DAPTOMYCINE HIKMA 350 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DAPTOMYCINE HIKMA 350 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 350 mg de daptomycine.

Un ml fournit 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 7 ml desolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée jaune pâle à marron pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DAPTOMYCINE HIKMA est indiqué dans le traitement des infections suivantes(voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant desinfections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).

· Chez l’adulte présentant une endocardite infectieuse du cœur droit(EID) due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser ladaptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organismeet de l’avis d’un expert. Voir rubriques 4.4 et 5.1.

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant unebactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). Chez l’adulte, la daptomycinedevra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associéeà une EID ou à une IcPTM, tandis que chez l’enfant, la daptomycine devraêtre utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée àune IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif(voir rubrique 5.1). En cas d’infections polymicrobiennes pouvant comporterdes bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies,DAP­TOMYCINE HIKMA doit être associé à un ou plusieurs antibactérien(s)a­dapté(s).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de ladaptomycine en perfusion d’une durée de 30 minutes au minimum. Il n’existepas d’expérience clinique chez des patients recevant de la daptomycine eninjection de 2 minutes. Ce mode d’administration a été étudié uniquementchez le volontaire sain. Cependant, il n’a pas été constaté de différencescli­niquement importantes de la pharmacocinétique et du profil de sécurité dela daptomycine administrée en injection de 2 minutes comparativement à desdoses identiques administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voiraussi rubriques 4.8 et 5.2).

Adultes

· IcPTM sans BSA concomitante : DAPTOMYCINE HIKMA 4 mg/kg est administréune fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu’àrésolution de l’infection (voir rubrique 5.1).

· IcPTM associée à une BSA concomitante : DAPTOMYCINE HIKMA 6 mg/kg estadministré

· une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les adaptationspo­sologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une duréede traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction durisque de complications estimé pour chaque patient.

· EID due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : DAPTOMYCINE HIKMA6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pourles adaptations posologiques chez les patients présentant une insuffisancerénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandation­sofficielles disponibles.

DAPTOMYCINE HIKMA est administré par voie intraveineuse avec une solution dechlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pasêtre administré plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés àl’initiation et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine)pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notesci-dessous), DAPTOMYCINE HIKMA doit être utilisé chez les patients adultesprésentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (ClCr <80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur aurisque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux decréatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillés chez tousles patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (voiraussi rubriques 4.4 et 5.2). Le schéma posologique de DAPTOMYCINE HIKMA chezles enfants présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Adaptations de dose chez les patients adultes présentant une insuffisancerénale en fonction de l’indication et de la clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n’est requise en cas d’administration deDAPTOMYCINE HIKMA à des patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée (score Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). On ne disposed’aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (score Child- Pugh C). La prudence est recommandée lorsd’adminis­tration de DAPTOMYCINE HIKMA à ces patients.

Patients âgés

Les doses recommandées doivent être utilisées chez les patients âgés,excepté pour ceux présentant une insuffisance rénale sévère (voir ci-dessuset rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

Les schémas posologiques recommandés pour les enfants, basés sur l’âgeet l’indication sont détaillés ci-dessous.

DAPTOMYCINE HIKMA est administré par voie intraveineuse dans une solution dechlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pasêtre administré plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés àl’initiation et à intervalles réguliers (au moins 1 fois par semaine)pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pas être administré chez l’enfant âgé demoins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmesmusculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central)qui ont été observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Chez l’adulte, DAPTOMYCINE HIKMA est administré en perfusion intraveineuse(voir rubrique 6.6) d’une durée de 30 minutes ou en injection intraveineuse(voir rubrique 6.6) d’une durée de 2 minutes.

Chez l’enfant âgé de 7 à 17 ans, DAPTOMYCINE HIKMA est administré enperfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes (voir rubrique 6.6). Chezl’enfant âgé de 1 à 6 ans, DAPTOMYCINE HIKMA est administré en perfusionintra­veineuse d’une durée de 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un foyer d’infection autre qu’une IcPTM ou une EID est identifiéaprès l’initiation d’un traitement par la daptomycine, il faut envisager lamise en route d’un autre traitement antibactérien ayant démontré sonefficacité dans le traitement de cette infection.

Des réactions anaphylactiqu­es/d’hypersen­sibilité ont étérapportées avec la daptomycine. En cas d’apparition d’une réactionallergique à la daptomycine, arrêter son utilisation et instaurer untraitement adapté.

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n’était pasefficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, DAPTOMYCINE HIKMEn’est pas indiqué dans le traitement des pneumonies.

EID dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour letraitement des EID dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patientsadultes (voir « Informations sur les essais cliniques » dans la rubrique 5.1).La sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieusedu cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infectionsur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du cœurgauche dues à Staphylococcus aureus, n’a pas été démontrée.

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sansdélai des interventions chirurgicales requises (par ex. débridement, retraitde prothèses, remplacement chirurgical valvulaire).

Les preuves pour pouvoir conclure à la possible efficacité clinique de ladaptomycine dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecaliset Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, les schémas posologiquesde la daptomycine qui pourraient être appropriés dans le traitement desinfections à entérocoques, associées ou non à une bactériémie, n’ont pasété déterminés. Des échecs au traitement des infections à entérocoques,as­sociés dans la plupart des cas à une bactériémie, ont été rapportésavec la daptomycine. Certains cas d’échec au traitement ont été associésà la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou unerésistance franche à la daptomycine (voir rubrique 5.1).

L’utilisation d’antibiotiques peut entraîner la prolifération demicro-organismes non sensibles. En cas de survenue d’une surinfection au coursdu traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont étérapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Si une DACD est suspectéeou confirmée, il pourra être nécessaire d’arrêter la daptomycine etd’instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et uneaugmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observéeslorsque certains réactifs contenant une thromboplastine recombinante sontutilisés pour le test (voir également rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ;isoenzyme MM) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsiqu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont étérapportées lors d’un traitement par daptomycine (voir également rubriques4.5, 4.8 et 5.3). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du tauxplasmatique de CPK > 5 x la Limite Supérieure de la Normale (LSN) sanssymptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traitéspar daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs(0,5 %).

Par conséquent, il est recommandé que :

· Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré au départ, puis àintervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement,chez tous les patients.

· Le taux de CPK doit être dosé plus fréquemment (par ex. tous les 2–3jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez lespatients ayant un risque plus élevé de développer une myopathie. Par exemple,les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré(clairance de la créatinine < 80 ml/min ; voir aussi rubrique 4.2), ycompris ceux sous hémodialyse ou DPCA et les patients prenant d’autresmédicaments connus pour être associés à une myopathie (par ex. inhibiteursde l’HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).

· On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à5 fois la limite supérieure de la normale à l’initiation, aient un risqueélevé d’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitementpar la daptomycine. Ceci doit être pris en compte lors de l’instauration dutraitement par la daptomycine ; si la daptomycine est prescrite, ces patientsdoivent être surveillés plus fréquemment qu’une fois par semaine.

· DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pas être administré à des patients prenantd’autres médicaments associés à la myopathie, sauf si le bénéfice pour lepatient prévaut sur le risque.

· Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitementafin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie.

· Tout patient chez qui survient des douleurs musculaires, une sensibilité,une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des taux de CPKtous les 2 jours. Le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA doit être interrompu encas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPKsont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’uneneuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA doiventêtre investigués, et l’arrêt du traitement par la daptomycine doit êtreenvisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pas être administré chez les enfants âgés demoins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmesmusculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central)qui ont été observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patientstraités par la daptomycine (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des casrapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre,une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltratspul­monaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas estapparue après plus de 2 semaines de traitement par la daptomycine et s’estaméliorée à l’arrêt de la daptomycine et à l’initiation d’unecorticot­hérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après uneréexposition ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes etces symptômes au cours du traitement par la daptomycine doivent bénéficierrapi­dement d’un examen médical incluant, si nécessaire, un lavagebroncho-alvéolaire afin d’éliminer toutes autres causes (par exempleinfections bactériennes, infections fongiques, parasites, autres médicaments).DAP­TOMYCINE HIKMA doit être immédiatement arrêté et une corticothérapie parvoie systémique devra être instaurée si nécessaire.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), y compris unsyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) et une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sansatteinte des membranes muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ouNécrolyse Epidermique Toxique (NET)), pouvant mettre en jeu le pronostic vital,ou être fatales, ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8).Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes etdes symptômes des réactions cutanées sévères et doivent être étroitementsur­veillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactionsappa­raissent, DAPTOMYCINE HIKMA doit être arrêté immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé uneréaction indésirable cutanée sévère suite à l'utilisation de ladaptomycine, le traitement par la daptomycine ne doit à aucun moment êtreréinstauré chez ce patient.

La néphrite tubulo-interstitielle (NTI) a été rapportée après lacommercialisation de la daptomycine. Une évaluation médicale doit êtreréalisée chez les patients qui développent de la fièvre, une éruptioncutanée, une éosinophilie et/ou une insuffisance rénale nouvelle ous’aggravant lors du traitement par DAPTOMYCINE HIKMA. En cas de suspicion deNTI, le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA doit être arrêté rapidement et untraitement et/ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés pendant un traitementpar la daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, égalementengendrer une augmentation des taux de daptomycine, pouvant accroître le risquede développer une myopathie (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster l’intervalle de dose de daptomycine chez lespatients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La sécurité et l’efficacité de l’adaptationpo­sologique n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôléset la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisationphar­macocinétique. DAPTOMYCINE HIKMA ne doit donc être utilisé que chez lespatients pour lesquels il est estimé que le bénéfice clinique attenduprévaut sur les risques potentiels.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration deDAPTOMYCINE HIKMA à des patients présentant déjà une insuffisance rénalequel qu’en soit son degré (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avantde commencer un traitement par la daptomycine. Il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la fonction rénale (voir aussi rubrique 5.2).

Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénalerégulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant unpotentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de lafonction rénale du patient (voir également rubrique 4.5).

Le schéma posologique de la daptomycine chez les enfants présentant uneinsuffisance rénale n'a pas été établi.

Chez les sujets obèses ayant un Indice de Masse Corporelle (IMC) >40 kg/m2mais ayant une clairance de la créatinine > 70 ml/min,l’ASC0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyennede 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de donnéeslimitées sur la sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez lespatients fortement obèses, la prudence est recommandée. Toutefois, à ce jour,aucune donnée ne justifie une réduction de dose (voir rubrique 5.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, etest considéré pratiquement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n’intervient que peu voire pas du tout dans lemétabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ouinduise le métabolisme de médicaments métabolisés par lescytochromes P450.

Des études d’interaction ont été réalisées entre daptomycine etl’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycinen’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou duprobénécide ; de même ces médicaments n’altéraient pas lapharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycinen’était pas modifiée de façon significative par l’aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycineet de la tobramycine aient été observés lors d’une co-administration dedaptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg,ces changements n’étaient pas statistiquement significatifs. L’interactionentre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de daptomycinen’est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l’administrati­onconcomitante de la daptomycine et de la tobramycine.

Les données sur l’administration concomitante de la daptomycine et de lawarfarine sont limitées. Des études d’interaction avec daptomycine et desanticoagulants autres que la warfarine n’ont pas été réalisées.L’ac­tivité anticoagulante des patients recevant daptomycine et la warfarinedoit faire l’objet d’une surveillance durant les premiers jours suivantl’instau­ration du traitement par daptomycine.

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l’administrati­onconcomitante de la daptomycine et d’autres spécialités pouvant entraînerune myopathie (par ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Toutefois, chezdes patients adultes prenant une de ces spécialités en même temps quedaptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des cas derhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible,d’in­terrompre provisoirement l’administration d’autres médicamentsassociés à la myopathie, pendant le traitement par la daptomycine, à moinsque les bénéfices d’une administration concomitante ne prévalent sur lesrisques. Si l’association est inévitable, les taux de CPK doivent êtredosés plus d’une fois par semaine et les patients doivent faire l’objetd’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de signes ou desymptômes évocateurs d’une myopathie. Voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3.

La daptomycine étant éliminée principalement par filtration rénale, lestaux plasmatiques peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avecdes spécialités réduisant la filtration rénale (par ex. AINS et inhibiteursdes COX-2). Par ailleurs, à cause d’effets rénaux additifs, il existe unepossibilité d’interaction d’ordre pharmacodynamique en cas deco-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions encas d’administration concomitante de la daptomycine et d’une autrespécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de la daptomycine,des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliersu­tilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine / rapportinterna­tional normalisé (TP/INR) ont été rapportés. Cette interférence adonné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentationde l’INR. Si des anomalies inexpliquées du TP/INR sont observées chez despatients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test delaboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultatserronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INR seronteffectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles dedaptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de ladaptomycine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animaln’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal (voir rubrique 5.3).

DAPTOMYCINE HIKMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moinsd’une nécessité absolue, c’est-à-dire seulement si le bénéfice attenduprévaut sur les risques éventuels.

Dans le seul cas rapporté chez l’Homme, la daptomycine a été administrépar voie intraveineuse une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel dela patiente ont été effectués sur une période de 24 heures au jour 27. Laconcentration de la daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternelétait de 0,045 µg/ml, soit une concentration faible. Par conséquent, enl’absence de données supplémentaires, l’allaitement doit être interrompulorsque DAPTOMYCINE HIKMA est administré à des femmes qui allaitent.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets de ladaptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ontpas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, DAPTOMYCINE HIKMA n’aprobablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques, 2 011 sujets adultes ont reçu la daptomycine.Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg;460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ontreçu une dose journalière de 6 mg/kg. Dans les études pédiatriques,372 pa­tients ont reçu la daptomycine, dont 61 ont reçu une dose unique et311 ont reçu le schéma thérapeutique pour une IcPTM ou une BSA (les dosesquotidiennes variaient de 4 mg/kg à 12 mg/kg). Des effets indésirables(c’est-à-dire considérés par l’investigateur comme étant possiblement,pro­bablement ou certainement en relation avec le médicament) ont étérapportés à des fréquences similaires pour la daptomycine et les traitementscom­parateurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquents (≥1/100, < 1/10)) sont : infections fongiques, infection des voies urinaires,infection à Candida, anémie, anxiété, insomnie, étourdissemen­ts,céphalées, hypertension, hypotension, douleurs abdominales etgastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée,flatu­lence, ballonnement et distension, tests de la fonction hépatique anormaux(augmen­tation des alanine aminotransférases (ALAT), aspartateamino­transférases (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL)), éruption,prurit, douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)sérique, réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus gravesincluent des réactions d’hypersensibilité, une pneumonie à éosinophiles(se présentant occasionnellement comme une pneumonie organisée), un syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS), un angiœdème et une rhabdomyolyse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après letraitement aux fréquences correspondant à très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100);rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables issus des études cliniques et desnotifications depuis la commercialisation

* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché.Comme ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires etconcernent une population dont la taille n’est pas connue précisément, ilest difficile d’estimer de manière fiable leur fréquence. Cette dernière adonc été catégorisée en fréquence indéterminée.

Voir rubrique 4.4.

1Même si l’incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophilesas­sociés à la daptomycine est indéterminée, le nombre de notificationsspon­tanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

2Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation des CPKet de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux detransaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablementliée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des casd’augmentation des transaminases étaient des toxicités de grade 1 à 3 quise sont normalisées après l’arrêt du traitement.

3Sur la base d’informations cliniques jugées suffisantes, environ 50 %des cas sont survenus chez des patients présentant une insuffisance rénalepréexistante ou recevant en même temps des médicaments connus pour être àl’origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité concernant l’administration de daptomycine eninjection intraveineuse d’une durée de 2 minutes sont issues de deux étudesde pharmacocinétique chez des volontaires sains adultes. Sur la base desrésultats de ces études, les deux modes d’administration de la daptomycine,en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité et de tolérance. Iln’a pas été montré de différence notable concernant la tolérance localeou la nature et la fréquence des événements indésirables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en place des mesurescomplé­mentaires. La daptomycine s’élimine lentement par hémodialyse(environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou pardialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en48 heures).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,Autres antibactériens, Code ATC : J01XX09.

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur lesbactéries à Gram positif.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium)aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phasestationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibitionrapide de la synthèse protéique, de l’ADN et de l’ARN. Le résultat est lamort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidementbac­téricide vis à vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dansles modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une foispar jour chez l’Homme adulte correspondent aux ratios ASC/CMI et Cmax/CMIprédictifs de l’efficacité et de l’activité bactéricide in vivo définisavec une administration à dose unique dans des modèles animaux.

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pourcertaines souches particulièrement au cours du traitement des patientsprésentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d’administrati­onsprolongées de daptomycine. En particulier, chez des patients ayant uneinfection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcusfa­ecium, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitementassociés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuéeou une résistance avérée à la daptomycine durant le traitement ont étérapportés.

Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n’est (ne sont) pastotalement élucidé(s).

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour lesstaphylocoques et streptocoques (à l’exception de S. pneumoniae) sont :Sensible ≤ 1 mg/l et Résistant > 1 mg/l.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalencede la résistance locale.

* désigne les espèces pour lesquelles l’activité a été démontrée defaçon satisfaisante dans les études cliniques

Au cours des deux essais cliniques chez l’adulte, dans les infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par ladaptomycine répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire­systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité étaitl’infection de plaies (38 % des patients), et 21 % des patientsprésen­taient des abcès importants. Il doit être tenu compte de cettepopulation restreinte de patients traités quand il est décidé d’utiliser ladaptomycine.

Au cours d’une étude ouverte randomisée et contrôlée chez 235 patientsadultes présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c’est-à-direau moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir lapremière dose d’antibiotique), 19 des 120 patients traités avecdaptomycine répondaient aux critères d’une EID. Sur ces 19 patients,11 é­taient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méticilline et8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Les taux de succèschez les patients présentant une EID figurent dans le tableau ci- dessous.

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureuspersistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8%) patientstraités par la daptomycine, 9/53 (16,7%) patients traités par la vancomycineet 2/62 (3,2%) patients traités par pénicilline semi-synthétiqueanti-staphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par ladaptomycine et 1 patient traité par la vancomycine, ont été infectés parStaphylococcus aureus dont les CMIs à la daptomycine avaient augmenté pendantou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). Laplupart des patients en échec à cause d’une infection à Staphylococcu­saureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n’avaientpas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

L’efficacité et la sécurité de la daptomycine ont été évaluées chezles enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDS-07–03) présentant uneIcPTM due à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dansune démarche progressive par groupe d’âges bien défini et ont reçu desdoses en fonction de l’âge une fois par jour jusqu’à 14 jours, commesuit :

· Groupe d’âges 1 (n = 113): 12 à 17 ans, traité par la daptomycineà des doses de 5 mg/kg ou par le traitement comparateur deréférence (TDR);

· Groupe d’âges 2 (n = 113): 7 à 11 ans, traité par la daptomycine àdes doses de 7 mg/kg ou par le TDR;

· Groupe d’âges 3 (n = 125): 2 à 6 ans, traité par la daptomycine àdes doses de 9 mg/kg ou par le TDR;

· Groupe d’âges 4 (n = 45): 1 à < 2 ans, traité par la daptomycineà des doses de 10 mg/kg ou par le TDR.

L’objectif principal de l’étude DAP-PEDS-07–03 était d’évaluer lasécurité du traitement. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluationde l’efficacité des doses de daptomycine administrées par voie intraveineuseen fonction de l’âge en comparaison au traitement de référence. Le critèreprincipal en termes d’efficacité était la réponse clinique telle quedéfinie par le promoteur au moment du « Test of Cure » (TOC), et selon uneévaluation médicale en aveugle.

Un total de 389 sujets ont été traités dans l’étude, incluant256 sujets ayant reçu la daptomycine et 133 sujets ayant reçu le traitementde référence. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succèsclinique étaient comparables entre les groupes de traitement daptomycine etTDR, en cohérence avec l’analyse principale d’efficacité sur la populationen ITT.

Résumé de la réponse clinique définie par le promoteur au moment duTOC :

Le taux de réponse thérapeutique globale était également similaire pourles bras de traitement daptomycine et TDR concernant les infections dues àSASM, SARM et Streptococcus pyogenes (voir tableau ci-dessous, population ME) ;les taux de réponses étaient > 94% pour les deux bras de traitement pources pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène àl’initiation du traitement (population ME) :

aLes sujets ayant présenté un succès clinique (réponse clinique «guérison » ou « amélioration ») et un succès microbiologique (réponse parrapport au pathogène « éradiqué » ou « présumé éradiqué ») sontclassés comme succès thérapeutique global.

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chezles enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDBAC-11–02) présentant unebactériémie à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selonun ratio 2:1 dans les groupes d'âges suivants et ont reçu des doses enfonction de l'âge, une fois par jour jusqu'à 42 jours, comme suit :

· Groupe d'âges 1 (n = 21) : 12 à 17 ans traité par la daptomycine àdes doses de 7 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence(TDR) ;

· Groupe d'âges 2 (n = 28) : 7 à 11 ans traité par la daptomycine àdes doses de 9 mg/kg ou par le TDR ;

· Groupe d'âges 3 (n = 32) : 1 à 6 ans traité par la daptomycine à desdoses de 12 mg/kg ou par le TDR ;

L'objectif principal de l'Etude DAP-PEDBAC-11–02 était d'évaluer lasécurité de la daptomycine administrée par voie intraveineuse par rapport auxantibiotiques de référence. Les objectifs secondaires incluaient : lerésultat clinique basé sur l’analyse de la réponse clinique effectuée enaveugle par l’Evaluateur (succès [guérison, amélioration], échec ou nonévaluable) à la visite TOC; et la réponse microbiologique (succès, échec ounon évaluable) à la visite TOC en fonction du pathogène isolé àl’initiation du traitement.

Un total de 81 sujets ont été traités dans l’étude, incluant55 sujets ayant reçu la daptomycine et 26 sujets ayant reçu le traitement deréférence. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été recruté pourl'étude. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès cliniqueétaient comparables entre les bras de traitement daptomycine et TDR.

Résumé de la réponse clinique définie en aveugle par l’Evaluateur à lavisite TOC :

Les résultats microbiologiques à la visite TOC des bras de traitementdap­tomycine et TDR pour les infections à SARM et SASM sont présentés dans letableau ci-dessous (population mMITT).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire etindépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées enperfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant unedurée allant jusqu’à 14 jours chez des volontaires sains adultes. Lesconcentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dosequotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, aégalement montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pourl’intervalle de doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Uneexposition comparable (ASC et Cmax) a été montrée chez les sujets adultessains après l’administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n’était pas absorbéedans des proportions significatives après administration o­rale.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chezles volontaires sains adultes était approximativement de 0,1 l/kg et étaitindépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distributiontis­sulaire ont montré après administration en dose unique ou en dosesrépétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrièrehémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manièreréversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sainsadultes et les patients adultes traités par la daptomycine, la liaison auxprotéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale.

Au cours d’études in vitro, la daptomycine n’était pas métaboliséepar les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur deshépatocytes humains ont montré que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induitpas l’activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycineinhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par lescytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez lesvolontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à laconcentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolitesinactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l’a montré ladifférence entre les concentrations radioactives totales et les concentration­smicrobiologi­quement actives. Au cours d’une autre étude, aucun métaboliten’a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de3 métabolites oxydés et d’un composé non identifié ont été retrouvéesdans les urines. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins.L’adminis­tration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucuneffet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l’Homme, suggérant quela sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale voireinexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de ladaptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénaleest de 4 à 7 ml/h/kg.

Une étude d’équilibre de masse utilisant le radiomarquage a montré que78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base dela radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangéeretrouvée dans les urines s’élevait à environ 50 % de la dose. Environ5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dansles fèces.

Personnes âgées

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine étaitd’environ 35 % plus faible et la moyenne de l’ASC0-∞ d’environ 58 %plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison auxvaleurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgés de 18 à 30 ans).Aucune différence de la Cmax n’a été observée. Les différencesre­trouvées s’expliquent vraisemblablement par la diminution normale de lafonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire sur la base de l’âgeseulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dosedevrait être réduite en cas d’insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants a été évaluéedans 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après une dose unique de4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale normalisée par le poids et lademi-vie d'élimination de la daptomycine chez les adolescents (12 à 17 ans)présentant une infection à Gram-positif étaient similaires à celle desadultes. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totalede la daptomycine chez les enfants âgés de 7 à 11 ans présentant uneinfection à Gram-positif était plus élevée que chez les adolescents, alorsque la demi-vie d'élimination était plus courte. Après une dose unique de 4,8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totale et la demi-vied'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à 6 ansétaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale était plusélevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez lesadolescents. Après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine, la clairance etla demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayantreçu une dose unique de 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études montrentque les expositions (ASC) chez les enfants à toutes les doses sontgénéralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Enfants présentant une IcPTM

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDS-07–03) a été menée pour évaluer lasécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez lesenfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM à Gram positif.Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cetteétude sont résumées dans le tableau 2.

Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycineétait similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de ladose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintesavec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 4 mg/kgune fois par jour chez les adultes) dans l’étude IcPTM.

Tableau 2 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycinechez les enfants présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étudeDAP-PEDS-07–03

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse noncompartimentale

aValeurs individuelles rapportées, seuls deux patients de ce groupe d'âgesayant fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l’analysephar­macocinétique; l’ASC, le t1/2 apparent et la Cl/poids n’ont pu êtredéterminés que pour un seul des deux patients

b Analyses pharmacocinétiques réalisées sur le profil pharmacocinéti­quecombiné avec des concentrations moyennes des sujets évalués àchaque temps

Enfants présentant une BSA

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDBAC-11–02) a été menée pour évaluer lasécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez lesenfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA.

Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients decette étude sont résumées dans le tableau 3.

Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycineétait similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de ladose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintesavec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kgune fois par jour chez les adultes) dans l'étude BSA.

Tableau 3 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycinechez les enfants présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l’EtudeDAP-PEDBAC-11–02

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'uneapproche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant depatients de l’étude, et collectés de manière sporadique

*Moyenne (Ecart Type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans,aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ayant été recruté pour l'étude.Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population adémontré que l'ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du tempsà l'état d’équilibre) de la daptomycine chez les enfants âgés de 1 à< 2 ans et recevant 12 mg / kg une fois par jour serait comparable à celledes patients adultes recevant 6 mg / kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l’exposition systémique à ladaptomycine mesurée par l’ASC était d’environ 28 % plus élevée chez lessujets modérément obèses (Indice de Masse Corporelle de 25–40 kg/m2) et de42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (Indice de MasseCorporelle de > 40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n’estnécessaire sur la base de l’obésité seulement.

Sexe

Aucune différence liée au sexe cliniquement significative n’a étéobservée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Insuffisance rénale

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultes présentantdif­férents degrés d’insuffisance rénale, la clairance totale de ladaptomycine (CL) diminuait et l’exposition systémique (ASC) augmentait alorsque la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l’ASC dela daptomycine durant le premier jour après administration d’une dose de6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA était 2 fois plus élevéeque celle observée chez les patients adultes ayant une fonction rénale normalerecevant la même dose. Au deuxième jour après administration d’une dose de6 mg/kg à des patients adultes sous HD et DPCA, l’ASC de la daptomycineétait d’environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après unedeuxième dose de 6 mg/kg chez les patients adultes ayant une fonction rénalenormale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultes sous HD ouDPCA reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à la doserecommandée en fonction du type d’infection traitée (voirrubrique 4.2).

Le schéma posologique de DAPTOMYCINE HIKMA chez les enfants présentant uneinsuffisance rénale n’a pas été établi.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas modifiée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B de laclassification de l’insuffisance hépatique) comparée à celle desvolontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d’âge etde poids après administration d’une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustementde la dose n’est nécessaire en cas d’administration de la daptomycine chezdes patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Lapharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été établie chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration de daptomycine a été associée à des modificationsdé­génératives/ré­génératives minimes à légères des musclessquelet­tiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques dumuscle squelettique étaient minimes (approximativement 0,05% de myofibresatteintes) et s’accompagnaient d’élévations des CPK aux doses plusélevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n’a été observée. Selon ladurée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les modificationsmi­croscopiques, étaient complètement réversibles en l’espace de 1 à3 mois après l’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle oupathologique n’a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale avec effet observé (DMEO) chez lesrats et les chiens correspond à des niveaux d’exposition de 0,8 à 2,3 foissupérieurs aux concentrations thérapeutiques chez l’Homme atteintes à ladose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patientsayant une fonction rénale normale. Etant donné que la pharmacocinétique estcomparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécurité sont très similairespour les 2 modes d’administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie squelettique étaitréduite par une administration journalière unique en comparaison à uneposologie fractionnée comportant une même dose journalière totale, suggérantque les effets myopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés àl’intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des dosesplus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiqueschez les rats et les chiens adultes, et étaient principalement liés à la Cmaxplasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques secaractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère ets’accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effetsmicrosco­piques et fonctionnels étaient tous les deux complètement réversiblesdans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Les marges de sécurité pourles effets sur les nerfs périphériques chez les rats et les chiens sontrespectivement 8 et 6 fois supérieures, d’après la comparaison des valeursde Cmax à la dose sans effet observé (DSEO), avec la Cmax atteinte pour unedose unique de 6 mg/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chezles patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises enplace dans le but d’étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycineont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques­différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. Lacible directe spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas étéidentifiée. Une altération/perte mitochondriale avait également étéobservée ; cependant le rôle et la portée de ces données sur la pathologieelle-même ne sont pas connus. Ces données n’étaient pas associées à uneffet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plussensibles aux lésions des nerfs périphériques qu’à la myopathiesque­lettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfspériphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à deseffets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots nouveau-nés, la daptomycine à des doses ≥ 50 mg/kg/joura induit des signes cliniques importants de contractions musculaires, derigidité musculaire des membres, et des difficultés d’utilisation desmembres, ayant entrainé une diminution du poids corporel et une dégradation del’état général ce qui a nécessité l’interruption précoce du traitementdans ces groupes de dose. A des doses plus faibles (25 mg/kg/jour), des signescliniques légers et réversibles de contractions musculaires et un cas derigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel.Il n’y a pas eu de corrélation histopathologique au niveau du tissu dusystème nerveux central et périphérique, ou au niveau du muscle squelettique,quelle que soit la dose. Le mécanisme et la pertinence clinique de ces signescliniques indésirables restent par conséquent inconnus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n’ont mis en évidence aucuneffet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal oupostnatal. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide(voir rubrique 5.2). L’excrétion de la daptomycine dans le lait n’a pasété étudiée chez l’animal allaitant.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été menée chez lesrongeurs. La daptomycine ne s’est révélée ni mutagène, ni clastogène dansune batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

La daptomycine n’est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec lessolutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution : la stabilité chimique et physique en coursd’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon a été démontréependant 12 heures à 25°C et jusqu’à 48 heures entre 2°C et 8°C. Lastabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche deperfusion établie est de 12 heures à 25°C ou de 24 heures entre 2°Cet 8°C.

Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservationtotal (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la pochede perfusion ; voir rubrique 6.6) à 25°C ne doit pas dépasser 12 heures (ou24 heures entre 2°C et 8°C).

Pour l’injection intraveineuse de 2 minutes, le temps de conservation dela solution reconstituée dans le flacon (voir rubrique 6.6) à 25°C ne doitpas dépasser 12 heures (ou 48 heures entre 2°C et 8°C).

Cependant, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. Aucun conservateur ou agent bactériostatique n’estprésent dans ce produit. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation en cours d’utilisation sont de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/di­lution a eu lieu dansdes conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etaprès reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 ml en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et une capsule type flip-off transparent.

Disponible en boîtes contenant 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chez les adultes, la daptomycine peut être administrée par voieintraveineuse en perfusion d’une durée de 30 minutes ou 60 minutes ou eninjection d’une durée de 2 minutes. La daptomycine ne doit pas êtreadministrée en injection d’une durée de 2 minutes chez les enfants. Lesenfants âgés de 7 à 17 ans doivent recevoir la daptomycine en perfusiond’une durée de 30 minutes. Chez les enfants âgés de moins de 7 ansrecevant une dose de 9 à 12 mg/kg, la daptomycine doit être administréependant 60 minutes (voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solutionpour perfusion nécessite une étape supplémentaire de dilution comme décritci-dessous.

La concentration de 50 mg/ml de DAPTOMYCINE HIKMA 350 mg poudre pourperfusion est obtenue en reconstituant la poudre avec 7 ml de solutioninjectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La poudre se dissout approximativement en 15 minutes. Le produitcomplètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelquespetites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE HIKMA pour perfusion intraveineuse, veuillezsuivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de lareconstitution ou de la dilution de la poudre de DAPTOMYCINE HIKMA.

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder àla partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchonen caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solutionantisep­tique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher lebouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface.Prélever 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile decalibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sansaiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchoucdans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité duproduit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbi­llonner le flacon doucement pendant quelquesminutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter desecouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que leproduit est en solution et s’assurer visuellement de l’absence de particulesavant utilisation. La solution reconstituée de DAPTOMYCINE HIKMA est de couleurjaune pâle à marron pâle.

5. Diluer ensuite la solution reconstituée avec du chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) (volume habituel 50 ml).

1. Prélever lentement la quantité appropriée de liquide reconstitué(50 mg de daptomycine/ml) du flacon à l’aide d’une nouvelle aiguillestérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre en retournant le flaconpour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une seringue, insérerl’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en positionretournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dansle flacon pour prélever la solution dans la seringue.

2. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’àl’extrémité du corps de la seringue pour prélever la solution nécessairedu flacon retourné.

3. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pourobtenir la dose nécessaire.

4. Transférer la dose reconstituée nécessaire dans 50 ml de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9%).

5. Perfuser ensuite par voie intraveineuse la solution reconstituée etdiluée pendant 30 ou 60 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

La compatibilité des substances suivantes ajoutées à des solutions pourperfusion contenant DAPTOMYCINE HIKMA a été mise en évidence : aztréonam,cef­tazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine,héparine et lidocaïne.

L’eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour lareconstitution de DAPTOMYCINE HIKMA pour injection intraveineuse. DAPTOMYCINEHIKMA doit être exclusivement reconstitué avec du chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %).

La concentration de 50 mg/ml de DAPTOMYCINE HIKMA 350 mg poudre pourinjection est obtenue en reconstituant la poudre avec 7 ml de solutioninjectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La poudre se dissout approximativement en 15 minutes. Le produitcomplètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelquespetites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE HIKMA pour injection intraveineuse, veuillezsuivre les instructions suivantes : Il est nécessaire d’utiliser unetechnique aseptique tout au long de la reconstitution de la poudre deDAPTOMYCINE HIK­MA.

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder àla partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchonen caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solutionantisep­tique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher lebouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface.Prélever 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile decalibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sansaiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchoucdans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité duproduit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbi­llonner le flacon doucement pendant quelquesminutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter desecouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que leproduit est en solution et s’assurer visuellement de l’absence de particulesavant utilisation. La solution reconstituée de DAPTOMYCINE HIKMA est de couleurjaune pâle à marron pâle.

5. Prélever lentement le produit reconstitué (50 mg daptomycine/ml) duflacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un pluspetit diamètre.

6. Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. Enutilisant une nouvelle seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné.Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguilletout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans laseringue. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’àl’extrémité du corps de la seringue pour prélever l’intégralité de lasolution du flacon retourné.

7. Remplacer l’aiguille par une nouvelle aiguille pour l’injectionin­traveineuse.

8. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pourobtenir la dose nécessaire.

9. Injecter ensuite la solution reconstituée lentement par voieintraveineuse pendant 2 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

Les flacons de DAPTOMYCINE HIKMA sont exclusivement à usage unique.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO NOS 8, 8A E 8B,

FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 685 0 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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