COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,395 mg

Sous forme de périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Sous forme de bésilated’amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­........13,870 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, en forme de carré, de 8 mm de long et 8 mm de large,gravé avec 5/10 sur une face et sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COVERAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielleessen­tielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez lespatients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanémentà la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avantle repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitementinitial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de COVERAM peut êtremodifiée ou une adaptation individuelle de l’association libre peut êtreconsidérée.

Voie orale.

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé etl’insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devrainclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

COVERAM peut être administré chez les patients avec une Clcr ³ 60mL/min,mais n’est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60mL/min. Chezces patients, une adaptation individuelle des monocomposants estrecommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne toléranceéqui­valente chez les patients âgés ou les patients plus jeunes. Des schémasposologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais uneaugmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution.

Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d’insuffisance rénale.

L’amlodipine n’est pas dialysable.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dosedoit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace laplus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose optimale dedépart et la dose d'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique,les patients doivent être individuellement traités à l'aide de l'associationlibre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques del’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatiquesévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible etaugmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

COVERAM ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent carl’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, enassociation, n’ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre IEC

· antécédent d'angioedème lié à la prise d'un IEC (voirrubrique 4.4),

· angioedème héréditaire ou idiopathique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de COVERAM à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1) ,

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

· hypotension sévère,

· hypersensibilité à la substance active ou aux dérivés de ladihydropyridine,

· état de choc, incluant choc cardiogénique,

· obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (ex :degré élevé de sténose aortique),

· insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixeCOVERAM.

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM.

LIEES AU PERINDOPRIL

Hypersensibili­té/Angioedème:

Un angioedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez lespatients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris lepérindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant letraitement.

Dans de tels cas, COVERAM doit être arrêté immédiatement, et unesurveillance appropriée doit être initiée et poursuivie, jusqu’àdisparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement auniveau de la face et des lèvres, l'œdème régresse en général sanstraitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager lessymptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénalineet/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongéedes symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angioedèmesous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez les patientstraités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas, ce n’était pas précédé d’angioedème facial et lestaux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par unscanner abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Lessymptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doitfaire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez unpatient sous IEC (voir rubrique 4.8).L’association de périndopril avec dusacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison d’un risque accrud’angioedème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit êtreinitié que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Encas d’arrêt de traitement par sacubitril/val­sartan, le traitement parpérindopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation­concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de l’EPN (par exempleracéca­dotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d’angio-œdème(par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sansatteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve deprudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril,in­hibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et lesgliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL) :

Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes,pou­vant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur dusulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors del’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant untraitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Cesréactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparueslors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/A­granulocytose/Throm­bocytopénie/A­némie :

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autrefacteur de risque, une neutropénie est rarement observée.

Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez despatients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant untraitement immuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou uneassociation de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe unealtération pré-existante de la fonction rénale.

Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dansquelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En casd’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique dunombre de globules blancs est recommandé et les patients devront êtreprévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de gorge,fièvre).

Hypertension rénovasculaire :

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volémique, par exemple ceux traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante(voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension­symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonctionrénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement parCOVERAM. Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant uneischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels unechute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ouun accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être placé endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse dechlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralementpou­rsuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite àl’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique /cardiomyopat­hiehypertrophi­que :

Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndoprildoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose dela valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection duventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min),une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voirrubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulierchez les patients insuffisants rénaux.

Un risqué majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peutsurvenir en cas d’hypertension rénovasculaire.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineet de créatinine sérique, en particulier en cas d’association dupérindopril à un diurétique, ont été observées chez certains patientshypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerneparti­culièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé.

Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévationimportante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et unesurveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques :

Un taux plus important d’angioedème a été observé chez les patientsnoirs sous IEC.

Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut être moindre surla diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, compte-tenu dela plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type depopulation.

Toux :

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie /anesthésie :

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ouune anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERAM peut bloquerla production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Letraitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si unehypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie :

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone,é­plérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou desubstituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par ex : héparine, cotrimoxazole aussi connu sous lenom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes del’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraînerdes arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassiumet les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisésavec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et lafonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante depérindopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ilsdoivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémiedoit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’AMLODIPINE

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque :

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution.

Dans une étude à long-terme contrôlée versus placebo chez des patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV)l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1).

Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avecprécaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive,parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires etde mortalité.

Insuffisance hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquentl’am­lodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avecprécaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors del’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et unesurveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés :

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuéeavec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale :

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pasdialysable.

LIEES A COVERAM

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deuxsubstances, doivent également s’appliquer à l’association fixeCOVERAM.

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament

Interactions :

L’utilisation concomitante de COVERAM avec du lithium, des médicamentsépar­gneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec ledantrolène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leCOVERAM. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuventaugmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride.L’as­sociation de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Parconséquent, l’association de COVERAM avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie.

· Aliskiren :

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

· Traitements par circulation extra-corporelle :

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

· Aliskiren :

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

· Traitement associant un IEC avec un ARA II :

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

· Estramustine :

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

· Diurétiques épargneurs de potassium, (par exemple : triamtérène,a­miloride…), sels de potassium :

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessusn’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitanteest toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voirci-dessous.

· Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors del’utilisation concomitante d’IEC. L’association de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, uncontrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

· Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) :

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)peut augmenter l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble survenir durant les premières semaines de traitement parcette association chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium :

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone,spi­ronolactone) :

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tmortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Uncontrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé unefois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’acideacétyl­salicylique ³ 3 g/jour :

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

· Sympathomimétiques :

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Sels d’or :

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant des bouffées vasomotricesau visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportéeschez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) etun IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

· Dantrolène (perfusion) :

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardi­ovasculaire létaux ont été observés en association à unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et dedantrolène IV.

Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine,chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

· Inducteurs du CYP3A4 :

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [hypericum perforatum]).

· Inhibiteurs du CYP3A4 :

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolidestels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou lediltaziem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de cesvariations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourrontêtre nécessaires.

Il existe un risque accru d’hypotension chez les patients recevant de laclarithromycine avec de l’amlodipine. Une surveillance étroite de cespatients est recommandée lorsque l’amlodipine est administrée conjointementavec de la clarithromycine.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

· Tacrolimus :

Il existe un risque d’augmentation du taux sanguin de tacrolimuslorsqu’il est administré avec de l’amlodipine. Afin d’éviter latoxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine chez un patientrecevant du tacrolimus nécessite une surveillance du taux sanguin de tacrolimusainsi qu’un ajustement de la dose de tacrolimus si nécessaire.

· Inhibiteurs de mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin):

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus, etl'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine étant un inhibiteurfaible du CYP3A, elle peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en casd'utilisation concomitante.

· Ciclosporine :

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, àl’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ;il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimalede la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit êtresurveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale ettraités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporinedoit être envisagée si besoin.

· Simvastatine :

L’administration concomitante de doses répétées de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77% de l’expositionà la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne desimvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités paramlodipine.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxineou la warfarine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

· Baclofène :

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

· Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs :

L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitantede trinitrine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateur­s,peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, etdoit par conséquent être considérée avec prudence.

· Corticostéroïdes, tétracosactide :

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticosté­roïdes).

· Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine) :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

· Amifostine :

Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur del’amlodipine.

· Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation deCOVERAM est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse. COVERAMest contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de lagrossesse.

COVERAM est déconseillé pendant l’allaitement, c’est pourquoi unesolution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soitinterrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitementpour la mère.

LIEES AU PERINDOPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIEES A L’AMLODIPINE

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a étéobservée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

LIE AU PERINDOPRIL

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation depérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

LIE A L’AMLODIPINE

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou depoursuivre ou d’interrompre le traitement par l’amlodipine doit être priseen tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et dubénéfice du traitement par l’amlodipine pour la mère.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafécondité.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques.

Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel del’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, deseffets indésirables ont été détectés sur la fécondité des mâles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de COVERAM sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut êtrealtérée.

Des précautions sont recommandées en particulier au début dutraitement.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec lepérindopril et l’amlodipine pris séparément sont : œdème, somnolence,sen­sation vertigineuse, céphalée (en particulier en début de traitement),dys­gueusie, paresthésie, défauts visuels (y compris diplopie), acouphène,vertige, palpitations, bouffée congestive, hypotension (et effets liés àl’hypotension), dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausée, vomissement,dys­pepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation, prurit,rash, exanthème, gonflement de l’articulation (gonflement des chevilles),spasmes musculaires, fatigue et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril ou de l’amlodipinepris séparément et sont classés selon la classification MedDRA parsystème-organe et en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent(³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare(<1/10 000), indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de COVERAM chezl'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chezl'homme est limitée.

Symptômes : Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage importantpeut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelletachy­cardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablementpro­longées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ontété rapportées.

Traitement : Une hypotension cliniquement significative due à un surdosageen amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, unesurélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie etdu débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire etla pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indicationà son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineusepeut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10mg a montré une réduction du tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiréde la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemakerest indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signescliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et encréatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’AngiotensineECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice etprovoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif.

L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dansle plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de larénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECAinactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à uneaugmentation de l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux etcirculant (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive desIEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamineà la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois parjour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] –p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p<0,001) du critère principal aété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients diabétiques de type 2, atteints d'une insuffisancerénale chronique, de troubles cardio-vasculaires ou des deux. Cette étude aété arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables etcertains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à lafamille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteurcalcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le musclecardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxantdirect au niveau du muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pasété complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la chargeischémique totale par les deux mécanismes d’action suivants :

L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue larésistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœurtravaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétiquedu myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaquereste stable.

Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement égalementune vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à lafois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cettedilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patientsprésentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou diverstypes d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d’amlodipinepermet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’actionprogressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipineau­gmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angoret le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminueà la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitratede glycéryl.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et nemodifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisationchez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Coronaropathies :

L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des évènementscliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée aucours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo chez 1997 patients – Comparaison del’amlodipine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes dethromboses (étude CAMELOT).

Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5–10 mg,673 ont été traités par de l’énalapril 10–20 mg et 655 ont reçu leplacebo en complément d’un traitement standard par les statines, lesβ-bloquants, les diurétiques et l’aspirine, pendant 2 ans. Les principauxrésultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultatsindiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moinsimportant d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisa­tionchez des patients atteints de coronaropathies.

Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle deconfiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique transitoire ;AVC, Accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque :

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevantde la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale.Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à uneaugmentation des notifications d’œdème pulmonaire.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) :

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée theAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances :l’amlodipine 2,5–10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10–40 mg/j(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention,à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5–25 mg/j, chez despatients atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsavaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant unantécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral> 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée àl’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), unHDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauchediagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), untabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaireou d’infarctus du myocarde non fatal.

L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critèreprincipal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95%IC (0,90–1,07) p=0.65). Parmi les critères secondaires, l’incidenced’in­suffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovascula­irecombiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, parrapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25–1,52]p<0.001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significativesur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupechlortha­lidone, RR 0,96 (95% IC [0,89–1,02] p=0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipinecon­tenus dans COVERAM ne sont pas significativement différents de ceuxobservés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif,périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Parconséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodiquede la créatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine esttotalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après laprise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Levolume de distribution est approximativement de 21L/kg. Des études in vitro ontmontré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % auxprotéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures etpermet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrementmé­tabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la moléculemère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Sujet âgé

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale del’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés.Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer,entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vied’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vied’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge despatients étudiés.

Insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration de l’amlodipine chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ontune clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie pluslongue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40–60%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, induisent des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et le lapin : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

Toxicité sur la reproduction:

Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ontmontré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et unediminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 foissupérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une baseen mg/kg.

Altération de la fécondité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 joursavant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* ladose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dansune autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont ététraités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, on a trouvéune diminution des taux plasmatique de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre despermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Des rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour lesrats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pourle rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), Silice colloïdaleanhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Ce médicament nenécessite pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés en pilulier en polypropylèneéquipé d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité etd’un bouchon en polyéthylène de basse densité contenant un geldessicant.

Boîte de 1 pilulier de 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 2 piluliers de 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 3 piluliers de 28 comprimés.

Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 4 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 10 piluliers de 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 807 7 8 : 5 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 808 3 9 : 7 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 810 8 9 : 10 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 811 4 0 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 812 0 1 : 20 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 813 7 9 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 814 3 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 816 6 9 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 385 817 2 0 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 2

· 34009 301 431 2 4 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 3

· 34009 385 818 9 8 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 2

· 34009 385 819 5 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 3

· 34009 572 848 5 5 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 2

· 34009 572 849 1 6 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 4

· 34009 572 851 6 6 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîtede 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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