DALFEINE, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DALFEINE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Caféine......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......65 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blancs et oblongs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs d’intensité légère à modéréeet/ou des états fébriles chez les adultes et les enfants de 15 anset plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La plus faible dose efficace doit généralement être utilisée, pour ladurée la plus courte possible.

Adultes (y compris les personnes âgées) et les adolescents âgés de 15 à18 ans pesant plus de 50 kg.

L'intervalle de dose spécifique dépend des symptômes et de la dosequotidienne maximale.

En fonction de la réapparition des symptômes (fièvre et/ou douleur), uneadministration répétée est autorisée.

Elle ne devrait cependant jamais être administrée à un intervalleinférieur à 6 heures et en aucun cas inférieure à 4 heures.

Si la douleur persiste plus de 5 jours ou si la fièvre dure plus de3 jours, ou s'aggrave ou si d'autres symptômes apparaissent, le patient doitarrêter le traitement et consulter un médecin.

Population pédiatrique

Adolescents de 15 à 18 ans et pesant plus de 50 kg : posologie identiqueà celle des adultes.

Chez l'enfant, il est impératif de respecter la posologie définie enfonction du poids corporel et d'utiliser ainsi la présentation appropriée. Lesâges approximatifs en fonction du poids corporel sont donnés à titred’information.

Le produit n’est pas adapté aux enfants de moins de 15 ans.

Insuffisance rénale :

Lors de l'administration de paracétamol à des patients atteintsd'insuf­fisance rénale, il est recommandé de réduire la dose et d'augmenterl'in­tervalle minimal entre chaque prise à au moins 6 heures, sauf indicationcontraire d'un médecin. Voir le tableau ci-dessous : « Filtrationglo­mérulaire » :

10 – 50 ml / min 1 comprimé toutes les 6 heures,

< 10 ml / min 1 comprimé toutes les 8 heures.

Fonction hépatique altérée :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou un syndrome deGilbert, la dose doit être réduite ou l'intervalle entre les doses doit êtreprolongé.

La dose efficace quotidienne de paracétamol ne doit pas dépasser 60 mg /kg / jour (jusqu'à un maximum de 2 g de paracétamol / jour) dans lessituations suivantes :

· Adultes ou adolescents pesant moins de 50 kg,

· Insuffisance hépatique légère ou modérée, syndrome de Gilbert(ictère non hémolytique familial),

· Déshydratation,

· Malnutrition chronique,

· Alcoolisme chronique.

Populations particulières :

Sauf avis médical.

Voie orale. Les comprimés sont à avaler entiers, de préférence avec unverre d'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter un risque de surdosage :

· vérifier l'absence de paracétamol et de caféine dans la compositiond'autres médicaments (médicaments obtenus avec ou sans prescription) ou desources alimentaires.

· respecter les doses maximales recommandées.

Doses maximales recommandées :

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder(voir rubrique 4.9) :

· 3 g par jour chez l'adulte et l’adolescent de plus de 50 kg.

La dose totale quotidienne maximale de caféine ne doit pas excéder (voirrubrique 4.9) :

· 390 mg chez l'adulte et l’adolescent de plus de 50 kg.

Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves. Les patientsdoivent être informés des signes précoces de ces réactions cutanées graves,l'apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibi­litéimpose l’arrêt du traitement.

Le patient doit limiter l'utilisation de produits contenant de la caféinelors de la prise de DALFEINE, comprimé pelliculé car l'excès de caféine peutcauser de la nervosité, de l'irritabilité, de l'insomnie et parfois desbattements cardiaques rapides.

Comme la caféine se trouve naturellement dans le thé, le café et lechocolat, et dans certaines boissons gazeuses, il est possible que lesutilisateurs consomment plus de 390 mg de caféine (6 comprimés) par jour.Les patients doivent tenir compte des sources alimentaires et autres sourcesmédicales de caféine et s'assurer qu'ils ne dépassent pas la doseindiquée.

Les quantités typiques de caféine disponibles à partir de sourcesalimentaires sont :

Café infusé ; 50–100 mg / 100 ml*

Café instantané et thé : 20–73 mg / 100 ml*

Boissons gazeuses (cola) 9–19 mg / 100 ml*

Chocolat 5–20 mg/100 ml

(* 100 ml équivaut à environ 1 petite tasse de liquide)

L'utilisation prolongée ou fréquente est déconseillée. Une utilisationpro­longée, sauf sous surveillance médicale, peut être dangereuse.

Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre d'autres produitscontenant du paracétamol en même temps.

Si les symptômes persistent ou s'aggravent, consultez votre médecin.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Un avis médical immédiat doit être demandé en cas de surdosage, même sivous vous sentez bien, en raison du risque de lésions hépatiques graves etretardées.

La prise de plusieurs doses quotidiennes en une fois peut gravementendommager le foie ; dans ce cas, il n’y a pas de perte de conscience.Ce­pendant, une assistance médicale doit être recherchée immédiatement.

Une attention particulière est conseillée lors de l’administration deparacétamol aux patients présentant une insuffisance rénale légère etsévère, une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée (y compris lesyndrome de Gilbert), une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh > 9),une hépatite aiguë, un traitement concomitant par des médicaments affectantles fonctions hépatiques, une carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase,une anémie hémolytique, une déshydratation, un abus d'alcool et unemalnutrition chronique (voir rubrique 4.2).

Les risques de surdosage sont plus importants chez les personnes ayant unemaladie hépatique alcoolique non cirrhotique. La prudence est de rigueur dansles cas d'alcoolisme chronique. Dans de tels cas, la dose quotidienne ne doitpas dépasser 2 grammes.

L'ingestion d’alcool doit être évitée pendant le traitement par leparacétamol.

Chez les adolescents traités par 60 mg/kg par jour de paracétamol,l’as­sociation avec un autre antipyrétique n'est pas justifiée sauf en casd'inefficacité.

La prudence est recommandée chez les patients asthmatiques sensibles àl'aspirine, car un bronchospasme léger lié au paracétamol (réactioncroisée) a été rapporté chez moins de 5 % des patients testés.

DALFEINE, comprimé pelliculé doit être administré avec prudence auxpatients souffrant de goutte, d'hyperthyroïdie et d'arythmie.

En général, la prise des médicaments contenant du paracétamol ne doit pasdépasser quelques jours et à faible dose sans l'avis d'un médecin ou d'undentiste.

Ce médicament contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La phénylpropanolamine augmente les concentrations plasmatiques de caféinede quatre fois. Un risque d'effets indésirables sur le SNC est possible. Desrapports isolés décrivent le développement d'une psychose aiguë lorsque lacaféine est administrée avec de la phénylpropano­lamine.

La fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP 1 A2, réduit nettement laclairance de la caféine. L'administration concomitante peut entraîner uneintoxication à la caféine.

La ciprofloxacine réduit le métabolisme de la caféine, entraînant uneaugmentation de deux fois des concentrations plasmatiques de caféine.

Norfloxacine : augmentation de la concentration plasmatique de caféine dueà l'inhibition de son métabolisme hépatique par la norfloxacine.

La caféine, un stimulant du SNC, a un effet antagoniste sur l'action dessédatifs et des tranquillisants. La caféine peut augmenter l'effettachycar­disant de la phénylpropanolamine et d'autres médicamentssym­pathomimétiqu­es.

La caféine peut augmenter la tension artérielle et contrer l'actionhypotensive des bêta-bloquants tels que l'aténolol, le métoprolol,l'ox­prénolol et le propranolol. Ce médicament ne doit pas être utilisé enmême temps que les bêtabloquants.

Le disulfirame diminue la clairance de la caféine jusqu'à 50 %.L'utilisation concomitante de disulfirame et de DALFEINE, comprimé pelliculédoit être évitée.

Dipyridamole : dipyridamole injectable : diminution de l'effet vasodilatateurdu dipyridamole.

Le traitement par la caféine doit être interrompu au moins 5 jours avantl'imagerie myocardique.

La consommation de café, de thé et de chocolat doit être évitée dans les24 heures précédant le test.

Enoxacine : augmentation des concentrations plasmatiques de caféine due àune diminution de son métabolisme hépatique pouvant entraîner une excitationou des hallucinations. L’utilisation concomitante n’est ainsi pasrecommandée.

Mexilétine : augmentation de la concentration plasmatique de caféine due àl'inhibition de son métabolisme hépatique par la mexilétine. À prendre encompte.

Stiripentol : augmentation possible de la concentration plasmatique decaféine avec risque de surdosage, en raison de son inhibition du métabolismehé­patique.

La caféine exerce une inhibition compétitive du métabolisme de laclozapine. Par conséquent, la clozapine et la caféine ne doivent pas êtreutilisées simultanément.

L'utilisation de carbonate de lithium et de caféine peut entraîner unelégère diminution des taux sériques de lithium. Par conséquent, l'ingestioncon­comitante de caféine doit être évitée. En cas d'utilisation concomitante,le risque d'augmentation du lithium sérique lors de l'arrêt brutal de lacaféine doit être pris en compte.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase peuvent augmenter les effetsstimulants de la caféine.

Le methoxsalen réduit la clairance de la caféine et peut augmenter leseffets de la caféine.

La phénytoïne double la clairance de la caféine, bien que la caféinen'affecte pas le métabolisme de la phénytoïne.

L'acide pipémidique réduit la clairance de la caféine, améliorant ainsiles effets de la caféine.

La théophylline et la caféine partagent la même voie métabolique, ce quientraîne une diminution des temps de clairance de la théophylline lorsqu'elleest utilisée en même temps que la caféine. L'utilisation concomitante doitêtre évitée.

La lévothyroxine, comme la caféine peut augmenter la pression artérielle,et donc ces deux substances actives ne doivent pas être utilisées enmême temps.

L'éphédrine et la caféine interagissent pour produire des effetscardiovas­culaires significatifs. Par conséquent, la caféine doit êtreévitée lors de la prise d'éphédrine.

Les substances hépatotoxiques peuvent augmenter la possibilitéd'ac­cumulation de paracétamol et de surdosage. Le risque d'hépatotoxicité duparacétamol peut être augmenté par des médicaments qui induisent des enzymesmicroso­miques hépatiques telles que les barbituriques, les antidépresseur­stricycliques et l'alcool.

Le probénécide diminue presque par deux la clairance du paracétamol eninhibant sa conjugaison avec l'acide glucuronidique. Une réduction de la dosede paracétamol doit être envisagée en cas de traitement concomitant par leprobénécide.

Le salicylamide peut prolonger la demi-vie d'élimination duparacétamol.

La métoclopramide et la dompéridone accélèrent l'absorption duparacétamol.

La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.

Le paracétamol peut affecter la pharmacocinétique du chloramphénicol. Ilest recommandé de surveiller les taux plasmatiques de chloramphénicol encombinant le paracétamol avec un traitement par injection dechloramphénicol.

L'utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins4 jours) avec des anticoagulants oraux peut entraîner de légères variationsdes valeurs de l'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue des valeurs de l'INRdoit être effectuée pendant la durée de la combinaison et aprèsson arrêt.

Interférence avec les tests de laboratoire : le paracétamol peut affecterles tests d'acide urique par l'acide phosphorique de wolframatop, et les testsde glycémie par la glucose-oxydase-peroxydase.

L'isoniazide réduit la clairance du paracétamol de 20 %, avec unepotentialisation possible de son action et/ou de sa toxicité, en inhibant sonmétabolisme dans le foie. La pertinence clinique est inconnue.

Le paracétamol diminue la biodisponibilité de la lamotrigine avec uneréduction possible de son effet en raison de l'induction possible de sonmétabolisme dans le foie.

L'administration concomitante de paracétamol et de zidovudine peutentraîner une neutropénie ou une hépatotoxicité. Cependant, ces effets n'ontpas été systématiquement signalés. L'utilisation du paracétamol en dosesmultiples / chroniques chez les patients sous zidovudine doit être évitée ;toutefois, si le paracétamol et la zidovudine doivent être administrés enconcomitance, une numération leucocytaire et des tests de la fonctionhépatique doivent être effectués, en particulier chez les patientsmalnutris.

La prudence est recommandée lorsque le paracétamol est administré defaçon concomitante avec la flucloxacilline en raison du risque accru d'acidoseméta­bolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patientsprésentant un facteur de risque de déficit en glutathion tel qu’uneinsuffisance rénale sévère, un sepsis, une malnutrition ou un alcoolismechro­nique. Une surveillance étroite est recommandée afin de détecterl’appa­rition de AMTAE, par la recherche de la 5-oxoproline urinaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DALFEINE, comprimé pelliculé n’est pas recommandé pendant la grossesseen raison du risque accru de faible poids à la naissance et d'avortementspon­tané associé à la consommation de caféine.

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

De préférence, la prise de DALFEINE, comprimé pelliculé est à éviterpendant l'allaitement. Si l'utilisation est jugée nécessaire, le médicamentdoit être administré juste après l'allaitement. La caféine peut avoir uneffet stimulant sur les nourrissons allaités, mais une toxicité importante dela caféine n'a pas été observée chez les nourrissons allaités. Leparacétamol est excrété dans le lait maternel mais pas en quantitéclini­quement significative.

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'influence de DALFEINE,comprimé pelliculé sur la fertilité humaine.

Lié au paracétamol :

En raison de son mécanisme d'action potentiel sur la synthèse descyclo-oxygénases et la synthèse des prostaglandines, le paracétamol pourraitaffecter la fertilité des femmes, par un effet réversible sur l'ovulation.

Dans des études animales, des effets du paracétamol sur la fertilitémasculine ont été observés. La pertinence de cet effet chez les humains estinconnue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DALFEINE, comprimé pelliculé n’a aucun effet ou qu’un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés à partir des données d'essais cliniqueshisto­riques sont peu fréquents et ne nécessitent qu'une exposition minimaledes patients. En conséquence, les effets indésirables rapportés après unevaste expérience post-commercialisation à la dose thérapeutique / mentionnéesont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (> 1/10), fréquent(> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000 y compris les rapportsisolés) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles) :

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare : Thrombocytopénie, agranulocytose

Troubles du système immunitaire

Rare : Réaction anaphylactique, dermatite allergique, éruption cutanée,œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique

Troubles psychiatriques

Fréquent : Insomnie, agitation, anxiété

Troubles du système immunitaire

Fréquent : Nervosité, vertiges, maux de tête

Troubles cardiaques

Fréquence indéterminée : Palpitations, tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare : Bronchospasme

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Trouble gastro-intestinal

Troubles hépatobiliaires

Très rare : Fonction hépatique anormale, augmentation des transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : réactions cutanées graves. Leur survenue impose l’arrêt dutraitement.

Troubles généraux et conditions du site d'administration

Fréquence indéterminée : Irritabilité

Lorsque la posologie recommandée est associée à un apport alimentaire encaféine, la dose supérieure de caféine peut augmenter le risque d'effetsindési­rables liés à la caféine tels que nervosité, étourdissemen­ts,insomnie, agitation, anxiété, irritabilité, maux de tête, troublesgastro-intestinaux et palpitations.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des lésions hépatiques sont possibles chez les adultes qui ont pris 10 gou plus de paracétamol.

L'ingestion de 5 g ou plus de paracétamol peut entraîner des lésionshépatiques si le patient présente des facteurs de risque (voirci-dessous).

Facteurs de risque

· Si le patient est soumis à un traitement à long terme avec lacarbamazépine, le phénobarbitone, la phénytoïne, la primidone, larifampicine, le millepertuis ou d'autres médicaments qui induisent des enzymesde foie.

Ou

· Si le patient consomme régulièrement de l'éthanol au-delà desquantités recommandées.

Ou

· Si le patient est susceptible de présenter une diminution en glutathionpar exemple : troubles de l'alimentation, fibrose kystique, infection par leVIH, dénutrition, cachexie.

Symptômes

Les symptômes du surdosage de paracétamol dans les premières 24 heuressont la pâleur, les nausées, les vomissements, l'anorexie et les douleursabdomi­nales. Les lésions hépatiques peuvent apparaître de 12 à 48 heuresaprès l'ingestion. Des anomalies du métabolisme du glucose et de l'acidoseméta­bolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, une hémorragie, unehypoglycémie, un œdème cérébral et la mort.

L'insuffisance rénale aiguë avec nécrose aiguë des tubules rénaux,fortement suggérée par une douleur dorsale, l'hématurie et la protéinurie,peut se développer même en l'absence de lésions hépatiques sévères. Desarythmies cardiaques et une pancréatite ont été rapportées.

Traitement

Un traitement immédiat est essentiel dans la gestion du surdosage deparacétamol. En dépit d'un manque de symptômes précoces significatifs, lespatients doivent être immédiatement envoyés à l'hôpital pour des soinsmédicaux immédiats. Les symptômes peuvent se limiter à des nausées ou desvomissements et ne pas refléter la gravité d'un surdosage ou le risque delésion d'un organe. La prise en charge doit être conforme aux directives detraitement établies.

Un traitement au charbon actif doit être envisagé dans l’heure après lesurdosage. La concentration de paracétamol dans le plasma doit être mesurée4 heures ou plus après l'ingestion (les concentrations antérieures ne sontpas fiables).

Le traitement par N-acétylcystéine peut être utilisé jusqu'à 24 heuresaprès l'ingestion de paracétamol, cependant, l'effet protecteur maximal estobtenu jusqu'à 8 heures après l'ingestion. L'efficacité de l'antidotediminue fortement après cette période. Si nécessaire, le patient doitrecevoir de la N-acétylcystéine par voie intraveineuse, conformément auschéma posologique établi.

Si le vomissement n'est pas un problème, la méthionine par voie orale peutconstituer une solution de rechange appropriée pour les régions éloignées,à l'extérieur de l'hôpital, pourvu qu'elle soit administrée dans les 10 à12 heures suivant le surdosage. Il y a peu de preuves que le lavage gastriquesera bénéfique pour un patient chez qui le paracétamol est la seule substanceingérée.

La prise en charge des patients présentant un dysfonctionnement hépatiquegrave au-delà de 24 h après l'ingestion doit être discutée avec le centreanti-poison ou un service d'hépatologie.

Symptômes

Les symptômes courants comprennent l'anxiété, la nervosité, l'agitation,l'in­somnie, l'excitation, les contractions musculaires, la confusion, lesconvulsions. Pour une consommation élevée de caféine, l'hyperglycémi­epourrait également apparaître. Les symptômes cardiaques comprennent latachycardie et l'arythmie cardiaque. Il faut noter que pour que des symptômesclini­quement significatifs de surdosage en caféine apparaissent avec cemédicament, la quantité ingérée serait associée à une toxicité graveliée au paracétamol.

Traitement

Les symptômes de surdosage de caféine sont contrôlés en réduisant ou enarrêtant l'apport en caféine.

Les symptômes du SNC et les convulsions peuvent être traités avec desbenzodiazépines ; la tachycardie supraventriculaire peut être contrôlée enutilisant des ß-bloquants tels que le propranolol, administrés par voieintraveineuse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres analgésiques etantipyrétiques-Anilides ; Paracétamol, associations excluant psycholeptiques ;code ATC : N02BE51.

Analgésique :

Le mécanisme de l'action analgésique n'a pas été entièrementdé­terminé. Le paracétamol pourrait agir principalement en inhibant lasynthèse des prostaglandines dans le système nerveux central (SNC) et, à unmoindre degré, par une action périphérique en bloquant la génération del'impulsion douloureuse. L'action périphérique pourrait aussi être due àl'inhibition de la synthèse des prostaglandines ou à l'inhibition de lasynthèse ou à des actions d'autres substances sensibilisant les récepteurs dela douleur à la stimulation mécanique ou chimique.

Antipyrétique :

L’effet antipyrétique du paracétamol est probablement dû à une actionsur le centre hypothalamique thermorégulateur qui entraîne une vasodilatation­périphérique responsable d’une augmentation du flux sanguin à travers lapeau, d’une sudation et d’une perte de chaleur. L'action centrale impliqueproba­blement une inhibition de la synthèse des prostaglandines au sein del'hypothalamus.

Stimulant du système nerveux central :

La caféine stimule tous les niveaux du SNC, bien que ses effets corticauxsoient plus faibles et de durée plus courte que ceux des amphétamines.

Adjuvant analgésique :

La caféine produit une vasoconstriction cérébrale avec une diminutioncon­comitante du débit sanguin cérébral et de la tension d'oxygène ducerveau. Il est suggéré que la caféine aide à soulager les maux de tête enoffrant un début d'action plus rapide et/ou un soulagement accru de la douleuravec des doses plus faibles d'analgésique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal etest distribué de manière relativement uniforme dans la plupart des fluidescorporels, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes environ30 minutes à 2 heures après l'ingestion.

Il est métabolisé dans le foie. Les 2 principales voies métaboliques sontla glucuronidation et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidementsaturable avec une posologie supérieure aux doses thérapeutiques. Une voiesecondaire, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'unintermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditionsnormales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit etéliminé dans les urines après sa conjugaison à la cystéine et l'acidemercap­topurique. D'autre part, lors d'intoxications massives, la quantité de cemétabolite toxique est augmentée.

Il est excrété dans l'urine principalement sous forme de sulfoconjugués etglycuroconjugués. Une quantité inférieure à 5 % est excrétée sous formede paracétamol intact. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en24 heures, principalement sous forme conjuguée au glucuronide (60 à 80 %)et sous forme de sulfate conjugué (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminésous forme inchangée. La demi-vie d'élimination varie d'environ 1 à4 heures. La liaison plasma-protéine est négligeable aux concentration­sthérapeutiqu­es usuelles mais augmente avec des concentrations croissantes.

Un métabolite hydroxylé mineur, généralement produit en très petitesquantités par des oxydases à fonction mixte dans le foie et qui estdétoxifié par conjugaison avec le glutathion hépatique, peut s'accumuleraprès un surdosage de paracétamol et provoquer des lésions hépatiques.

Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 10 ml / min), l'élimination du paracétamol etde ses métabolites est retardée.

La caféine est absorbée facilement après l'administration orale et estlargement distribuée dans tout le corps. La caféine est presque entièrementmé­tabolisée par oxydation, déméthylation et acétylation.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en une heure et lademi-vie plasmatique est d'environ 3,5 heures. 65 à 80 % de la caféineadministrée est excrétée dans l'urine sous forme d'acide 1-méthylurique etde 1-méthylxanthine.

Elle est excrétée dans l'urine sous forme d'acide 1-méthylurique, de1-méthylxanthine, de 7-méthylxanthine, de 1,7-diméthylxanthi­ne(paraxanthi­ne), de 5-acétylamino-6-formylamino-3-méthyluracile (AFMU) etd'autres métabolites avec seulement 1 % inchangé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lié au paracétamol

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Il n'y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur enplus de celles déjà couvertes dans d'autres sections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, povidone, crospovidone, acide stéarique, cellulosemicro­cristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéaratede magnésium.

Pelliculage :

Opadry II 85F18422 (alcool polyvinylique, macrogols, talc, dioxyde de titane(E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC opaque 250 μm / PVDC 80 g/m2 – Alu 20 μm dans uneboîte en carton, contenant 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

UPSA SAS

3 RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 682 2 6 : Boîte de 4 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 4 0 : Boîte de 6 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 5 7 : Boîte de 8 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 6 4 : Boîte de 10 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 7 1 : Boîte de 12 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 8 8 : Boîte de 14 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 301 682 9 5 : Boîte de 16 comprimés sous plaquettesther­moformée (PVC/PVDC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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