CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOZAPINE VIATRIS 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clozapine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (181,00 mg parcomprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE VIATRIS est indiqué chez les patients schizophrènes résistantsau traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec lesautres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, deseffets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration­clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiqu­esdifférents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologieadéquate pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l ‘évolution de la maladie de Parkinson

CLOZAPINE VIATRIS est également indiqué pour le traitement des troublespsycho­tiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, encas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, ladose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies nonréalisables/a­daptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sontdisponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à dosesfractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, deconvulsions et de sédation.

L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE VIATRIS doit être réservéeaux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3500/mm3 (3,5 × 109/l) etun nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2 × 109/l), situés dans les limitesnormales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avecdes médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques etpharmacociné­tiques avec CLOZAPINE VIATRIS, comme les benzodiazépines ou lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voirrubrique 4.5).

Passage au CLOZAPINE VIATRIS chez les patients qui étaient traités par unautre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINEVIATRIS en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement parCLOZAPINE VIATRIS doit être instauré chez un sujet recevant déjà untraitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompred’a­bord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois ledeuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuiteêtre augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindreau maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, sinécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliersde 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois parsemaine.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totalepeut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devantêtre administrée au coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pourobtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentationsju­dicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'uneaugmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) quisurviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreuxpatients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Ilest donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doitêtre poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d'arrêter le traitement par CLOZAPINE VIATRIS, uneréduction progressive de la dose sur une période d’une à deux semaines estrecommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra êtreétroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage (voirrubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise deCLOZAPINE VIATRIS est supérieur à 2 jours, le traitement doit êtreréinstauré à la posologie de 12,5 mg, une ou deux fois le premier jour. Sicette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'auniveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour untraitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrêmeprudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoireou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) maisqui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie deParkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés lesoir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliersde 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindreun maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant lafin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administréede préférence en une seule prise vespérale.

Posologie moyenne efficace

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour.Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour neprocure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut êtreaugmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des casexceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais êtredépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en casde survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion.La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semainesde traitement.

Posologie d'entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiquespendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitementanti­parkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Sicette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, laposologie de CLOZAPINE VIATRIS peut être augmentée par paliers de 12,5 mg parsemaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une oudeux prises (voir plus haut).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur unepériode d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou uneagranulocytose survient (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroitesurveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômespeuvent réapparaître rapidement.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoirCLOZAPINE VIATRIS avec précaution avec une surveillance régulière de lafonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité etl’efficacité de CLOZAPINE VIATRIS chez les enfants et les adolescents endessous de 16 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas êtreprescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de donnéessupplé­mentaires.

Patients âgés de 60 et plus

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièremen­tfaible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation­posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

CLOZAPINE VIATRIS est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

· Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ouidiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

· Antécédent d'agranulocytose induite par la clozapine.

· Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même tempsque des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'uneagranulocytose ; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'estpas recommandée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Epilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxicationmé­dicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soitl'étiologie.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex. : myocardite).

· Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par CLOZAPINE VIATRIS peut entraîner une agranulocytose­.L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujetsdéveloppant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institutiond'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et dunombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précautiondécrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent êtreréalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à CLOZAPINE VIATRIS, l'emploi de cemédicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiquécomme mentionné à la rubrique 4.1 et :

· qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombrede GB ≥ 3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3[2 × 109/l]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminésrégu­lièrement, c'est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premièresse­maines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doitêtre poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines quisuivent l'arrêt complet du CLOZAPINE VIATRIS.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer unenumération formule sanguine (voir „Agranulocytose“), un examen clinique etun recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents demaladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examenclinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens quipeuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéficesescomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Lemédecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 joursprécédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE VIATRIS pour s'assurerque seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/ mm3 [2 × 109/l])recevront le médicament. Après le début du traitement par CLOZAPINE VIATRIS,la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée etcontrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moinstoutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long dutraitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de CLOZAPINEVIATRIS ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir „Baisse des nombresde GB et de PNN“ ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeleraux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dèsl'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine oud'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doitêtre réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptômed'infec­tion.

Si, au cours du traitement par CLOZAPINE VIATRIS, le nombre de GB baissejusqu'à une valeur comprise entre 3500/ mm3 (3,5 × 109/l) et 3000/ mm3(3 × 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/ mm3 (2 × 109/l) et1500/ mm3 (1,5 × 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées aumoins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre3000 et 3500/ mm3 (3 et 3,5 × 109/l) et le nombre absolu de PNN entre1500 et 2000/ mm3 (1,5 et 2 × 109/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE VIATRIS est impératif si lenombre de GB baisse à moins de 3000/ mm3 (3 × 109/l) ou si le nombre absolude PNN baisse à moins de 1500/ mm3 (1,5 × 109/l) à quelque moment que cesoit durant un traitement par CLOZAPINE VIATRIS. Il convient alors d'effectuerdes numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveillerétro­itement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux oud'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer lesvaleurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deuxjours consécutifs ; cependant, le traitement par CLOZAPINE VIATRIS doit êtrearrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par CLOZAPINE VIATRIS, les analyses de sangdoivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1

Si, malgré l'arrêt du traitement par CLOZAPINE VIATRIS, le nombre de GBcontinue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 × 109/l) ou le nombreabsolu de PNN moins de 1000/mm3 (1 × 109/l), la prise en charge doit êtreassurée par un hématologue expérimenté.

Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée à cause d'unebaisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à laclozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultatsde NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pouréviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitementpar clozapine.

Chez les patients qui ont été traités par la clozapine pendant plus de18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 joursmais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlésune fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomaliehémato­logique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a étéinterrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requispendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive dutraitement (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

En cas d'éosinophilie, l'arrêt de CLOZAPINE VIATRIS est recommandé si lenombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 × 109/l) ; letraitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soitredescendu au-dessous de 1000/mm3 (1 × 109/l).

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement parCLOZAPINE VIATRIS si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3(50 × 109/l).

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'untraitement par la clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut êtresévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Cesmanifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas deco-administration d’une benzodiazépine ou d'un autre psychotrope (voirrubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phased'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, ellespeuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patientsqui débutent un traitement par CLOZAPINE VIATRIS doivent faire l'objet d'uneétroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie deParkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en positionorthos­tatique et en décubitus pendant les premières semaines detraitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère quel'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, enparticulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement.Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas depéricardite/d'é­panchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certainsd'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec laclozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chezles patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, enparticulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou despalpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes etsymptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée,tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autressymptômes peuvent également être présents tels des symptômespseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, letraitement par CLOZAPINE VIATRIS doit être interrompu immédiatement et lepatient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’untraitement par la clozapine, il existe une potentialité de développer uneinsuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance mitrale a été rapportéedans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par la clozapine. Ces casd’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitralelégère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho)(voir rubrique 4.8).

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induitepar la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas fatals ont étérapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité étaitdifficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladiescardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez lespatients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant desantécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en casd’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pourentraîner un allongement de l’intervalle QTc.

Une augmentation par 3 du risque d’accident vasculaire cérébral a étéobservé lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chezdes patients présentant une démence et traités par des antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Uneaugmentation du risque d’accident vasculaire cérébral avec d’autresantip­sychotiques ou chez d’autres patients ne peut être exclue. La clozapinedoit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs derisque d’accident vasculaire cérébral.

Le traitement par CLOZAPINE VIATRIS peut être associé à des troublesthrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Descas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant etpendant le traitement par CLOZAPINE VIATRIS et des mesures préventives doiventêtre mises en place.

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillésétro­itement au cours du traitement par CLOZAPINE VIATRIS, car des convulsionsdose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convientde réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer untraitement anticonvulsivant.

CLOZAPINE VIATRIS a une activité anticholinergique qui peut induire deseffets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'unehypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement enraison de ses propriétés anticholinergiques, CLOZAPINE VIATRIS a étéassocié à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant dela constipation à l'occlusion intestinale, le fécalome, l'iléus paralytique,un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal (voir rubrique 4.8). Ces casont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière estnécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connuspour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant despropriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certainsantidé­presseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant desantécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, quirisquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiteractivement la constipation.

Au cours du traitement par CLOZAPINE VIATRIS, les patients peuvent présenterdes élévations transitoires de la température à plus de 38°C,particulière­ment pendant les trois premières semaines de traitement. Cettefièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut êtreassociée à une augmentation ou une diminution du nombre de GB. Les patientsfébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilitéd'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. Enprésence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin desneuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN estconfirmé, CLOZAPINE VIATRIS doit être interrompu immédiatement et des mesuresmédicales appropriées doivent être réalisées.

CLOZAPINE VIATRIS peut provoquer des convulsions, de la somnolence, del'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvantentraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures.Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicamentssus­ceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chutedoit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique etde façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique àlong terme.

Les antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE VIATRIS, ont étéassociés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter les risquescardio­vasculaires/cé­rébrovasculai­res. Ces troubles métaboliques peuventinclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien queles antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques,chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou dedéveloppement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés soustraitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pasencore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avecacido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a étéobservée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémi­e.Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles,l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution del’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a faitréapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez lespatients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques etprésentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de laglycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement etpériodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé untraitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risquede diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète).Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patientsdéveloppant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec unantipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolueà l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitementanti­diabétique a été nécessaire chez certains patients malgrél’interrup­tion du traitement suspecté. L’arrêt du traitement par laclozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicaleactive de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités pardes antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE VIATRIS. Une surveillancecli­nique, incluant un bilan lipidique à l’initiation du traitement et defaçon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par laclozapine est recommandée.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l’utilisation desantipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE VIATRIS. Une surveillancecli­nique du poids est recommandée.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’unarrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif dutraitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire(par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitementsur­veillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue desymptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses,céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuventêtre traités par CLOZAPINE VIATRIS. Ces patients nécessitent cependant unesurveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonctionhépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant dessymptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, desvomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par CLOZAPINE VIATRIS.Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuilcliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale)ou si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE VIATRIS doit êtrearrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe „Reprise dutraitement après une interruption“ de la rubrique 4.2) qu'après lanormalisation du bilan biologique hépatique.

Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôléeaprès la réintroduction de CLOZAPINE VIATRIS.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurerle traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement parCLOZAPINE VIATRIS et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assezprolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuventêtre plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont lafonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièremen­tsensibles aux effets anticholinergiques de CLOZAPINE VIATRIS, comme larétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints dedémence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montréque les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiqu­esprésentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceuxnon traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner uneestimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentationde ce risque n’est pas connue.

CLOZAPINE VIATRIS n’est pas indiqué dans le traitement des troublescompor­tementaux liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de lamoelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINEVIATRIS (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) nedoivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE VIATRIS car il n'estpas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation cliniquele nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effetsédatif de la clozapine.

La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseursdu système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques etles benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors del'instauration du traitement par CLOZAPINE VIATRIS chez les patients recevantune benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoirun risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut serévéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Iln'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut êtreprévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en casd'administration concomitante de substances possédant des effetsanticho­linergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peutdiminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents àaction alpha-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur del'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activitéde certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentration­splasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de laclozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plusimportant pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voirci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, tels que la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et àmoindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, parconséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapinesont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec lesinhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine,l'é­rythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien quequelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris lesassociations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sontdes inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustementde la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut êtrerequis lors de l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux.

Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas deprise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinencede caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINEVIATRIS lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. Encas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapinepeuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effetsindésirables.

Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre lecitalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènementsin­désirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pasété totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymesdu cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapineet réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induirel'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec laclozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (nedevant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentielmyélo­suppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole,pe­uvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de laclozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devraêtre considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur leSNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin desneurolepti­ques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sontapparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délireobservés après la coadministration de la clozapine et d'acide valproïque, ontété signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interactionphar­macodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manièreconcomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire lesisozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquementsig­nificative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, lesphénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lierà l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en casd’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pourentraîner un allongement de l’intervalle QT ou un troubleélectro­lytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec laclozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pasexhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plusfréquentes avec CLOZAPINE VIATRIS

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de lagrossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effetsdélétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, dudéveloppement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal(voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez lafemme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont laclozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent unrisque de développer des effets indésirables notamment des symptômesextra­pyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables aprèsl’accouche­ment. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, deshypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, oudes troubles de l’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doiventêtre étroitement surveillés.

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine estexcrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ;par conséquent, les mères traitées par CLOZAPINE VIATRIS ne doivent pasallaiter.

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur lafertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, laclozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administréejusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de6,4 mg/kg chez l’homme ou approximativement un tiers de la dose maximaleautorisée chez l’homme adulte.

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE VIATRIS peutentraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge deprocréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisserle seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d'un véhicule oula manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant lespremières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductiblesde ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sapropension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Du fait de cerisque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitementet aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie deParkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même sila surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en chargedes patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient desautres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent êtrediagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et uninterrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et lamortalité.

Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sontl’agranulo­cytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre(voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont lasomnolence/sé­dation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation etl’hyper-salivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportionvariable de patients traités par la clozapine (de 7,1 % à 15,6 %) avaitinterrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenanten compte uniquement les évènements indésirables pouvant êtreraisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquentsconsidérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sontla leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et lestroubles psychotiques.

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risqueinhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralementré­versible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner unesepticémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesserimmédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'uneagranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numérationleu­cocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessousrécapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée detraitement par la clozapine.

Tableau 3 : Incidence estimée de l'agranulocytose1

1Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril PatientMonitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

2L'unité „personne – temps“ est la somme des périodes individuellesde temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à laclozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple,100 000 p­ersonnes – semaines peut correspondre à 1000 patients quiétaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 × 100 = 100 000) ouchez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines(200 × 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UKClozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 – 11,6 ans entre1989 et 2001) est de 0,78 %.

La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premièresse­maines de traitement.

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement oul'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'untraitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère,entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont étérapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédentd'hy­perglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sontnormalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas,l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoiquela plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète noninsulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez despersonnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus couramment observés sontsomnolence/sé­dation et sensations vertigineuses.

La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y comprisl'apparition de complexes pointes – ondes. Il abaisse le seuil épileptogènede manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crisescomitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produiresi l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayantune épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la doseet, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. Lacarbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseuret, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise encompte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement parla clozapine peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez despatients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiqu­es.Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autresantip­sychotiques se sont améliorés sous clozapine.

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes,peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement.La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par larapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas decollapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avecparfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont étérapportés chez des patients traités par la clozapine, en particulier quandl'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par la clozapine a eu des modifications del'ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y comprisun décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T,qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique deces modifications n'est pas élucidée.

Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patientsatteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'é­panchementpéri­cardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont étérapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deuxpremiers mois suivant l'instauration du traitement par la clozapine. Les cas decardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur dutraitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas demyocardite (environ 14 %) et de péricardite/é­panchement péricardique. Onne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictiffiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent unetachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, desdouleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation­cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômesqui miment un infarctus du myocarde.

Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnésci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patientspsychi­atriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotiqu­eclassique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ontété rapportés très rarement chez des patients traités par la clozapine.

De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsuscircu­latoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, desnausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare(voir rubrique 4.4). Le traitement par CLOZAPINE VIATRIS pourrait entraîner unedysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés)risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sousl'effet d'un surdosage aigu.

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, defaçon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Trèsrarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En casd'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE VIATRIS doit êtrearrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont étérapportés.

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés enassociation à un traitement par la clozapine.

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chezdes patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à dulithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voirrubrique 4.4).

Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signaléssponta­nément et lors des essais cliniques.

Tableau 4 : Fréquence estimée des événements indésirables survenus soustraitement, d'après les notifications spontanées et lors des essaiscliniques.

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 – <1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 – < 1/100), rare (≥ 1/10.000 – <1/1.000) et très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles).

*Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation viales rapports de cas spontanés et de la littérature.

Ces effets indésirables ont parfois été fatals.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement del'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ontété observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avecl'utilisation de ce médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de la clozapine,pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour auxenvirons de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation­cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits aprèsl'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorableont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg declozapine.

Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceuxqui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussifaibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vitalet, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mga entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais étélétale.

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucination­s,agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ;sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsusvascu­laire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d'inhalation,dys­pnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour CLOZAPINE VIATRIS.

Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heuressuivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine nesemble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaquecontinue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et del'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrinedoit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse del'épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 joursen raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent antipsychotique : Diazépines,Oxa­zépines et Thiazépines, code ATC : N05AH02.

CLOZAPINE VIATRIS est un médicament antipsychotique différent desantipsychotiques classiques.

Lors d'expérimentations pharmacologiques chez l'animal, cette moléculen'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induitpar l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinitéinhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerceune forte activité bloquante du récepteur D4.

CLOZAPINE VIATRIS a des puissants effets anti-alpha-adrénergique,an­ticholinergiqu­e, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Ellepossède également des propriétés antisérotoniner­giques.

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intenseet a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants àd'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, la clozapine a montréqu'il était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de laschizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essaiclinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autrestraitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une améliorationcli­nique importante a été observée chez 37 % des patients au cours de lapremière semaine de traitement et chez 44 % supplémentaires à la fin des12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 %par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale.De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a étédécrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moinsde réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effetssecondaires de type parkinsonien et akathisie. Contrairement auxantipsychotiques classiques, la clozapine n'entraîne que peu ou pasd'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moinsfréquemment les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée,ga­lactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirablespo­tentiellement graves dus au traitement par la clozapine, ont des incidencesestimées respectivement de 3 % et 0,7 %.

Compte tenu de ce risque, le traitement par CLOZAPINE VIATRIS doit êtrelimité aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant destroubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échoué(voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulièrepeut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux d'absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prisealimentaire.

La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte quesa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentration­ssanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) etle volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéinesplas­matiques est d'environ 95 %.

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l’excrétion parles CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6.Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Sonactivité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais estconsidérablement plus faible et de plus courte durée.

L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination estde 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, lademi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heureslorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicamentinchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administréeétant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dansles fèces.

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés endeux prises quotidiennes se traduit à l'état d'équilibre par une augmentationli­néaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales etmaximales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques basées sur les études conventionnelles­concernant l'innocuité, la pharmacologie , la toxicité à doses répétées,la génotoxicité et le potentiel carcinogène, n'ont pas mis en évidence derisque particulier de la clozapine pour l'espèce humaine (pour la toxicité surla reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc, povidone K30,amidon de maïs, lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 7, 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90, 100, 112, 120, 168, 180 comprimés­sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120,168, 250 et 500 comprimés sécables en flacon (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 045 9 7 : 7 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 357 046 5 8 : 14 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 357 047 1 9 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 357 048 8 7 : 7 comprimés sécables en flacon(polypro­pylène).

· 34009 357 049 4 8 : 14 comprimés sécables en flacon(polypro­pylène).

· 34009 357 050 2 0 : 28 comprimés sécables en flacon(polypro­pylène).

· 34009 562 796 2 3 : 30 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 562 797 9 1 : 100 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 562 798 5 2 : 180 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpsychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Renouvellement possible par lesspécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l'ordonnance que la numération formule leucocytaire aété réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites desvaleurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmaciend'hôpital par le titulaire d'AMM.

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