CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cyclophosphami­deanhydre....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1000 mg

Sous forme de cyclophosphami­demonohydraté­.............­.............­.............­.............­.............­.1069 mg

Pour un flacon

Après reconstitution dans 1 ml de solvant, la solution reconstituéecon­tient 20 mg de cyclophosphamide (pour les volumes de reconstitution, voirrubrique 6.6).

1 flacon contient 1000 mg de cyclophosphamide à reconstituer dans 50 mlde solvant.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Poudre cristalline blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cyclophosphamide peut être utilisé seul ou en association avecd’autres agents chimiothérape­utiques, selon l’indication. Lecyclophosphamide est indiqué pour le traitement de :

· leucémie lymphocytaire chronique (LLC),

· leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),

· pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans letraitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogènechronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec uneirradiation totale du corps ou le busulfan,

· lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,

· cancer métastatique de l’ovaire et du sein,

· traitement adjuvant du cancer du sein,

· sarcome d’Ewing,

· cancer bronchique à petites cellules,

· neuroblastome avancé ou métastatique,

· maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formesprogressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.

4.2. Posologie et mode d'administration

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ doit être utilisé exclusivement par un médecinexpérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse­.CYCLOPHOSPHA­MIDE SANDOZ ne doit être administré que dans un lieu disposant del’équipement requis pour la surveillance régulière des paramètrescli­niques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et aprèsl’adminis­tration, et sous la supervision d’un service d’oncologiespé­cialisé.

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitementet/ou les intervalles entre les doses dépendent de l’indicationthé­rapeutique, des caractéristiques d’un traitement d’association, del’état de santé général du patient et du fonctionnement de ses organes,ainsi que des résultats des analyses biologiques (en particulier, srveillancedes cellules sanguines).

En association avec d’autres agents cytostatiques de toxicité similaire,une réduction de la dose ou une prolongation des intervalles sans traitementpeuvent être nécessaires.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs destimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut êtreenvisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/oufaciliter l’administration de la dose requise.

Avant, pendant et immédiatement après l’administration, des quantitésadéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées afin de forcer ladiurèse et de réduire le risque de toxicité pour les voies urinaires. Parconséquent, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ doit être administré le matin. Voirrubrique 4.4.

Il est de la responsabilité du médecin de décider de l’utilisation ducyclophosphamide en fonction des directives thérapeutiques en vigueur.

Tumeurs hématologiques et solides

· Traitement à faible dose continu ou intermittent :

o 3 à 6 mg/kg de poids corporel (= 120 à 240 mg/m2 de surfacecorporelle), injectés par voie intraveineuse.

· Traitement intermittent :

o 10 à 15 mg/kg de poids corporel (= 400 à 600 mg/m2 de surfacecorporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sanstraitement de 2 à 5 jours.

· Traitement intermittent à haute dose :

o 20 à 40 mg/kg de poids corporel (= 800 à 1 600 mg/m2 de surfacecorporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sanstraitement de 21 à 28 jours.

Préparation avant une greffe de moelle osseuse

2 jours à 60 mg/kg ou 4 jours à 50 mg/kg de poids corporel, injectéspar voie intraveineuse.

Si un protocole associant busulfan et cyclophosphamide (Bu/Cy) est utilisé,la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au moins24 heures après la dernière dose de busulfan (voir rubrique4.4 et 4­.5).

Maladies autoimmunes

500 à 1 000 mg/m2 de surface corporelle par mois.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une activationréduite du cyclophosphamide, pouvant nuire à l’efficacité du traitement parcyclophospha­mide. Ceci doit être pris en compte lors de la sélection de ladose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. (Voirrubrique 4.4.)

La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. Une réduction de la dose de 25 % est recommandée chezles patients ayant des concentrations sériques de bilirubine comprises entre3,1 et 5 mg/100 ml (= 0,053 et 0,086 mmol/l).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier lespatients ayant une insuffisance rénale sévère, une diminution del’excrétion rénale peut avoir pour conséquence une augmentation des tauxplasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites, ce qui peut accroîtrela toxicité du médicament. Ceci doit être pris en compte lors de ladétermination de la posologie chez ces patients. (Voir rubrique 4.4.) Uneréduction de la dose de 50 % est recommandée en cas de débit de filtrationglo­mérulaire inférieur à 10 ml/minute.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisseexister des différences de clairance selon le système de dialyse utilisé.Chez les patients nécessitant une dialyse, l’utilisation d’un intervalleconstant entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse doit êtreenvisagée. Voir rubrique 4.4.

Population âgée

En raison de la plus grande fréquence des dysfonctionnements hépatiques,rénaux, cardiaques ou d’autres organes, ainsi que des maladies associées ouautres traitements médicamenteux concomitants chez les sujets âgés, ilconvient d’adapter la surveillance des toxicités et de procéder auxadaptations posologiques éventuellement nécessaires dans cette population.

Population pédiatrique

Le cyclophosphamide a été administré à des enfants. Le profil detolérance du cyclophosphamide chez les enfants est similaire à celui desadultes.

Modification posologiques due à une myélosuppression

Une numération leucocytaire et plaquettaire doit être réaliséerégulière­ment au cours du traitement par cyclophosphamide. Il est recommandéd’adapter la dose, si nécessaire, si des signes de myélosuppressi­onapparaissen­t.

Veuillez consulter le tableau ci-dessous. La présence d’érythrocytes dansles sédiments urinaires doit également être recherchée régulièrement.

En cas de traitement d’association, des réductions supplémentaires de ladose peuvent être nécessaires.

Le cyclophosphamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par desenzymes dans le foie. Toutefois, comme pour tous les agents cytotoxiques, il estrecommandé de confier la reconstitution à des personnes ayant étéspécifiquement formées, dans une zone prévue à cet effet.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Les personnes manipulant la préparation doivent porter des gants deprotection. Il convient de prendre soin d’éviter les éclaboussures dans lesyeux. Le médicament ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes ou quiallaitent.

Le choix du diluant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZcontenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administrati­onutilisée.

Perfusion

Si la solution doit être utilisée en perfusion IV, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ(contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’eau pourpréparations injectables stérile ou de solution de chlorure de sodium stérileà 0,9 %.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué doit encore être dilué dans ledextrose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 % pour injection avantperfusion.

Injection directe

Si la solution doit être utilisée en injection directe, CYCLOPHOSPHAMI­DESANDOZ (contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’unesolution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

Veuillez noter que seul CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué dans unesolution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % est adapté à une injectionen bolus.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ (contenant du cyclophosphamide) reconstitué dansl’eau est hypotonique et ne doit pas être injecté directement.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Utilisation intraveineuse

L’administration intraveineuse doit de préférence être réalisée parperfusion.

Afin de réduire la probabilité d’effets indésirables, qui dépendent dela vitesse d’administration (par exemple, œdème du visage, céphalée,congestion nasale, brûlure du cuir chevelu), le cyclophosphamide doit êtreinjecté ou perfusé très lentement. La durée de la perfusion (comprise entre30 minutes et 2 heures) doit être adaptée au volume et au type de liquideadministré.

Avant administration parentérale, la substance doit être totalementdissoute.

Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objetd’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules oude décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et lecontenant le permettent.

4.3. Contre-indications

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· infections aiguës,

· aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,

· infection des voies urinaires,

· toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ouune radiothérapie,

· obstruction de l’écoulement urinaire,

· allaitement (voir rubrique 4.6).

Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladiesnon malignes, sauf pour l’immunosuppression lorsque le pronostic vital estengagé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agentsalkylants

Des réactions anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont étérapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croiséepossible avec d’autres agents alkylants a été mentionnée.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

Le traitement par cyclophosphamide est susceptible de causer unemyélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie) etune suppression significative des réponses immunitaires, pouvant conduire àdes infections sévères et parfois fatales, un sepsis et un choc septique. Lesinfections signalées avec le cyclophosphamide incluent des pneumonies, ainsique d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires etparasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a étésignalée pour diverses infections bactériennes, fongiques, virales, àprotozoaire et parasitaires.

Les infections survenant durant le traitement par cyclophosphamide, y comprisla neutropénie fébrile, doivent être traitées de manière appropriée. Uneprophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas deneutropénie (à la discrétion du médecin chargé du traitement). En cas deneutropénie fébrile, des antibiotiques et/ou antimycotiques doivent êtreadministrés. Le cyclophosphamide doit être administré avec la prudencenécessaire (ou pas du tout) chez les patients présentant une altérationfon­ctionnelle sévère de la moelle osseuse et les patients présentant uneimmunosuppres­sion sévère.

Une étroite surveillance hématologique est requise pour tous les patientsdurant le traitement. Les paramètres hématologiques doivent être contrôlésavant chaque administration et régulièrement au cours du traitement. Unesurveillance plus fréquente peut être nécessaire en cas de chute du nombre deleucocytes au-dessous de 3 000 cellules/mi­crolitre (cellules/mm³). Uneadaptation de la dose due à la myélosuppression est recommandée (voirrubrique 4.2).

Sauf s’il est essentiel, le cyclophosphamide ne doit pas être administréà des patients dont le nombre de leucocytes est inférieur à2 500 cellules/mi­crolitre (cellules/ mm3) et/ou le nombre de plaquettesinférieur à 50 000 cellules/mi­crolitre (cellules/mm3).

En principe, la chute du nombre de cellules dans le sang périphérique et dethrombocytes et le délai nécessaire à son rétablissement peuvent augmenteravec les doses de cyclophosphamide.

Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre dethrombocytes sont généralement atteints dans les semaines 1 et 2 detraitement. La récupération de la moelle osseuse est relativement rapide et leniveau des cellules du sang périphérique se normalise, en règle générale,après environ 20 jours.

Le traitement par cyclophosphamide n’est pas toujours indiqué, ou il doitêtre interrompu, ou la dose doit être réduite, chez les patients présentantou développant une infection grave.

Une myélosuppression sévère doit être attendue en particulier chez lespatients prétraités par et/ou recevant une chimiothérapie et/ou uneradiothérapie concomitantes.

Toxicité pour les reins et les voies urinaires

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurieont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide. Uneulcération/né­crose, une fibrose/contraction et un cancer secondaire de lavessie peuvent se développer. L’urotoxicité peut contraindre à uneinterruption du traitement. Des cas d’urotoxicité d’issue fatale ont étérapportés.

Une urotoxicité est possible lors de l’utilisation à court et à longterme de cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été décrite après desdoses uniques de cyclophosphamide. Une cystectomie peut s’avérer nécessaireen raison d’une fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire. Letraitement antérieur ou concomitant par radiothérapie ou busulfan peutaccroître le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.La cystite est en généralement abactérienne dans un premier temps. Unecolonisation bactérienne secondaire peut suivre.

Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corrigertoute obstruction des voies urinaires. Voir rubrique 4.3. La présenced’éryt­hrocytes et d’autres signes d’uro/néphroto­xicité doit êtrerecherchée régulièrement dans les sédiments urinaires. Un traitementadéquat par mesna et/ou puissante hydratation pour forcer la diurèse peutréduire de manière notable la fréquence et la sévérité de la toxicitévésicale. Il est important de s’assurer que les patients vident leur vessieà intervalles réguliers. L’hématurie disparaît généralement en quelquesjours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais elle peutpersister. La cystite hémorragique sévère nécessite généralementl’arrêt du traitement par cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, ycompris une nécrose des tubules rénaux.

Une hyponatrémie associée à l’augmentation de la masse hydrique totale,une intoxication aiguë à l’eau et un syndrome ressemblant au SIADH (syndromede sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ont été rapportéesen association avec l’administration de cyclophosphamide. Des issues fatalesont été décrites.

Cardiotoxicité, utilisation chez les patients ayant une maladiecardiaque

Une myocardite et une myopéricardite, qui peuvent être accompagnées d’unépanchement péricardique important et d’une tamponnade cardiaque, ont étédécrites avec le traitement par cyclophosphamide et ont conduit à uneinsuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale. L’examenhisto­pathologique a essentiellement montré une myocardite hémorragique. Unhémipéricarde a été décrit après la myocardite hémorragique et lanécrose myocardique. Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec desdoses uniques de seulement 20 mg/kg de cyclophosphamide.

Après l’exposition à des protocoles thérapeutiques incluant lecyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (incluant une fibrillationet un flutter auriculaires), ainsi que des arythmies ventriculaires (incluantune prolongation sévère de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie­ventriculaire) ont été décrites chez des patients avec ou sans autres signesde cardiotoxicité.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide résultant du traitement parcyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevéesde cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez lespatients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaqueet/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agentscardioto­xiques. Voir rubrique 4.5.

Une prudence particulière est requise chez les patients présentant desfacteurs de risque de cardiotoxicité et les patients ayant une maladiecardiaque préexistante.

Toxicité pulmonaire

Une pneumopathie et une fibrose pulmonaire ont été décrites pendant etaprès le traitement par cyclophosphamide. Une maladie veino-occlusivepulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également étérapportées. Une toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisanceres­piratoire a été rapportée. Si l’incidence de la toxicité pulmonaireassociée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients touchés estmauvais. L’apparition tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après ledébut du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièremen­télevée. La pneumopathie peut se développer même des années suivant letraitement par cyclophosphamide. Une toxicité pulmonaire aiguë a étédécrite après une seule dose de cyclophosphamide.

Cancers secondaires

Comme tous les traitements cytotoxiques, le traitement par cyclophosphamideest associé à un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs.

Le risque de cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérationsmy­élodysplasiqu­es, progressant partiellement vers une leucémie aiguë, estaugmenté. Les autres cancers rapportés après l’utilisation decyclophosphamide ou de protocoles incluant le cyclophosphamide incluent leslymphomes, les cancers de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, le cancer secondaire s’est développé plusieurs annéesaprès que le traitement par cyclophosphamide a été arrêté. Un cancer aégalement été décrit après une exposition in utero.

Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit par uneprophylaxie de la cystite hémorragique.

Maladie veino-occlusive hépatique

La maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) a été décrite chez despatients recevant du cyclophosphamide, principalement chez des patients recevantun protocole cytoréducteur avant une greffe de moelle osseuse, en associationavec une irradiation totale corps, le busulfan ou d’autres agents (voirrubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique sedéveloppe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et il estcaractérisé par une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse,une ascite et une hyperbilirubi­némie/un ictère. Toutefois, le développementpro­gressif d’une MVOH a également été rapporté chez des patients recevantde faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide à long terme.

Une issue fatale de la MVOH induite par le cyclophosphamide, conduisant à unsyndrome hépatorénal et un dysfonctionnement de nombreux organes, a étédécrite.

Les facteurs de risque prédisposant un patient au développement d’uneMVOH incluent des troubles préexistants de la fonction hépatique, uneprécédente radiothérapie de l’abdomen et un faible score deperformances.

Une réduction de l’incidence de la MVOH a été décrite lorsqu’unintervalle d’au moins 24 heures est observé entre la dernièreadminis­tration du busulfan et la première administration du cyclophosphami­de(voir rubriques 4.2 and 4.5).

Génotoxicité

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, à la fois dans lescellules somatiques et les cellules germinales mâles et femelles. Parconséquent, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes nedoivent pas engendrer un enfant pendant le traitement par cyclophosphamide.

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement etpendant une période de 12 mois suivant l'arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas concevoir un enfant pendant le traitement etpendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.

Les données obtenues chez des animaux indiquent que l’exposition desovocytes pendant le développement folliculaire peut entraîner une baisse dutaux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru demalformations. Cet effet doit être pris en compte en cas de planificationd’une fécondation ou d’une grossesse après l’arrêt du traitement parcyclophospha­mide. La durée exacte de développement folliculaire dansl’espèce humaine n’est pas connue, mais elle pourrait être supérieure à12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser desméthodes de contraception efficaces pendant ces périodes (voirrubrique 4.6.).

Fécondité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Ilpeut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Les hommes traités parcyclophosphamide doivent recevoir une information sur la conservation du spermeavant le traitement (voir rubrique 4.6.).

Altération de la cicatrisation des plaies

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale desplaies.

Alopécie

Une alopécie a été décrite et sa fréquence pourrait augmenter avec ladose. L’alopécie peut progresser jusqu’à une calvitie. Une repousse descheveux peut être attendue après le traitement ou même pendant sa poursuite,éven­tuellement avec une texture ou une couleur différentes.

Nausées et vomissements

L’administration de cyclophosphamide peut être à l’origine de nauséeset de vomissements. Les directives actuelles relatives à l’utilisation­d’antiémétiqu­es pour la prévention et l’amélioration des nausées et desvomissements doivent être prises en compte.

La consommation d’alcool peut accroître les vomissements et les nauséesinduites par le cyclophosphamide.

Stomatite

L’administration de cyclophosphamide peut engendrer une stomatite(inflam­mation de la muqueuse buccale). Les directives actuelles relatives auxmesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prisesen compte.

Administration paraveineuse

L’effet cytostatique du cyclophosphamide survient après son activation,qui a lieu essentiellement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésiontissulaire due à l’administration paraveineuse accidentelle est faible.

En cas d’administration paraveineuse accidentelle de cyclophosphamide, laperfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution de cyclophosphami­deextravascula­ire doit être aspirée au moyen de la canule en place et d’autresmesures adaptées doivent être instaurées. La zone doit ensuite être rincéeau moyen de sérum physiologique et le bras ou la jambe doivent être misau repos.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier lespatients ayant une insuffisance rénale sévère, l’excrétion rénaleréduite peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques decyclophosphamide et de ses métabolites. Il peut en découler une toxicitéaccrue, dont il convient de tenir compte lors de la détermination de laposologie chez ces patients. Voir rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminutionde l’effet du cyclophosphamide. Cela peut avoir une incidence négative surl’efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en comptelors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à ladose sélectionnée. Voir rubrique 4.2. En raison de l’effet porphyrogène ducyclophosphamide, les patients présentant une porphyrie aiguë doivent êtretraités avec prudence.

Utilisation chez les patients surrénalectomisés

Les patients présentant une insuffisance des glandes surrénales peuventnécessiter une augmentation de la dose de corticoïdes de remplacement lors del’exposition au stress lié à la toxicité des agents cytostatiques,no­tamment du cyclophosphamide.

Utilisation chez les patients présentant un diabète

La prudence est également recommandée chez les patients diabétiques, carle cyclophosphamide peut interagir avec l’insuline et les autres agentshypogly­cémiants (voir aussi rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients ayant récemment subi une interventionchi­rurgicale

En général, les agents cytostatiques (parmi lesquels le cyclophosphamide)ne doivent pas être administrés aux patients ayant subi une interventionchi­rurgicale au cours des 10 jours précédents.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le cyclophosphamide est inactif, mais il est métabolisé dans le foie,essentie­llement par les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, en deux métabolitesactifs.

La co-administration ou l’administration séquentielle planifiéed’autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroîtrela probabilité d’effets toxiques ou leur sévérité (par le biaisd’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent uneévaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.

Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroiteest requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre uneintervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamideet par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle del’efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose sinécessaire.

Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique ducyclophosphamide et de ses métabolites

· L’activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l’efficacitédu traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activationdu cyclophosphamide incluent :

o aprépitant,

o bupropion,

o busulfan : une diminution de l’élimination du cyclophosphamide et uneprolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçudu cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan àdose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques etde la mucosite a été décrite avec l’administration concomitante (voirrubriques 4.2 et 4.4),

o ciprofloxacine : lorsqu’elle est administrée avant le traitement parcyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse),la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,

o chloramphénicol,

o névirapine et ritonavir. La coadministration avec des inhibiteurs duCYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide,

o fluconazole,

o itraconazole,

o prasugrel,

o sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole etsulfapyridine,

o thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation ducyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose aété observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant lecyclophosphamide,

o ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entrel’ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant uneréduction de l’ASC du cyclophosphamide,

o pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis. Lacoadministration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuerl’effi­cacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.

· Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peutavoir lieu avec :

o allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a étérapportée,

o azathioprine : risque accru d’hépatotoxicité (nécrosehépatique),

o hydrate de chloral,

o cimétidine,

o disulfiram,

o glycéraldéhyde,

o inhibiteurs de protéase : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs deprotéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques.L’u­tilisation de traitements à base d’inhibiteurs de protéase a étéassociée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chezles patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et del’étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d’INNTI. Uneincidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé parcyclophosphamide (CDE) et saquinavir,

o inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiqu­eshumaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d’inductiondes enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris encompte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connuespour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, lephénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, lesbenzodiazépines et les corticoïdes,

o dabrafénib.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayantune incidence sur l’utilisation du cyclophosphamide

L’utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d’autresagents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiquescombinés (accrus).

· Une augmentation de l’hématotoxicité et/ou de l’immunosuppres­sionpeut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine : les IECpeuvent provoquer une leucopénie,

o natalizumab,

o paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque lecyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,

o diurétiques thiazidiques (par exemple, l’hydrochlorot­hiazide) : uneaugmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,

o zidovudine,

o clozapine.

· Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d’un effetcombiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o anthracyclines,

o mitomycine,

o cytarabine,

o pentostatine,

o radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps enassociation avec des doses élevées de cyclophosphamide,

o trastuzumab.

· Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d’un effetcombiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o amiodarone,

o G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes,fac­teur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapportssuggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traitéspar une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSFou GMCSF.

· Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d’un effetcombiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o amphotéricine B,

o indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avecl’utilisation concomitante d’indométacine.

Autres interactions

· Alcool

Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animauxporteurs d’une tumeur en cas de consommation simultanée d’éthanol (alcool)et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l’alcoolpeut accroître les vomissements et les nausées induits par lecyclophosphamide.

· Étanercept

Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l’ajoutd’étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a étéassocié à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.

· Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant ducyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n’estpas clair.

Dans une étude animale, l’association de cyclophosphamide avec lemétronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité ducyclophosphamide.

· Tamoxifène

L’utilisation concomitante de tamoxifène et d’une chimiothérapie peutaccroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l’action d’autresmédicaments

· Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber lemétabolisme du bupropion.

· Coumarines

Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont étérapportées chez des patients recevant de la warfarine et ducyclophosphamide.

· Ciclosporine

Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont étéobservées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et deciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine.Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l’incidencede la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD : Graft Versus HostDisease).

· Myorelaxants dépolarisants

Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée etpersistante de l’activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peutsurvenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (parexemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d’une diminution dutaux de pseudocholines­térase. Si un patient est traité par cyclophosphami­dedans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l’anesthésistedoit en être informé.

· Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de l’absorption des comprimés de digoxine et deβ-acétyldigoxine a été rapportée lors d’un traitement cytotoxiquecon­comitant.

· Vaccins

On peut s’attendre à ce que les effets immunosuppresseurs ducyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L’utilisation devaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.

· Vérapamil

Une altération de l’absorption intestinale du vérapamil administré parvoie orale a été rapportée.

· Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d’utilisation­simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la périodeprépuber­taire développent généralement les caractères sexuels secondairesnor­malement et ont des règles régulières.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la périodeprépuber­taire ont conçu des enfants par la suite.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide ayant conservé leurfonction ovarienne après le traitement présentent un risque accru dedéveloppement d’une ménopause prématurée (arrêt des cycles menstruelsavant l’âge de 40 ans).

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse durant le traitement etpendant une période de 12 mois après l’arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas faire d’enfant durant le traitement et pendantune période de 6 mois après l’arrêt du traitement.

Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodesefficaces de contraception pendant ces périodes.

Des données très limitées sont disponibles concernant l’utilisation decyclophosphamide chez les femmes enceintes. De multiples malformationscon­génitales sévères ont été décrites après une utilisation durant letroisième trimestre. Dans les études réalisées chez des animaux ont montréun potentiel tératogène et une toxicité pour la reproduction (voirrubrique 5.3).

Sur la base des événements observés dans l’espèce humaine, les étudesréalisées chez des animaux et du mécanisme d’action, l’utilisation decyclophosphamide pendant la grossesse, en particulier au cours du premiertrimestre, n’est pas recommandée.

Au cas par cas, les bénéfices potentiels du traitement doivent être mis enbalance avec les risques potentiels pour le fœtus.

Le cyclophosphamide est excrété dans le lait maternel et peut causer uneneutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d’hémoglobine et unediarrhée chez les enfants. Le cyclophosphamide est contre-indiqué pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Ilpeut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, lecyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente et,chez les jeunes garçons traités par cyclophosphamide durant la périodeprépuber­taire, une oligospermie ou une azoospermie. Avant le traitement deshommes par le cyclophosphamide, ils doivent être informés de la possibilitéde stocker et de conserver du sperme viable collecté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par cyclophosphamide peuvent présenter des effetsindésirables (de type nausées, vomissements, états vertigineux, visiontrouble, altération visuelle) pouvant avoir une incidence sur leur aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. La décision de conduire unvéhicule ou d’utiliser une machine doit être prise individuellement.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables indiquée dans le tableau ci-dessousest dérivée des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis lacommercialisation du médicament. Elle est définie en appliquant la conventionsuivante : très fréquent (>1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peufréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée.

1Risque accru et sévérité supérieure des pneumonies (y compris d’issuefatale) et autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaireet parasitaires ; réactivation d’infections latentes, y compris hépatitevirale, tuberculose, virus CJ avec leucoencéphalo­pathie multifocalepro­gressive (y compris d’issue fatales, à pneumocystis jiroveci, zona,strongyloides, sepsis et choc septique (y compris d’issue fatale).

2Y compris d’issue fatale

3Y compris leucémie myéloïde aiguë, leucémiepromy­élocytaire ai­guë

4Se manifestant par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, uneneutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopé­nie(hémorragie compliquée), une leucopénie, une anémie

5Se manifestant par un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieureré­versible, une myélopathie, une neuropathie périphérique, unepolyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, uneparesthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, uneparosmie.

6qui se manifeste par des maux de tête, le fonctionnement mental altéré,convulsions et troubles de la vision de l'effet de flou à la pertede vision

7Observé conjointement avec une réaction allergique

8Y compris d’issue fatale

9Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamideest faible, le pronostic des patients atteints est mauvais.

10Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite,hépato­mégalie, ictère, élévation de la bilirubine sanguine, élévation desenzymes hépatiques (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

11Peut progresser vers une calvitie

12Des mains et des pieds

13Persistante

Remarque :

Certaines complications, telles que la thromboembolie, la coagulationin­travasculaire disséminée et le syndrome hémolytique et urémique, peuventrésulter d’affections sous-jacentes, mais la fréquence de ces complicationspeut augmenter en raison de la chimiothérapie par CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les conséquences graves d’un surdosage incluent les manifestations detoxicités dose-dépendantes de type myélosuppression, urotoxicité,car­diotoxicité (y compris insuffisance cardiaque), maladie hépatiqueveino-occlusive et stomatite. Voir rubrique 4.4.

En cas de surdosage, le développement de toxicités, et d’unehématotoxicité en particulier, doit être étroitement surveillé.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage ducyclophosphamide.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Par conséquent,une hémodialyse rapide est indiquée lors du traitement d’un surdosagesuicidaire ou accidentel ou d’une intoxication.

Le surdosage doit être traité par des mesures de soutien, incluant untraitement adapté par les méthodes les plus récentes en cas d’infectioncon­currente, de myélosuppression ou d’autre toxicité.

La prophylaxie de la cystite au moyen de mesna peut aider à éviter ouréduire les effets urotoxiques en cas de surdosage du cyclophosphamide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques etimmunomodulateurs ; Agents antinéoplasiques. Agents alkylants. Analogues demoutarde azotée

Code ATC : L01AA01.

L’action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grandnombre de tumeurs différentes.

Il est supposé que le cyclophosphamide influence la phase G2 ou S du cyclecellulaire.

Il reste à démontrer si l'effet cytostatique est entièrement dépendant del'alkylation de l'ADN ou d'autres mécanismes comme une inhibition des processusde transformation de la chromatine ou une inhibition de l'ADN polymérasesjouent un rôle. Le métabolite acroléine n'a aucune activitéantiné­oplasique, mais il est responsable de l'effet indésirableuro­toxique.

L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide est basé sur le fait que lecyclophosphamide a un effet inhibiteur sur les cellules B, les cellules T CD4+et dans une moindre mesure sur les cellules T CD8+. De plus, il est supposé quele cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur le suppresseur qui régule laclasse d'anticorps IgG2.

La résistance croisée, en particulier avec des agents cytotoxiquesstruc­turellement liés, par exemple, ifosfamide, ainsi que d'autres agentsalkylants, ne peut être exclue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cyclophosphamide est administré comme un promédicament inactif qui estactivé au niveau du foie.

Le cyclophosphamide est rapidement et presque totalement absorbé depuis lessites parentéraux.

Moins de 20 % de cyclophosphamide est lié aux protéines plasmatiques.

La liaison des métabolites du cyclophosphamide aux protéines est plusélevée, mais inférieure à 70 %. Le taux de liaison des métabolites actifsaux protéines, n'est pas connu.

Le cyclophosphamide passe dans le liquide céphalorachidien et le laitmaternel. Le cyclophosphamide et ses métabolites peuvent passer dans leplacenta.

Le cyclophosphamide est activé dans le foie en métabolites actifs du4-hydroxy-cyclophosphamide et du aldofosfamide (forme tautomère du4-hydroxycyclop­hosphamide), à travers un métabolisme de phase I par lesenzymes du cytochrome P450 (CYP). Diverses isoenzymes du CYP contribuent à labioactivation du cyclophosphamide, incluant les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4,2B6 affichant l’activité 4-hydroxylase la plus élevée. La détoxificationse déroule principalement à travers la glutathione -S-transférase (GSTA1,GSTP1) et l’alcool déshydrogénase (ALDH1, ALDH3). Dans les deux à quatreheures suivant l’administration du cyclophosphamide, les concentration­splasmatiques des métabolites actifs sont maximales, après quoi une diminutionrapide de la concentration plasmatique a lieu.

La demi-vie plasmatique du cyclophosphamide est d’environ 4 à 8 heureschez les adultes et les enfants. Les demi-vies plasmatiques des métabolitesactifs ne sont pas connues.

Suite à l’administration intraveineuse de doses élevées dans le cadre dela transplantation de la moelle osseuse allogénique, la concentration­plasmatique du cyclophosphamide pur suit une cinétique linéaire. Encomparaison avec le traitement par le cyclophosphamide conventionnel, il existeune augmentation de métabolites inactifs, ce qui indique une saturation del'activation des systèmes enzymatiques, mais pas aux étapes du métabolismecon­duisant à des métabolites inactifs. Pendant le cours de la thérapie àforte dose de cyclophosphamide pendant plusieurs jours, on constate unediminution dans les zones sous la courbe concentration plasmatique-temps ducomposé parent, probablement due à une auto-induction de l'activité demétabolisme microsomale.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont principalement excrétés parles reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible. Cela a étédémontré dans les études sur les souris, les cochons d’Inde, les lapins etles chiens.

Toxicité chronique

L’administration chronique de doses toxiques ont conduit à des lésionshépatiques se manifestant par une infiltration graisseuse du foie suivied’une nécrose. La muqueuse intestinale n’est pas touchée. Le seuil de ceteffet hépatotoxique a été établi chez des lapins et des chiens(respec­tivement 100mg/kg et 10mg/kg)

Potentiel mutagène et carcinogène

Les effets mutagènes du cyclophosphamide ont été démontrés dans diverstests in vitro et in vivo. Les aberrations chromosomiques ont également étéobservées dans l’espèce humaine après l’administration decyclophosphamide. Les effets carcinogènes du cyclophosphamide ont étédémontrés dans les études animales sur des rats et des souris.

Potentiel tératogène

Les effets tératogènes du cyclophosphamide ont été démontrés chezdiverses espèces animales (souris, rats, lapins, singes rhésus et chiens). Lecyclophosphamide peut provoquer des malformations squelettiques, tissulaires etautres.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée et de la solutiondiluée a été démontrée pendant 24 heures à une température compriseentre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution reconstituée etdiluée doit être utilisée immédiatement, sauf en cas de reconstitution­réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion, est disponible dans les présentations suivantes :

1, 5 ou 10 flacons en verre transparent et incolore (type I) de 100 mlcontenant 1000 mg de cyclophosphamide, fermés par un bouchon nu bromobutylescellé au moyen d’une capsule flip-off avec bouton en PP vert d’eau.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les flacons sont conditionnés avec ou sans enveloppe protectrice enplastique (Onco-Safe). L’« Onco-Safe » n’entre pas en contact avec lemédicament et offre une protection supplémentaire durant le transport, pourune plus grande sécurité du personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour 100 mg de cyclophosphamide, 5 ml de solvant doivent être ajoutéspour reconstitution.

Le choix du diluant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZcontenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administrati­onutilisée.

Injection directe

Si la solution doit être utilisée en injection directe, CYCLOPHOSPHAMI­DESANDOZ (contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’unesolution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

Perfusion

Si la solution doit être utilisée en perfusion IV, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ(contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’eau pourpréparations injectables stérile ou de solution de chlorure de sodium stérileà 0,9 %.

Les volumes suivants d’eau pour préparations injectables ou de chlorure desodium à 0,9 % sont ajoutés aux flacons contenant CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ1000 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Flacon de 500 mg : 25 ml.

Flacon de 1 000 mg : 50 ml.

L’injection du solvant dans le flacon pour injection crée une pressionanorma­lement élevée, qui disparaît dès que la seconde aiguille stérile aété insérée dans le bouchon en caoutchouc du flacon pour injection. Lapoudre se dissout facilement lorsque le flacon pour injection est agitévigoureu­sement, pour produire une solution limpide. Si la poudre ne se dissoutpas immédiatement, il faut continuer d’agiter le flacon vigoureusemen­tpendant plusieurs minutes jusqu’à dissolution complète de la poudre. Lasolution doit être administrée dès que possible après sa reconstitution.

Après reconstitution, la solution est limpide et incolore à jaune clair.Vérifier le flacon avant utilisation. Seules des solutions limpides peuventêtre utilisées.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion reconstitué dans de l'eau pour préparations injectables stérile aune osmolalité de 92 mOsm/kg.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion reconstitué dans du chlorure de sodium à 0,9 % a une osmolalité de353 mOsm/kg et un pH de 4,6.

L'administration intraveineuse doit de préférence être effectuée sousforme de perfusion.

Perfusion :

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué doit encore être dilué dans ledextrose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 % pour injection avantperfusion.

Injection directe :

Veuillez noter que seul CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué dans unesolution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % est adapté à une injectionen bolus.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ (contenant du cyclophosphamide) reconstitué dansl’eau est hypotonique et ne doit pas être injecté directement.

Les règles et réglementations relatives à la manipulation des agentscytostatiques en général doivent être appliquées lors de la reconstitutionou de la manipulation de CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ. La reconstitution doit, dansla mesure du possible, avoir lieu dans une armoire de sécurité à fluxlaminaire. La personne manipulant le produit doit porter un masque et des gantsde protection. En cas de déversement, la zone doit être soigneusement rincéeà l’eau. Si CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ 1000 mg, poudre pour solution injectableou pour perfusion, est conservé (par exemple, pendant le transport) à unetempérature dépassant la température maximale, il se peut que lecyclophosphamide fonde. Les flacons pour injection contenant le cyclophosphami­defondu sont reconnaissables visuellement. Le cyclophosphamide est une poudreblanche. Le cyclophosphamide fondu est un liquide visqueux transparent oujaunâtre (généralement présent sous forme de gouttelettes dans les flaconsconcernés). Les flacons pour injection contenant du cyclophosphamide fondu nepeuvent plus être utilisés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 014 8 5 : 1069 mg de poudre en flacon verre (type I), boîtede 1.

· 34009 550 014 9 2 : 1069 mg de poudre en flacon verre (type I), boîtede 5.

· 34009 550 015 1 5 : 1069 mg de poudre en flacon verre (type I), boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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