COTAREG 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COTAREG 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......80 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimé de couleur orange clair, ovale, avec « HGH » imprimé sur uneface du comprimé et « CG » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

COTAREG, association à dose fixe, est indiqué chez les patients dont lapression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul’hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de COTAREG est un comprimé pelliculé une fois parjour. Une titration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaquecas, l’augmentation de la dose d’un composant à la dose immédiatementsu­périeure doit être surveillée afin de réduire le risque d’hypotension etd’autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patientsdont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par levalsartan ou l’hydrochlorot­hiazide en monothérapie, à condition que laséquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soitsuivie.

La réponse clinique à COTAREG doit être évaluée après le début dutraitement et si la pression artérielle n’est toujours pas contrôlée, ladose peut être augmentée en augmentant l’un des composants jusqu’à uneposologie maximale de 320 mg/25 mg.

L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l’effet maximal est observé en l’espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

COTAREG peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit êtreadministré avec de l’eau.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,COTAREG est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère (DFG < 30 ml/min) et les patients présentant une anurie (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère àmodérée, sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg(voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose de l’hydrochlorot­hiaziden’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée. En raison de la présence du valsartan, COTAREG estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévèreou présentant une cirrhose biliaire et une cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques

COTAREG n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans comptetenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie ;

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique ;

· Association de COTAREG à des médicaments contenant de l’aliskiren chezles patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d’hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, cequi peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiquesdi­minuent l’excrétion du calcium, ce qui peut provoquer unehypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd’électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par COTAREG chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumiquedoit être corrigé avant le début d’un traitement par COTAREG.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère oud’autres pathologies accompagnées d’une stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteurde l’enzyme de conversion de l’angiotensine a été associé à une oligurieet/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès.

L’évaluation des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou aprèsun infarctus du myocarde doit toujours inclure une évaluation de la fonctionrénale. L’utilisation de COTAREG chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique sévère n’a pas été établie.

Cependant, du fait de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu quel’utilisation de COTAREG puisse également être associée à une altérationde la fonction rénale. COTAREG ne doit pas être administré chez cespatients.

Sténose de l’artère rénale

COTAREG ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension chez lespatients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose de l’artère rénale sur rein unique, compte tenu del’augmentation possible de l’urée sanguine et de la créatinine sériquechez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par COTAREG car leur système rénine-angiotensine n’est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d’acide urique en casd’administration de COTAREG chez des patients présentant une insuffisancerénale.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de COTAREGchez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

COTAREG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2). Dans la mesure où l’altération mineure del’équilibre hydro-électrolytique peut précipiter un coma hépatique, lesdiurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique ou ayant une pathologie hépatiqueprogres­sive.

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. COTAREG doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angioedèmeet ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Il peut être nécessaired’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l’absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’arrêterle traitement en cas de survenue d’une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, le traitement antihypertenseur doitêtre modifié chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité à d’autres antagonistes des récepteurs àl’angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plussusceptibles de présenter des réactions d’hypersensibilité àl’hydrochlorot­hiazide.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, une sulfonamide, a été associé à une réactionidiosyn­cratique conduisant à un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, une myopie transitoire aigüe et un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuitévisuelle ou une douleur oculaire et surviennent typiquement dans les quelquesheures à une semaine après l’initiation du médicament. En l'absence detraitement, le glaucome aigu à angle fermé peut provoquer une perte de visionpermanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une expositionlimitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protectionadéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risquede cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinéesrapi­dement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.L’uti­lisation d’hydrochlorot­hiazide peut également devoir êtrereconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussirubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions liées à la fois au valsartan et àl’hydrochlorot­hiazide

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II oules diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. La clairancerénale du lithium étant réduite par les diurétiques thiazidiques, le risquede toxicité du lithium peut sans doute être encore augmenté avec COTAREG. Sicette association est nécessaire, une surveillance attentive de la lithémieest recommandée.

Autres antihypertenseurs

COTAREG peut majorer les effets des autres agents ayant des effetsantihyper­tenseurs (par exemple guanéthidine, méthyldopa, vasodilatateurs, IEC,ARAII, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques et inhibiteurs directs de larénine).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d’administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l’effetantihy­pertenseur des antagonistes de l’angiotensine II et del’hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration de COTAREG et d’AINSpeut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentationde la kaliémie. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénaleen début de traitement et de maintenir un état d’hydratation approprié dupatient.

Interactions liées au valsartan

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquenceplus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro indiquent que le valsartan est unsubstrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/ OATP1B3 et dutransporteur hépatique d’efflux MRP2. La conséquence clinique de cettedonnée n’est pas connue. La co-administration des inhibiteurs du transporteurd’in­flux (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir)peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attentionappropriée doit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’untraitement concomitant avec de tels médicaments.

Absence d’interaction

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide. La digoxine et l’indométhacine pourraient interagir avec lacomposante hydrochlorothiazide de COTAREG (voir interactions liées àl’hydrochlorot­hiazide).

Interactions liées à l’hydrochlorot­hiazide

Médicaments agissant sur la kaliémie.

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, descorticoïdes, des laxatifs, de l’ACTH, de l’amphotéricine, de lacarbénoxolone, de la pénicilline G, de l’acide salicylique et sesdérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l’association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments quipourraient induire des torsades de pointe, en particulier avec desantiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante des médicaments, tels que les antidépresseurs,les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandéesi ces médicaments doivent être administrés au long cours.

Digitaliques

Des effets indésirables d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie induitespar les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l’apparition d’arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Sels de calcium et vitamine D

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l’élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante desdiurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire unehypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (parexemple l’hyperparathy­roïdie, les maladies cancéreuses ou liées à lavitamine-D) par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d’adapter la posologie du médicament antidiabétique.La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d’acidoselactique induite par l’éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl’hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d’hyperglycémie peut être majoré en cas d’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l’effet hyperglycémiant dudiazoxide.

Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued’acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L’incidence de réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol peut être majorée en casd’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. A l’inverse, les médicaments prokinétiques, tel quele cisapride pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d’effets indésirables de l’amantadine.

Résines échangeuses d'ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

Ciclosporine

Le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine.

Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés chez despatients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et del’hydrochlo­rothiazide.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d’administrationde doses élevées d’un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l’administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

L’utilisation d’ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque avec les inhibiteurs des récepteurs àl’angiotensine II (ARAII), cependant un risque similaire pourrait exister pourcette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré commeessentiel, le traitement antihypertenseur doit être modifié chez les patientesqui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillésatten­tivement sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, notamment pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les étudesanimales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Sur la base du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le 2ème et le 3èmetrimestre de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’ictère, déséquilibresé­lectrolytiques et thrombopénie.

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation de valsartan aucours de l’allaitement. L’hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel.Par conséquent, l’utilisation de COTAREG pendant l’allaitement estdéconseillée. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets de COTAREG sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Une prudenceparti­culière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensationverti­gineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu’avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d’organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n’ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Evènements indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels de COTAREG également, mêmes’ils n’ont pas été observés dans les études cliniques ou dans lapériode suivant la mise sur le marché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreusesannées, souvent à des doses supérieures à celles administrées avec COTAREG.Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés chez des patientstraités par des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,en monothérapie :

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et le CPNM a été observée(voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothi­azide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d’arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l’hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II etdiurétiques, valsartan et diurétiques ; code ATC : C09D A03.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contrecomparateur actif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisammentcon­trôlés par l’hydrochlorot­hiazide 12,5 mg, des diminutionssig­nificativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systoliqueet diastolique ont été observées avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) par rapport àl’hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) et àl’hydrochlorot­hiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus, le pourcentage depatients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu’avecl’hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (25 %) et l’hydrochlorot­hiazide 25 mg(27 %).

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contrecomparateur actif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisammentcon­trôlés par le valsartan 80 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) par rapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) etau valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu’avec levalsartan 80 mg (36 %) et le valsartan 160 mg (37 %).

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport auplacebo (1,9/4,1 mmHg) et à l’hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg)et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu’avec leplacebo (29 %) et l’hydrochlorot­hiazide (41 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d’hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l’association valsartan/ hydrochlorothi­azide, l’effethypoka­liémant de l’hydrochlorot­hiazide a été atténué par l’effetd’épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl’hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement au long courspar l’hydrochlorot­hiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 nonbloqué, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie àaucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dontl’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 %respecti­vement).

Au cours d’une étude clinique incluant des patients ayant desantécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % dessujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidiquecontre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).

L’administration de valsartan à des patients hypertendus diminue lapression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez laplupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heuresaprès administration d’une dose orale unique, la réduction maximale de lapression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L’effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielleavec toute dose est généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintientlors du traitement à long terme. L’association de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec valsartan n’a pas étéassociée à un rebond de l’hypertension ou à d’autres événementscliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(–24,2 µg/min ; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan etd’environ 3 % (–1,7 µg/min ; IC 95 % : –5,6 à 14,9) pourl’amlodipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dansles deux groupes. L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examinéplus en détail l’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2,albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonctionrénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patientsont été randomisés pour recevoir l’une des 3 doses de valsartan (160,320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines.L’ob­jectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartanafin de réduire l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l’EUA étaitsignifica­tivement réduit de 36 % par rapport à l’inclusion sous valsartan160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartanentraîna­ient des réductions cliniquement pertinentes de l’EUA chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves (tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale) ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d’action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu’un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl’action diurétique des thiazidiques et l’inhibition du transport du NaCldans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d’action desthiazidiques est l’inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être parcompétition pour le site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes deréabsorption des électrolytes : directement en augmentant l’excrétion desodium et de chlorure en quantités sensiblement égales et indirectement enréduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec parconséquent une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP), de lasécrétion d’aldostérone et de la perte de potassium urinaire et unediminution du potassium sérique. L’angiotensine II étant responsable du lienrénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en casde co-administration de valsartan que celle qui est observée avecl’hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide etle CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95% :1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95% :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entra la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition àl’hydrochlorot­hiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95% : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

La disponibilité systémique de l’hydrochlorot­hiazide est diminuéed’environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan.L’ad­ministration concomitante d’hydrochlorot­hiazide ne modifie passignificati­vement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n’apas d’effet sur l’administration du valsartan et del’hydrochlo­rothiazide en association, puisque les études cliniquescontrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celuiobtenu avec une des deux substances actives administrées en monothérapie ouavec le placebo.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré aucours d’un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures aprèsla prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réductionde l’AUC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative del’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendantou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorot­hiazide estabsorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’AUCmoyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervallet­hérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70%.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L’hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 %à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorot­hiazides’accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration­représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del’hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de COTAREG, aucune adaptation de la dose n’estnécessaire chez les patients ayant un Débit de Filtration Glomérulaire (DFG)compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de COTAREG chez lespatients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/ml) et chezles patients sous dialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéinesplas­matiques et il ne peut pas être éliminé par dialyse, tandis quel’hydrochlo­rothiazide est dialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentées et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l’exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du valsartan chez lespatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3).La pharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas significative­mentmodifiée en cas d’hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu’à six mois. Il n’a pas été observé de donnéesexcluant l’utilisation de doses thérapeutiques chez l’homme.

Il est très probable que les modifications produites par l’associationdans les études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L’organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L’association a provoquédes lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del’urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti), probablement du fait d’unealtération de l’hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme(DMRH) sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivemen­t0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

L’administration de doses élevées de l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l’homme (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une basemg/m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l’association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l’homme(DMRH) de valsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Lescalculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en associationavec 25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l’inhibition parl’angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d’administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l’homme.

Il n’a pas été mené d’études de mutagénicité, cassureschromo­somiques ou cancérogenèse avec l’association­valsartan-hydrochlorothiazide car il n’a pas été mis en évidenced’inte­ractions entre les deux substances. Cependant, ces études ont étéconduites séparément avec le valsartan et l’hydrochlorot­hiazide et ellesn’ont pas révélé de signes de mutagénicité, cassures chromosomiques oucancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de développement(dé­collement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez laprogéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jou­r)représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l’homme sur la basede mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de60 kg). Des résultats comparables ont été observés avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin. Les études dedéveloppement embryo-fœtal (segment II) menées avec levalsartan/hy­drochlorothia­zide chez le rat et le lapin n’ont pas révélé detératogénicité, mais une foetotoxicité associée à la toxicité maternellea été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium,silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 ruEil-malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 300 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 344 301 1 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 344 302 8 2 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 344 303 4 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 962 5 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 961 9 2 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 963 1 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 381 557 6 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 558 2 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 559 9 0 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 560 7 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 561 3 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 563 6 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 564 2 3 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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