CYTARABINE SANDOZ 20 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE SANDOZ 20 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de lamaladie.

· Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et desmyélodysplasies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et le mode d’administration varient selon le protocoled’as­sociations thérapeutiques utilisées.

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont étéproposés.

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémiesmyéloïdes chroniques et des myélodysplasies

Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chezl’adulte et l’enfant.

Induction

Chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfoisavec d’autres antinéoplasiques) :

100 mg/m2 /j pendant 7 à 10 jours,

ou

200 mg/m2 /j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d’échec de lapremière.

Entretien et consolidation

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapieque celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut êtreadministrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d’autresantiné­oplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitementsd’en­tretien.

Dans les traitements d’entretien, la voie sous-cutanée peut êtreutilisée : 20 mg/m2 /jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Traitement d’induction et d’entretien

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement desleucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement :cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associéeau méthotrexate et à l’hydrocortisone.

Pour l’enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de30 mg/m2.

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deuxfois par semaine.

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

· la fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de latoxicité hématologique et extra-hématologique,

· des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront êtreeffectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques etrénales seront également surveillées,

· l’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats desexamens sanguins et médullaires (myélogramme),

· habituellement le traitement est interrompu si :

o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,

o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3

· la reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations lepermettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang oudans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pourreprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de lamaladie,

· les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiquesautres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agentschimiot­hérapiques.

La cytarabine peut être utilisée par différentes voiesd'adminis­tration.

· Voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsquela cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent êtreplus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dûà l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avecles cellules néoplasiques et normales sensibles.

· Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée.On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection,

· Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitementpréventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguëslymphoblas­tiques de l'enfant.

Modalités de manipulation :

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

· Aplasie médullaire préexistante.

· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi duméthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

· Patients avec une infection méningée évolutive.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle – zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale enparticulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façonrépétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires(my­élogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicitéhémato­logique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entraîner unehypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la doseadministrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut êtreadministrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit dans ce cas êtreinitié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placéssous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et desplaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullairesdoivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ontdisparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier letraitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraîne uneréduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires­neutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre d’élémentsfigurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre lesvaleurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours.Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signesnets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer lescomplications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire(in­fections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défensesde l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important detoxicité sur le système nerveux central après administration de fortes dosesde cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisantles doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, lacytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire, onsurveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendral'hy­peruricémie.

Neurologie : des cas d’effets indésirables neurologiques sévères allantde la céphalée à une paralysie, un coma et des épisodes de type accidentvasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez les jeunes et lesadolescents, à la suite de l’administration de cytarabine par voieintraveineuse en association à du méthotrexate par voie intrathécale

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivisafin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire demodifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troublesneuro­logiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patientsrecevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (etpar extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leurpartenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter uneconception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la findu traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.

Voie intrathécale

La cytarabine, lorsqu'elle est administrée par voie intrathécale, peutêtre associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité dusystème nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant unecécité et d'autres toxicités neurologiques.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée etd’être très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitementradi­othérapique ou intrathécal. Voir rubrique 4.8.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants orauxet la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles del’INR (acénocoumarol, fluindione , warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle – zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenuede convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seulephénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité oude perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolismehé­patique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib : risque de majoration de l’effet myélosuppresseur ducytotoxique.

+ Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique aucours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVKet la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndromelympho­prolifératif.

+ Flucytosine : risque de majoration de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administréependant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de lamère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chezdifférentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxiqueet a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreilleexterne ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre degrossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillanceécho­graphique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont étésignalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire etd’hyperéosi­nophilie transitoires a été rapportée. Une surveillancebi­ologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainéspar la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit êtrecontre-indiquée au cours de l’allaitement.

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique desspermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leurpartenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter uneconception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la findu traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effetsindésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduireet de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnel­de santé.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne unemyélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou unehypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie,mé­galoblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schémathérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complicationshé­morragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement lacure de chimiothérapie.

Infections et infestations

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires etsaprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabineseule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppres­seursaffectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent êtrelégères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez despatients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou nonà d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé defaçon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’uneperfusion rapide.

Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patientstraités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Le syndrome cytarabine qui se caractérise par élévation thermique,myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleursthora­ciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaisegénéral. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration duproduit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peutêtre induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire desurveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes depharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles etfortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Description d’effets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale :

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voieintrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Cesréactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont étérapportés lors d’administrations intrathécales combinées avec duméthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injectionin­trathécale avec une administration systémique de fortes doses deméthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont étérapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexateet/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiationen­céphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémissionaprès polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffesméningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie del'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses (à titred’informa­tion) :

Les effets indésirables associés aux fortes doses sont mentionnésci-dessous pour information. En effet CYTARABINE SANDDOZ 20 mg/ml est utiliséeà des doses conventionnelles et n’est pas adaptée à des fortes doses.

Affections du système nerveux :

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) àgrave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certainscas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques­sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortelsont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d’autrestraitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il estrecommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d’êtretrès prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapieou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapided’adminis­tration.

Affections oculaires :

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiquesont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effetspeuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenantdes corticoïdes.

Affections cardiaques :

Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite àl’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre detransplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à ducyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresserespi­ratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation defortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement) (àtitre d’information)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans lapopulation pédiatrique par rapport aux adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IVd'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité dusystème nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques –Antimétabolites – Analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase dedivision cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTPqui incorporé d’ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenantde l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à desperturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. Lacytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ADN polymérase et parune action sur le système des kinases.

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent devaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux dosesconventi­onnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pourvaincre cette résistance :

· augmentation de la quantité de substrat,

· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe unecorrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et lepourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : lapharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) estbicomparti­mentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), lesconcentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 +8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissentà l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures aprèsla fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à cellesmesurées au „steady-state“ après une perfusion continue de 24 heures de100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle,les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avecles hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

· la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

· la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié auxprotéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 +33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrièrehémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordrede 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tubedigestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si lacytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon legradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant untransporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes quiactivent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside­naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ®ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofurano­sylcytosinetri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à lacytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : autresmécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métaboliteinactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissusmais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et lamoelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation oud'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale,intrave­ineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ontmontré que les organes cibles sont : le système hématopoïétiqu­e(mégaloblasto­se, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, etanémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses)et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymeshépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). Lasévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observéssont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations),car­diomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur lafertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine estembryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’unetoxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à desrats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retardsde développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, lactate de sodium, acide lactique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avecl'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, lapénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, devitamines C et PP) et l’hémisuccinate de méthylprednisolone.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés en 6.6. S’assurer de la compatibilitéavant de le mélanger ou de l’associer à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée sur28 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C, au réfrigérateur(entre 2°C et 8°C) et au congélateur (à –20°C). Toute autre durée etcondition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité del'utilisateur.

Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml et de 20 mg/ml dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9 %, la stabilité physico-chimique de lasolution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une températurecomprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.

Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml dans une solution deglucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable aété démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et8°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 20°Cet 25°C.

Après dilution à une concentration de 20 mg/ml dans une solution deglucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable aété démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et8°C et entre 20°C et 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre) de 5 ml avec ou sans emballage transparent de protection (parexemple gaine de protection, Onko-SafeOS). Boîte de 1 et de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution peut être mélangée aux solutions suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 499 2 3 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 380 500 0 4 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 330 843 1 8 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecinscompétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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