DAFALGAN CODEINE, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DAFALGAN CODEINE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Phosphate de codéinehémihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...30 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient moins de 1,6 mgde sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DAFALGAN CODEINE, comprimé pelliculé est indiqué chez les patients âgésde plus de 12 ans pour le traitement des douleurs aiguës d’intensitémodérée qui ne peuvent pas être soulagées par d’autres antalgiques commele paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plusfaible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la pluscourte possible. Cette dose peut être prise jusqu’à 4 fois par jour enrespectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleurn'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avisd'un médecin.

Toujours respecter un intervalle de 6 heures entre deux prises.

La posologie usuelle dépend de l'âge et du poids du patient (voir tableauposologique ci-dessous) :

Adultes

Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 6 comprimés par jour.Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cette posologie peut êtreaugmentée jusqu'à 8 comprimés par jour (posologie maximale). La dose totalequotidienne maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g par jour ; ladose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg.

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ansà cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable etnon prédictive de la codéine en morphine. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 18 ans

Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poidsde l’adolescent et donc de choisir une présentation adaptée.

La dose quotidienne recommandée est :

· d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soitenviron 15 mg/kg toutes les 6 heures,

· d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soitenviron 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.

Chez les adolescents de plus de 50 kg : Il n'est généralement pasnécessaire de dépasser 1 comprimé par prise. Cependant, en cas de douleursplus intenses, la dose peut être de 2 comprimés par prise, sans dépasser6 comprimés par jour (posologie maximale).

Populations particulières

Sujet âgé

La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à laposologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentéeen fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation decodéine et de paracétamol. En conséquence :

· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,

· une réduction de la dose doit être envisagée,

· chez l’enfant, une surveillance rapprochée doit être miseen place.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique active oucompensée, en particulier ceux présentant une insuffisance hépatocellulaire,un alcoolisme chronique, une malnutrition chronique (réserves basses englutathion hépatique), syndrome de Gilbert (jaunisse familialenon-hémolytique), et une déshydratation, la dose de paracétamol ne doit pasdépasser 3 g/jour.

Autres

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder60 mg/kg /jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes:

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· syndrome de Gilbert (jaunisse familiale non-hémolytique)

· alcoolisme chronique,

· malnutrition chronique,

· déshydratation.

Doses maximales recommandées

Attention : prendre en compte l’ensemble des médicaments pour éviter unsurdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voirrubrique 4.4).

La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder240 mg.

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder(voir rubrique 4.9) :

· 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 37 kg,

· 3 g par jour chez l'enfant de 38 kg à 50 kg,

· 4 g par jour chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg.

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 12 ans.

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

Liées au paracétamol :

· Hypersensibilité au paracétamol.

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

Liées à la codéine :

· Hypersensibilité à la codéine.

· Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires, quel quesoit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseurde la codéine sur les centres respiratoires.

· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

· Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ouadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, en raison de l’augmentation du risque d’évènement indésirablegrave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter un risque de surdosage :

· vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la compositiond'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sansprescription.

· respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique 4.2).

Liées au paracétamol :

Chez l'adulte de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PASEXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves telles que lapustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuventêtre mortelles. Les patients doivent être informés des signes précoces deces réactions cutanées graves, et l'apparition d'une éruption cutanée ou detout autre signe d'hypersensibilité impose l’arrêt du traitement.

Liées à la codéine :

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l'association codéine paracétamol.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant,l'ad­ministration de codéine nécessite impérativement une prescriptionmé­dicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant laprise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendanceexcessive ou anormale à la somnolence.

Métabolisme CYP2D6:

La codéine est métabolisée en morphine par l’enzyme hépatique CYP2D6,son métabolite actif. En cas de déficit ou d’absence de cette enzyme,l’effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu’à 7% de la population caucasienne peut présenterce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfantsavaient reçu de la codéine aux doses recommandées; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d’affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité de la morphine.

Effet sur le Système Nerveux Central

Les effets des opioïdes sur le système nerveux central (SNC) peuventprovoquer une dépression respiratoire grave qui peut être mortelle.

Les effets dépresseurs des opioïdes sur le SNC, dont la dépressionres­piratoire et la sédation, doivent être pris en compte en cas d'unepathologie intracrânienne connue ou suspectée, par exemple : traumatismecrânien ou d'autres lésions intracrâniennes. De plus, ces effets sur le SNCpeuvent compliquer l'évaluation neurologique.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez le patientépileptique, compte tenu leur capacité de réduire le seuil de crise.

L'utilisation prolongée d'antalgiques, dont les opioïdes, augmente lerisque d'une céphalée par abus médicamenteux.

Un traitement par opioïdes, particulièrement en cas d'utilisation­chronique, peut déclencher une hyperalgésie chez certains sujets.

Effets respiratoires

Les opioïdes provoquent des dépressions respiratoires par des effetsdépressifs sur le SNC. Le risque de dépression respiratoire peut augmenter encas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments et en cas de facteurspharma­cogénétiques.

Effets gastro-intestinaux

La constipation, qui peut se révéler réfractaire à un traitement parlaxatif, constitue un effet indésirable du traitement opioïde et nécessiteune surveillance du transit intestinal.

Les nausées et les vomissements font partie également des effetsindésirables du traitement opioïde. Chez certains sujets, l'incidence desnausées et des vomissements peut diminuer avec le développement d'unetolérance.

L'administration d'opioïdes peut masquer les symptômes d'une affectionabdo­minale aigue.

Certains opioïdes, dont la morphine, peuvent augmenter la pression sur lesphincter d'Oddi, ce qui suggère de prendre des précautions d'utilisation encas de maladie des voies biliaires, par exemple : la pancréatite et lacholélithiase, même si un effet définitif n'a pas été déterminé.

Effets dermatologiques

Le prurit est un effet indésirable d'un traitement opioïde.

Effets hormonaux

Les opioïdes peuvent baisser les taux hormonaux et doivent être utilisésavec précaution chez le patient atteint de troubles hormonaux.

Effets immunologiques

Certains opioïdes, dont la morphine, peuvent inhiber la fonctionimmuno­logique. L'importance clinique de cet effet n'a pas étédéterminée.

Effets musculo-squelettiques

Un traitement opioïde peut provoquer une rigidité musculaire et unemyoclonie.

Effets sur les voies urinaires

Les opioïdes peuvent provoquer une rétention urinaire par une diminution dutonus des muscles lisses dans la vessie et la perception de la distensionvésicale par une inhibition du réflexe de miction. Par conséquent, lesopioïdes doivent être utilisés avec précaution chez le patient atteint destriction urétrale ou une hypertrophie prostatique.

Effets cardiovasculaires et cérébro-vasculaires

Les patients atteints d'hypovolémie ou d'hypotension seront surveillés pourtout effet hémodynamique éventuel.

Tolérance

Une diminution de l'efficacité antalgique ou de la tolérance peut surveniravec une utilisation prolongée d'opioïdes. Une tolérance croisée n'est pascomplète parmi les opioïdes et une tolérance peut se développer à desvitesses différentes pour les divers opioïdes.

Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Liées au paracétamol :

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :

· poids < 50 kg,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2),

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· syndrome de Gilbert (jaunisse familiale non-hémolytique),

· déficience en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase (G6PD) (pouvantconduire à une anémie hémolytique),

· alcoolisme chronique, de consommation excessive d'alcool (3 boissonsal­coolisées ou plus chaque jour), d'anorexie, de boulimie ou de cachexie,

· malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),

· déshydratation, hypovolémie (voir rubrique 4.2).

En cas de découverte d'une hépatite virale aigüe, il convient d'arrêterle traitement.

Liées à la codéine :

· L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raisonde la présence de codéine.

· En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenterl'im­portance de cette hypertension.

· En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

· Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme dusphincter d'Oddi.

· Le sujet âgé peut subir un risque accru d'effets indésirables associésaux opioïdes tels la dépression respiratoire et la constipation. De plus, lesujet âgé a une probabilité plus élevée d'utilisation concomitante demédicaments et ceci peut augmenter le risque d'interaction­smédicamenteu­ses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antivitamines K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

+ Flucloxacilline

La prudence est recommandée lorsque le paracétamol est administré defaçon concomitante avec la flucloxacilline en raison du risque accru d'acidoseméta­bolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patientsprésentant un facteur de risque de déficit en glutathion tel qu’uneinsuffisance rénale sévère, un sepsis, une malnutrition ou un alcoolismechro­nique. Une surveillance étroite est recommandée afin de détecterl’appa­rition de AMTAE, par la recherche de la 5-oxoproline urinaire.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase- peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique. Si nécessaire, augmenter lesdoses du dérivé morphinique.

Associations à prendre en compte

+ Barbituriques, benzodiazépines, autres dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiquesH1 sédatifs, barbituriques, clonidine et apparentés, hypnotiques,ne­uroleptiques, anxiolytiques

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au paracétamol :

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la codéine :

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

En conséquence, si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique,l'uti­lisation ponctuelle de DAFALGAN CODEINE, comprimé pelliculé peut êtreenvisagée au cours de la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmorphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf. rubrique4.3) :

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par laprésence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas,ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chezl'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressionsres­piratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Lié au paracétamol :

En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo-oxygénase et lasynthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilitéchez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt dutraitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étudechez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine :

Il n’y a pas de données chez l’animal concernant la fertilité mâle etfemelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

· Quelques rares cas de réactions d'hypersensibilité à type de chocanaphylactique (hypotension (en tant que symptôme d'anaphylaxie), œdème deQuincke, érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leur survenueimpose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicamentsap­parentés.

· De très rares cas de réactions cutanées graves (pustuloseexan­thématique aiguë généralisée, nécrolyse épidermique toxique etsyndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés et impose l’arrêt dutraitement.

· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénieont été signalés.

· Des cas de diarrhées, de douleurs abdominales, d’augmentation desenzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransféra­se,phosphatase alcaline amylase, gamma-glutamyl transférase), d’INR augmenté oudiminué ont été rapportés.

· Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés, mais ils sont plus rares et plusmodérés.

Possibilité de :

o sédation, euphorie, dysphorie, hallucination,

o myosis, myoclonies, rhabdomyolyse paresthésies, syncope, tremblements,ré­tention urinaire, insuffisance rénale,

o réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash),

o constipation, nausées, vomissements,

o somnolence, états vertigineux,

o bronchospasme, dépression respiratoires (voir rubrique 4.3),

o syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez lespatients cholécystectomisés.

· Il existe un risque d'abus, de dépendance et de syndrome de sevrage àl'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et le nouveau-né demère intoxiquée à la codéine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

SURDOSAGE EN PARACETAMOL :

Le risque d’une intoxication grave peut être particulièrement élevéchez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec uneatteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrantde malnutrition chronique et chez des patients recevant des inducteursenzy­matiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, malaise, sudation, douleursabdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg de poids corporel chez l'enfant en une seule prise,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lacticodéshydro­génase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion. Lessymptômes cliniques de l’atteinte hépatique sont généralement observésaprès 1 à 2 jours, et atteignent un maximum après 3 à 4 jours.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol, dès que possible à partir de la 4ème heure aprèsl'ingestion.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie oralesi possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être effectués au début du traitement etrépétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminaseshé­patiques reviennent à la normale en 1 à 2 semaines avec une restitutionin­tégrale de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très graves, unetransplantation hépatique peut être nécessaire.

· Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissemen­trespiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdèmepulmonaire (plus rare).

Signes chez l'enfant : (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) :

· Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires,my­osis, convulsions, signes d'histaminoli­bération : „bouffissure duvisage“, éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

· Assistance respiratoire.

· Administration de naloxone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTALGIQUE PERIPHERIQUE / ANALGESIQUEOPIOIDE, Code ATC : N02BE51.

N : Système nerveux central.

· paracétamol : antalgique – antipyrétique,

· phosphate de codéine : antalgique central.

L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique significativement supérieure à celle de ses composantspris isolément, avec un effet plus prolongé dans le temps.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes µ bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu' elle est associéeà d'autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans letraitement des douleurs nociceptives,

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol et la codéine ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%). Moins de 5% estéliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ2 heures.

· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2),l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée (voirrubrique 4.2).

Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sabiodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40 –70 %. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puisdiminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures. La codéine est métaboliséepour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine et la norcodéine.

L'élimination de la codéine et de ses métabolites se produitquasi-intégralement par voie rénale (85–90%), essentiellement sous forme deconjugués glucuroniques ; l'élimination est considérée comme complète aubout de 48 heures. Les pourcentages de la dose administrée (produitlibre+con­jugué) retrouvés dans les urines sont les suivants : environ 10% sousforme de morphine, 10% de norcodéine, 50–70% de codéine. Près de 25 à 30%de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude animale n’est disponible concernant l’association deparacétamol et de codéine.

Lié au paracétamol :

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Les études précliniques conventionnelles de pharmacologie de sécurité, degénotoxicité, de toxicité à dose répétée et de cancérogénèse n'ont pasmontré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques.

A des doses hépatotoxiques, le paracétamol a démontré un potentielgéno­toxique et carcinogène (tumeurs au niveau du foie et de la vessie), chezla souris et le rat. Cependant, cette activité génotoxique et carcinogène estconsidérée comme liée aux modifications du métabolisme du paracétamol lorsde l'administration de doses ou de concentrations élevées et ne présente pasde risque pour l'utilisation clinique.

Chez le rat, des effets sur la fertilité chez le mâle (oligospermie,mo­tilité spermatique anormale et diminution du potentiel fertilisant desspermatozoïdes) à forte dose (500 et 1000 mg/kg de poids corporel par jour)ont été observés.

Lié à la codéine :

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée,de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'homme aux doses thérapeutiques.

A dose maternotoxique, une toxicité fœtale a été observée chezl’animal.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate demagnésium, agent filmogène blanc (hypromellose (E464), dioxyde de titane(E171), propylène glycol (E1520)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Sans objet.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 16, 40 ou100 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

UPSA SAS

3, RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 332 758–1 ou 34009 332 758 1 5 : 16 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 581 219–7 ou 34009 581 219 7 5 : 40 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 557 156–9 ou 34009 557 156 9 6 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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