5% vs1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel +AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%).

Il n’y a eu aucune différence statistiquement significative entre les2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupeclopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVChémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soitspontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leurfréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent(>1/100 à <1/10); peu fréquent (>1/1 000 à <1/100); rare(>1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Information relative au clopidogrel, avec fréquence «indéterminée ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à descomplications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doitêtre envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique duclopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé estnécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets duclopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire àl'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC04.

Le clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est uninhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégationpla­quettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective lafixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12,et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa provoquée par l'ADP, de sorte quel'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible,le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée devie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettairenormale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.L’a­grégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP estégalement inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activationpla­quettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450,dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tousles patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par uneinhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partirdu 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pouratteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'étatd'équ­ilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un tauxmoyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps desaignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales,géné­ralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au coursde 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients :l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE,CLARITY, COMMIT, CHANGE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel àun placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS età d’autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récentou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisationd'at­hérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent(< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs(AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans lesdeux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS àraison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans lesous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçude l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus dumyocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue denouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus dumyocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'originevascu­laire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter,939 é­vénements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR)8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045]. Ceci permet, par rapport à l'AAS,d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événementisché­mique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montreaucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS(6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie­oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important(atte­ignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades incluspour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plusparticulière­ment chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus dumyocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significative­mentdifférent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral(RRR=7,3%; IC : –5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont étéinclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent,le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais nonstatistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : –22,5 à 11,7[p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que lebénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieurà celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissancestatis­tique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun dessous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans laréduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soientréelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L’étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigusans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sansonde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récentépisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patientsdevaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisodeischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou Tsupérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Lesmalades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mgsuivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupesrecevant en association de l’AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autrestraitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allantjusqu’à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façonconcomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a étéadministré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignemententre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencépar le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugementprincipal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ouaccident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité parle clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo,corres­pondant à une réduction du risque relatif (RRR ) de 20% (IC à 95% :10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17%chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ilsbéné­ficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveauxévénements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec uneréduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6–33,4), 32% (IC : 12,8–46,4),4% (IC : –26,9–26,7), 6% (IC : –33,5–34,3) et 14% (IC: –31,6–44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0–1 mois,1–3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois detraitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pasaugmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminutiondu recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3% ; IC : 24,3%-57,5%) et auxanti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère dejugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémieréfrac­taire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par leclopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo,corres­pondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%,p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice étaitsurtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence desinfarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il n’a pas été observé d’effet sur lafréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant descaractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q,niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d’unerevascula­risation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultatsde l’analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur2 172 patients (soit 17% de la population totale de l’étude CURE) ayantbénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré uneréduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrelcomparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM,accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative durisque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV,IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, leprofil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a passoulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sontcohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autrestraitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au longcours (tels que héparine/HBPM, anti GIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquantset IEC). L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de ladose d’aspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, latolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITYet COMMIT.

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les12 premières heures d’un IDM avec sus-décalage du segment ST et pourlesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçudu clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou unplacebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytiqueet, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours.Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critèrecombiné associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vueà la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès oula récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayantpas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était ledécès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie del’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclusétaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total,99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine :68,7 %, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% desbêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine et 63% des statines.

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupeplacebo ont présenté un évènement du critère principal ce qui représenteune réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% enfaveur du clopidogrel (IC 95% : 24–47% ; p<0,001), essentiellement due àune diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable del’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupespré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation del’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2×2 et a inclus45 852 p­atients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures aprèsle début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage dusegment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Lespatients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo(n=22 891) en association à l’AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours oujusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principauxd’é­valuation étaient des décès de toutes causes et la 1ère survenued’un évènement du critère combiné associant récidive d’infarctus,ac­cident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude,27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu untraitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décèstoutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combinéassociant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9%respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexeet la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a étéobservé dès les premières 24 heures.

Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y12 dans le SyndromeCorona­ire Aigu

Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissantinhibiteur des récepteurs P2Y12 vers le clopidogrel en association àl’aspirine, après la phase aigüe d’un Syndrome Coronaire Aigu (SCA) aété évalué dans deux études randomisées – TOPIC et TROPICAL-ACS. Ils’agit de deux études indépendantes réalisées par un tiers et portant surdes évènements cliniques.

Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y12,ticagrelor et prasugrel, dans leurs études pivotales est lié à une réductionsigni­ficative des récidives d’évènements ischémiques (incluant laThrombose de Stent (TS) aigüe et sub-aigüe, l’Infarctus du Myocarde (IDM) etla revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait étéconstant au cours de la première année, une réduction plus importante de larécidive ischémique post SCA a été observée dans les premiers jourssuivants l’initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ontdémontré une augmentation statistiquement significative du risque desaignement avec les plus puissants inhibiteurs des P2Y12, survenantprin­cipalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après unSCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter lesévènements hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitantune Intervention Coronarienne Percutanée (ICP).

Les patients sous traitement par aspirine associée à un plus puissantinhibiteur des P2Y12 et ne présentant pas d’effets indésirables à un mois,changeaient de traitement pour une association fixe de clopidogrel plus aspirine(déses­calade de la double antiagrégation-plaquettaire (DAPT)) ou continuaientle même traitement (DAPT inchangée).

Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avecsus-décalage du segment ST (STEMI), ou sans sus décalage du segment ST(NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT Désescalade (n=322) ;DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT désescaladeet 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendantun an. La durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours.Les caractéristiques de la cohorte étudiée étaient similaires dans les deuxgroupes.

Le critère composite principal, comportant les décès cardiovascula­ires,accidents vasculaires cérébraux, revascularisation en urgence, saignementsavec un score hémorragique BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2, aété mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est survenu chez43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients(26,3%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Cette différencesta­tistiquement significative était principalement soutenue par desévènements hémorragiques moins fréquents, sans différence constatée dansles événements ischémiques (p=0,36), alors que les saignements avec un scoreBARC ≥2 sont apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade(4,0%) contre (14,9%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Lesévénements hémorragiques définis comme tous types de saignements BARC sontsurvenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0.01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on ChronicAntiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec desbiomarqueurs de SCA positifs après une ICP réussie. Les patients étaientrandomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0–14) (n=1 306),soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0–7) puis une désescalade vers leclopidogrel 75mg/j (Jours 8–14) (n=1 304) en association avec l’aspirine(<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction plaquettaire était effectué.Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitementpendant 11,5 mois.

Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute RéactivitéPla­quettaire (HRP). Si ce test montrait un HRP≥46 unités, les patientsétaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5 mois ; sice testmontrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sousclopidogrel 75mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescaladeguidée par le test de fonction plaquettaire comportait des patients sousprasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients poursuivaient leurtraitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.

Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires,in­farctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et saignements avec unscore BARC≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant une non-infériorité –Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de la désescalade guidée et118 patients (9%) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ontprésenté un évènement. La désescalade guidée n’a pas conduit à uneaugmentation du risque combiné d’évènements ischémiques (2,5% dans legroupe désescalade vs 3,2% dans le groupe contrôle ; p non-infériorité =0,0115), ni sur le principal critère secondaire comportant les saignements avecun score BARC≥2 ((5%) dans le groupe désescalade contre 6% dans le groupecontrôle (p=0,23)). L’incidence cumulée de tous les évènementshémo­rragique (score BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans legroupe de désescalade guidée versus 11% (137 évènements) dans le groupecontrôle (p=0,14).

Double antiagrégation plaquettaire (DAPT) dans l’AVC ischémique mineuraigu ou l’AIT de risque modéré à élevé

La DAPT associant le clopidogrel à l’AAS comme traitement de préventiondes accidents vasculaires cérébraux après un AVC ischémique mineur aigu ouun AIT de risque modéré à élevé a été évaluée dans deux étudesrandomisées sponsorisées par l’investigateur (investigator-sponsoredstudies, ISS) – CHANCE et POINT – avec des résultats cliniquesd’ef­ficacité et de sécurité.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disablingCere­brovascular Events)

Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo a inclus 5 170 patients chinois présentant un AIT aigu (scoreABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur aigu (NIHSS ≤ 3). Les patients des deux groupesont reçu de l’AAS en ouvert le Jour 1 (à une dose allant de 75 à 300 mg,à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans legroupe clopidogrel + AAS ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrelle Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de clopidogrel par jour les Jours 2 à90, et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 21. Lespatients randomisés dans le groupe AAS ont reçu une version placebo duclopidogrel les Jours 1 à 90 et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour lesJours 2 à 90.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survenuede tout nouvel événement d’AVC (ischémique et hémorragique) au cours des90 premiers jours après l’AVC ischémique mineur aigu ou l’AIT à hautrisque. Un nouvel événement est survenu chez 212 patients (8,2 %) du groupeclopidogrel + AAS comparé à 303 patients (11,7 %) du groupe AAS (risquerelatif [RR], 0,68 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,57 à 0,81 ; P< 0,001). Un AVC ischémique est survenu chez 204 patients (7,9 %) dugroupe clopidogrel + AAS par rapport à 295 patients (11,4 %) du groupe AAS(RR, 0,67 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC hémorragique estsurvenu chez 8 patients dans chacun des deux groupes de l’étude (0,3 % dechaque groupe). Une hémorragie modérée ou sévère est survenue chez7 patients (0,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et chez 8 patients(0,3 %) du groupe AAS (P = 0,73). Le taux d’événements hémorragiquestoutes causes confondues était de 2,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS parrapport à 1,6 % dans le groupe AAS (RR, 1,41 ; IC à 95 %, 0,95 à 2,10 ; P= 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo a inclus 4 881 patients internationaux présentant un AIT aigu(score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur (NIHSS ≤ 3). Tous les patients des deuxgroupes ont reçu de l’AAS en ouvert les Jours 1 à 90 (à une dose allant de50 à 325 mg, à l’appréciation du médecin traitant) . Les patientsrandomisés dans le groupe clopidogrel ont reçu une dose de charge de 600 mgde clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de clopidogrel par jourles Jours 2 à 90. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçuun placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était un critèrecomposite regroupant les événements ischémiques majeurs (AVC ischémique, IDMou décès dû à un événement vasculaire ischémique) au Jour 90. Cesévénements sont survenus chez 121 patients (5,0 %) recevant du clopidogrelassocié à l’AAS, par rapport à 160 patients (6,5 %) recevant l’AAS enmonothérapie (RR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,59 à 0,95 ; P = 0,02). Le critèred’évaluation secondaire d’AVC ischémique est survenu chez 112 patients(4,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS, par rapport à155 patients (6,3 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,72 ; IC à95 %, 0,56 à 0,92 ; P = 0,01). Le critère d’évaluation principal detolérance concernant les hémorragies majeures est survenu chez 23 des2 432 p­atients (0,9 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez10 des 2 449 patients (0,4 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 2,32 ;IC à 95 % : 1,10 à 4,87 ; P = 0,02). Une hémorragie mineure est survenuechez 40 patients (1,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez13 patients (0,5 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 3,12 ; IC à 95 %: 1,67 à 5,83 ; P < 0,001).

Analyse de l’évolution dans le temps des études CHANCE et POINT

Aucun bénéfice en matière d’efficacité n’a été associé à lapoursuite de la DAPT au-delà de 21 jours. Une répartition au cours du tempsdes événements ischémiques majeurs et des hémorragies majeures selon letraitement affecté a été réalisée pour analyser l’impact du traitementpar DAPT à court terme.

Tableau 1 – Répartition dans le temps des événements ischémiquesmajeurs et des hémorragies majeures selon le traitement dans les études CHANCEet POINT

Nbre

d’événements

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes duprogramme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillationau­riculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risqued’événements vasculaires. Selon les critères d’inclusion, les médecinsont inclus des patients dans l’étude ACTIVE-W s’ils étaient candidats àun traitement par antivitamine K (AVK), tels que la warfarine. Les patientsétaient inclus dans l’étude ACTIVE-A s’ils n’étaient pas candidats àun traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre letraitement, soit de leur réticence à un traitement par AVK.

L’étude ACTIVE-W a démontré qu’un traitement par AVK est plus efficaceque l’association clopidogrel + AAS.

L’étude ACTIVE-A (n=7 554) est une étude multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo qui a comparé l’association declopidogrel 75 mg/jour et d’AAS (n=3 772) à l’association placebo et AAS(n=3 782). La posologie recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg par jour.Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu’à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FAdocumentée, c’est-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodesde FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un desfacteurs de risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et74 ans associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitementmédi­camenteux, soit à un antécédent d’IDM documenté, soit à une maladiecoronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédentd’AVC, d’accident ischémique transitoire (AIT) ou d’embole systémique endehors du SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45% ;maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen étaitde 2,0 (échelle de 0 à 6).

Les principaux critères d’exclusion étaient : ulcère gastro-duodénaldocumenté dans les 6 derniers mois ; antécédent d’hémorragiein­tracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 × 109/l) ;nécessité d’un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ;intolérance à l’une des deux substances.

73% des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient être traitéspar AVK selon l’évaluation du médecin, en raison d’une incapacité dupatient de respecter les contraintes liées au suivi de l’INR (International­Normalised Ratio), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismescrâni­ens, ou d’un risque particulier de saignement ; pour 26% des patients,la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à suivre untraitement par AVK.

41,8% des patients étaient des femmes. L’âge moyen était de 71 ans,41,6% des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0% des patients ont ététraités par des anti-arythmiques, 52,1% par des bêtabloquants, 54,6% par desIEC et 25,4% par des statines.

832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principald’ef­ficacité (AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décèsd’origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients(24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de11,1% ; IC 95% : 2,4–19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalementdue à une diminution importante du nombre d’AVC. 296 patients (7,8%) dans legroupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8%) dansle groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ; IC 95%: 16,8%-38,3% ; p=0,00001).

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a étéréalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 moisprésentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez lesnouveau-nés uniquement.

La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyend’inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par l’ADP de5 μM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupesparallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’unecardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielleaorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement defond concomitant jusqu’à la deuxième étape chirurgicale.

La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et lapremière administration du médicament à l’étude était de 20 jours.

Environ 88 % des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (AAS) enassociation à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a étéobservée sur le critère d’évaluation composite associant décès, thrombosede l’anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant undélai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soitrespectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans legroupe placebo) (voir rubrique 4.2).

Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalédans les deux groupes (clopidogrel et placebo).

Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’aété observée entre les deux groupes.

Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patientsdont l’anastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogreljusqu’à 18 mois.

Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observépendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant unesolution reconstituée de clopidogrel.

Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte a montré que lasolution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire etune vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principalmétabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’unedose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentration­splasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sontobtenues environ 45 minutes après l’administration. Les donnéesd’élimi­nation urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le tauxd’absorption est au moins égal à 50%.

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) selient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux deliaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est passaturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveauhépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principalesvoies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant àune hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% desmétabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Leclopidogrel est d’abord transformé en métabolite intermédiaire2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métaboliteinter­médiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol duclopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avecdes contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixerapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibantainsi l’agrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de chargeunique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à unedose d’entretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à60 minutes après la prise.

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46%environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administrati­on.Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg declopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heuresenviron. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif)a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'aprèsadminis­tration réitérée.

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif etdu métabolite intermédiaire 2– oxo -clopidogrel. Selon des étudesd’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétésphar­macocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogreldif­fèrent selon le génotype du CYP2C19.

L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complettandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Lesallèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles àfonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques(99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à unmétabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, 5,6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles nonfonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées desgénotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe destests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaireset lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponsesantia­grégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour,soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendantune durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différenceimpor­tante ni dans l’exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibitionmoyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre lesmétaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurslents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63–71% par rapportaux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents,avec une IAP moyenne (avec 5μM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (àJ5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu laposologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif étaitsupérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. Deplus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieureà l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg,et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cettepopulation n’a pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités parclopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métaboliteactif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chezles métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 μM d’ADP) a diminué de5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Lesrésultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étudeprésentée ci-dessus.

L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez lespatients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essaisprospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analysesrétros­pectives ont évalué les effets chez les patients traités parclopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi queplusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing,Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dansun même groupe, ont présenté un taux d’événements cardiovascula­ires(décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur auxmétaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation dutaux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents,par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk),aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonctiondu type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre dedétecter des différences sur les événements cliniques chez lesmétabolise­urs lents.

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel nesont pas connues chez ces populations particulières.

Chez l’insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADPa été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependantl'allon­gement du temps de saignement a été similaire à l'allongementcon­staté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. Deplus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez l’insuffisant hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour declopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite parl’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains.L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dansles 2 groupes.

Race

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’unmétabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voirPharmaco­génétique). Les données de la littérature permettant d’évaluerles conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans lapopulation asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniquesréalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques.Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur lesenzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolismehé­patique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dosethérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique duclopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi étérapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration duclopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant aumoins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro etin vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâleset femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez lelapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a étéresponsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Desétudes de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrelra­diomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaientexcrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: cellulose microcristalline, mannitol (E421), hydroxypropyl­cellulose,cros­povidone (type A), acide citrique monohydraté, macrogol 6000, acidestéariqu­e, talc.

Pelliculage OPADRY II Pink 32K14834 : hypromellose, oxyde de fer rouge(E172), lactose monohydraté, triacétine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour le conditionnement en plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) :„A conserver à une température ne dépassant pas +25°C“.

Pour le conditionnement en plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : „Pas deprécautions particulières de conservation“.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/Alu) ou en (Alu/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 584 4 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 217 585 0 4 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 217 586 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 217 587 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 217 589 6 2 : 10 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 217 590 4 4 : 14 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 217 591 0 5 : 28 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 217 592 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 580 953 9 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 580 954 5 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 580 955 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 580 956 8 9 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 580 957 4 0 : 50 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 580 958 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 580 959 7 9 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 580 960 5 1 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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