DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg, poudre pour solution injectable/pou­rperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Daptomycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.350 mg

Pour un flacon.

Après reconstitution avec 7 mL de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL(0,9 %), 1 mL contient 50 mg de daptomycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion

Lyophilisat jaune pâle à marron clair (libre ou sous formeagglomérée).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DAPTOMYCINE REDDY PHARMA est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant desinfections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).

· Chez l’adulte présentant une endocardite infectieuse (EI) du cœurdroit due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser ladaptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organismeet de l’avis d’un expert. Voir rubriques 4.4 et 5.1.

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant unebactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). Chez l’adulte, la daptomycinedevra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associéeà une EID ou à une IcPTM, tandis que chez l’enfant, la daptomycine devraêtre utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée àune IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif(voir rubrique 5.1). En cas d’infections mixtes polymicrobiennes pouvantcomporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactériesanaé­robies, DAPTOMYCINE REDDY PHARMA doit être associée à un ou plusieursanti­bactérien(s) adapté(s).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de ladaptomycine en perfusion d’une durée de 30 minutes au minimum. Il n’existepas d’expérience clinique chez des patients recevant de la daptomycine eninjection de 2 minutes, ce mode d’administration ayant été étudiéuniquement chez le volontaire sain. Cependant, il n’a pas été constaté dedifférences cliniquement importantes de la pharmacocinétique et du profil desécurité d’emploi de la daptomycine administrée en injection de 2 minutescompa­rativement à des doses identiques de daptomycine administrées enperfusion intraveineuse de 30 minutes (voir aussi rubriques 4.8 et 5.2).

Adultes

· IcPTM sans BSA concomitante : la daptomycine 4 mg/kg est administré unefois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu’à résolution del’infection (voir rubrique 5.1).

· IcPTM associée àBSA concomitante: DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 6 mg/kg estadministrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour lesajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de lafonction rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut êtrenécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaquepatient.

· Endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus,connue ou suspectée : la daptomycine 6 mg/kg est administrée une fois toutesles 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez lespatients présentant une atteinte de la fonction rénale. La durée dutraitement doit être en accord avec les recommandations officiellesdis­ponibles.

DAPTOMYCINE REDDY PHARMA est administré par voie intraveineuse avec unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6).

DAPTOMYCINE REDDY PHARMA ne doit pas être administré plus d’une foispar jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés àl’initiation et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine)pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Atteinte de la fonction rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte-tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notesci-dessous), la daptomycine doit être utilisée chez les patients adultesprésentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit son degré (ClCr< 80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu estsupérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénaleet les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitementsur­veillées chez tous les patients présentant une atteinte de la fonctionrénale quel que soit son degré (voir aussi rubriques 4.4 et 5.2). Le schémaposologique de la daptomycine chez les enfants présentant une insuffisancerénale n’a pas été établi.

Ajustements de dose chez les patients adultes présentant une atteinte de lafonction rénale en fonction de l’indication et de la clairance de lacréatinine

1 La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle dedoses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés. Larecommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur desrésultats de modélisation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

2 Les mêmes ajustements de dose, basés sur des données depharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisationphar­macocinétique, sont recommandés pour les patients adultes soushémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Sipossible, la daptomycine doit être administrée après la fin de la dialyse lesjours de dialyse (voir rubrique 5.2).

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis en cas d’administration deDAPTOMYCINE REDDY PHARMA à des patients présentant une atteinte légère àmodérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). Onne dispose d’aucune donnée concernant les patients présentant une atteintesévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C). La prudence estrecommandée lors d’administration de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA à cespatients.

Patients âgés

La dose recommandée est la même pour les patients âgés, excepté pourceux présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (voir ci-dessus etrubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgés de 1 à 17 ans)

Les schémas posologiques recommandés pour lesenfants, basés sur l’âgeet l’indication, et sont détaillés ci-dessous.

DAPTOMYCINE REDDY PHARMA est administré par voie intraveineuse dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE REDDYPHARMA ne doit pas être administré plus fréquemment qu’une foispar jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’étatinitial et à intervalles réguliers (au moins 1 fois par semaine) pendant letraitement (voir rubrique 4.4).

La daptomycine ne doit pas être administrée chez l’enfant âgé de moinsde 1 an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire,ne­uromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) qui ont étéobservés chez des chiots venant de naître (voir rubrique 5.3).

Chez l’adulte, DAPTOMYCINE REDDY PHARMA s’administre en perfusionintra­veineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 30 minutes ou en injectionintra­veineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 2 minutes.

Chez l’enfant âgé de 7 à 17 ans, DAPTOMYCINE REDDY PHARMAs’administre en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes (voirrubrique 6.6). Chez l’enfant âgé de 1 à 6 ans, DAPTOMYCINE REDDY PHARMAs’administre en perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes (voirrubrique 6.6).

Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Information générale

Si un foyer d’infection autre qu’une IcPTM ou EID est identifié aprèsun début de traitement par DAPTOMYCINE REDDY PHARMA, il faut envisager la miseen route d’un autre traitement antibactérien qui devra être efficace surcette infection.

Réactions anaphylactiqu­es/d’hypersen­sibilité

Des réactions anaphylactiqu­es/d’hypersen­sibilité ont étérapportées avec la daptomycine. En cas d’apparition d’une réactionallergique à DAPTOMYCINE REDDY PHARMA, il faut arrêter son utilisation etinstaurer un traitement adapté.

Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n’était pasefficace dans le traitement des pneumonies.

Par conséquent, DAPTOMYCINE REDDY PHARMA n’est pas indiqué dans letraitement des pneumonies.

EI dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour letraitement des EI du cœur droit dues à Staphylococcus aureus sont limitées à19 patients adultes (voir « Informations sur les essais cliniques » dans larubrique 5.1).

La sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieusedu cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infectionsur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du cœurgauche due à Staphylococcus aureus, n’a pas été démontrée.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sansdélai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement,retrait de prothèse, remplacement chirurgical valvulaire).

Infections à entérocoques

Les preuves pour pouvoir conclure à l’efficacité clinique de ladaptomycine dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecaliset Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycinequi pourrait être appropriée dans le traitement des infections àentérocoques, avec ou sans bactériémie, n’a pas été déterminée. Deséchecs au traitement des infections à entérocoques, accompagnés dans laplupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine.Cer­tains cas d’échec au traitement ont été associés à la sélection debactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche àla daptomycine (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes résistants

L’utilisation d’antibiotiques peut entraîner la prolifération demicro-organismes résistants. En cas de survenue de surinfection au cours dutraitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridioides difficile

Des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont étérapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Si une DACD est suspectéeou confirmée, il pourra être nécessaire d’arrêter la daptomycine etd’instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interaction avec les réactifs de laboratoire

Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et uneaugmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observéeslorsque certains réactifs de thromboplastine recombinante sont utilisés pourle test de laboratoire (voir également rubrique 4.5).

Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; MMisoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaire ainsiqu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont étérapportées lors d’un traitement par la daptomycine (voir également rubriques4.5, 4.8 et 5.3). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du tauxplasmatique de CPK > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sanssymptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traitéspar la daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs(0,5 %). Ainsi :

· Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK au préalable, puisà intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement,chez tous les patients.

· Le taux de CPK doit être dosé plus fréquemment (par ex. tous les 2–3jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez lespatients ayant un risque élevé de développer une myopathie. Par exemple, lespatients présentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit sondegré (clairance de la créatinine < 80 ml/min; voir aussi rubrique 4.2), ycompris ceux sous hémodialyse ou DPAC et les patients prenant d’autresmédicaments connus pour entraîner une myopathie (par ex. inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).

· On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à5 fois la limite de la normale initialement, aient un risque élevéd’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement. Cecidoit être pris en compte lors de l’instauration du traitement par ladaptomycine ; si DAPTOMYCINE REDDY PHARMA est prescrite, ces patients doiventfaire l’objet d’une surveillance dont la fréquence doit être plus d’unefois par semaine.

· DAPTOMYCINE REDDY PHARMA ne doit pas être administrée à des patientsprenant d’autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire,sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.

· Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitementafin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une éventuelleatteinte musculaire.

· Tout patient chez qui survient des douleurs musculaires, une sensibilité,une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des CPK tous les2 jours. Le traitement par DAPTOMYCINE REDDY PHARMA doit être interrompue encas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPKsont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’uneéventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINEREDDY PHARMA doivent être investigués ; et l’arrêt du traitement par ladaptomycine doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Population pédiatrique

La daptomycine ne doit pas être administrée aux enfants de moins d’un anen raison du risque potentiel d’effets sur le système musculaire,ne­uromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chezdes chiots venant de naître (voir rubrique 5.3).

Pneumonies à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patientstraités par DAPTOMYCINE REDDY PHARMA (voir rubrique 4.8). Dans la plupart descas rapportés associés à DAPTOMYCINE REDDY PHARMA, les patients présentaientune fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et desinfiltrats pulmonaires diffus ou une pneumonie organisée. La majorité des casest apparue après plus de 2 semaines de traitement par la daptomycine ets’est améliorée à l’arrêt de la daptomycine et à l’initiation d’untraitement par des corticoïdes. Des cas de récidives de pneumonie àéosinophiles après une réexposition à la daptomycine ont été rapportés.Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours dutraitement par la daptomycine doivent bénéficier rapidement d’un examenmédical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire et afind’éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes,in­fections fongiques, parasites, autres médicaments). Dans ce cas, ladaptomycine doit être immédiatement arrêtée et une corticothérapie par voiegénérale devra être instaurée si nécessaire.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), y compris unsyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) et une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sansatteinte des membranes muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ouNécrolyse Epidermique Toxique (NET)), pouvant mettre en jeu le pronostic vital,ou être fatales, ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8).Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes etdes symptômes des réactions cutanées sévères et doivent être étroitementsur­veillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactionsappa­raissent, la daptomycine doit être arrêté immédiatement et un traitementalter­natif doit être envisagé. Si le patient a développé une réactionindésirable cutanée sévère suite à l'utilisation de la daptomycine, letraitement par la daptomycine ne doit à aucun moment être réinstauré chez cepatient.

Néphrite tubulo-interstitielle

La néphrite tubulo-interstitielle (NTI) a été rapportée après lacommercialisation de la daptomycine. Une évaluation médicale doit êtreréalisée chez les patients qui développent de la fièvre, une éruptioncutanée, une éosinophilie et/ou une insuffisance rénale nouvelle ous’aggravant lors du traitement par daptomycine. En cas de suspicion de NTI, letraitement par daptomycine n doit être arrêté rapidement et un traitementet/ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Atteinte de la fonction rénale

Des cas d’atteinte de la fonction rénale ont été rapportés soustraitement par la daptomycine. Une atteinte sévère de la fonction rénalepeut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine,propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voirci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster l’intervalle de dose de daptomycine chez lespatients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La sécurité d’emploi et l’efficacité del’adaptation posologique n’ont pas été évaluées dans des essaiscliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur desdonnées de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit donc êtreutilisée que chez les patients pour qui l’on estime que le bénéficeclinique prévaut sur les risques potentiels.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration dedaptomycine à des patients présentant déjà une atteinte de la fonctionrénale (clairance de la créatinine <80 mL/ min) avant de commencer untraitement par daptomycine. Il est recommandé de surveiller régulièrement lafonction rénale (voir aussi rubrique 5.2).

Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénalerégulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant unpotentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de lafonction rénale du patient (voir également rubrique 4.5).

Le schéma posologique la daptomycine chez les enfants présentant uneinsuffisance rénale n'a pas été établi.

Obésité

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) >40 kg/m2 mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min,l’AUC0-∞ de daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de donnéeslimitées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de la daptomycine chezles patients fortement obèses, l’administration de la daptomycine devra êtrefaite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucunedonnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n’intervient que peu ou pas du tout dans lemétabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ouinduise le métabolisme de médicaments métabolisés par lescytochromes P450.

Des études d’interaction ont été réalisées entre la daptomycine etl’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycinen’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou duprobénécide ; de même ces médicaments n’altéraient pas lapharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycinen’était pas modifiée de façon significative par l’aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycineet de la tobramycine aient été observés lors d’une co-administration de ladaptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg,ces changements n’étaient pas statistiquement significatifs. L’interactionentre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de la daptomycinen’est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l’administrati­onconcomitante de la daptomycine et de la tobramycine.

Les données sur l’administration concomitante de la daptomycine et de lawarfarine sont limitées. Les études d’interaction de la daptomycine avec desanticoagulants autres que la warfarine n’ont pas été réalisées.L’ac­tivité anticoagulante des patients recevant la daptomycine et lawarfarine doit faire l’objet d’une surveillance durant les premiers jourssuivant l’instauration du traitement par daptomycine.

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l’administrati­onconcomitante de daptomycine et d’autres spécialités connues pour entraînerune atteinte musculaire (par ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).Tou­tefois, chez des patients adultes prenant une telle spécialité en mêmetemps que la daptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des casde rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible,d’in­terrompre provisoirement l’administration de ces médicaments pendant letraitement par daptomycine, à moins que les avantages prévalent sur lesrisques. Si l’association est inévitable, les taux de CPK doivent êtredosés plus d’une fois par semaine ; et les patients doivent faire l’objetd’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de signes ou desymptômes évocateurs d’une éventuelle myopathie (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.3).

La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les tauxplasmatiques peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avec desspécialités réduisant la filtration rénale (par ex. AINS et inhibiteurs desCOX-2). Par ailleurs, à cause d’effets rénaux additifs, il existe unepossibilité d’interaction d’ordre pharmacodynamique en cas deco-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions encas d’administration concomitante de daptomycine et d’une autre spécialitéréduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de ladaptomycine, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifsparti­culiers utilisés pour certaines évaluations du temps deprothrombine/rap­port international normalisé (TP/INR) ont été rapportés.Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TPet à une augmentation de l’INR. En cas d’anomalie inexpliquée du TP/INRchez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec letest de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre derésultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INRseront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles dedaptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la daptomycine chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, ledéveloppement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).

La daptomycine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moinsd’une nécessité absolue, par ex. si les bénéfices attendus prévalent surles risques éventuels.

Dans un cas rapporté, la daptomycine a été administrée par voieintraveineuse une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours àune femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patienteont été effectués sur une période de plus de 24 heures au jour 27.

La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le laitmaternel était de 0,045 μg/ml, soit une concentration faible. Parconséquent, en l’absence de données supplémentaires, l’allaitement doitêtre interrompu lorsque la daptomycine est administrée à des femmes quiallaitent.

Il n’existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur lafertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, la daptomycine n’aprobablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques, 2 011 sujets adultes ont reçu la daptomycine.Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ;460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ontreçu une dose journalière de 6 mg/kg. . Dans les études pédiatriques,372 pa­tients ont reçu la daptomycine, dont 61 ont reçu une dose unique et311 ont reçu le schéma thérapeutique pour une IcPTM ou une BSA (les dosesquotidiennes variaient de 4 mg/kg à 12 mg/kg). Des effets indésirables(con­sidérés par l’investigateur comme éventuellement, probablement oudéfinitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés à desfréquences similaires pour la daptomycine et les traitements comparateurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquents (≥1/100, < 1/10)) sont : infections mycosiques, infection des voies urinaires,infection à Candida, anémie, anxiété, insomnie, étourdissemen­ts,céphalées, hypertension, hypotension, douleurs abdominales etgastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée,flatu­lence, ballonnement et distension, tests de la fonction hépatique anormaux(augmen­tation des alanine aminotransférases (ALAT), aspartateamino­transférases (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL)), éruption,prurit, douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK),réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus gravesincluent des réactions d’hypersensibilité, une pneumonie à éosinophiles(se présentant occasionnellement comme une pneumonie organisée), un syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS), un angiœdème et une rhabdomyolyse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après letraitement aux fréquences suivantes correspondant à très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des études cliniques et desnotifications depuis la Commercialisation

* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché.Comme ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires etconcernent une population dont la taille n’est pas connue précisément, ilest difficile d’estimer de manière fiable leur fréquence. Cette dernière adonc été catégorisée en fréquence indéterminée.

Voir rubrique 4.4.

1 Même si l’incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophilesas­sociés à la daptomycine est considérée comme indéterminée, le nombre denotifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

2 Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation desCPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des tauxde transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases étaitprobablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité descas d’augmentation des transaminases étaient des atteintes de grade 1 à3 qui se sont normalisées après l’arrêt du traitement.

3 Environ 50 % des patients chez qui l’on disposait d’information­scliniques suffisantes, présentaient une atteinte préexistante de la fonctionrénale ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être àl’origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité d’emploi concernant l’administration dedaptomycine en injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes sont issuesde deux études de pharmacocinétique chez le volontaire sain adulte. Sur labase des résultats de ces études, les deux modes d’administration dedaptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusionintra­veineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécuritéd’emploi. Il n’a pas été montré de différence notable concernant latolérance locale ou la nature et la fréquence des événementsindé­sirables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesurescomplé­mentaires. La daptomycine s’élimine lentement par hémodialyse(environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou pardialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en48 heures).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens pour utilisationgé­nérale, Autres antibactériens, code ATC : J01XX09

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur lesbactéries à Gram positif.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium)aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phasestationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibitionrapide de la synthèse protéique, de l’ADN et de l’ARN. Le résultat est lamort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidementbac­téricide vis à vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dansles modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une foispar jour chez lH’omme adulte répond à l’optimisation des critèrespharma­codynamiques définis chez l’animal (AUC/CMI et Cmax/CMI).

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pourcertaines souches particulièrement au cours du traitement des patientsprésentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d’administrati­onsprolongées de daptomycine. En particulier, chez des patients ayant uneinfection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcusfa­ecium, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitementont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilitédiminuée ou une résistance franche à la daptomycine durant le traitement.

Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n’est (ne sont) pastotalement élucidé(s).

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pourStaphylococcus et Streptococcus (à l’exception de S. pneumoniae) sont :Sensibles ≤ 1 mg/l et Résistants > 1 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les étudescliniques.

Au cours des deux essais cliniques chez l’adulte dans les infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par ladaptomycine répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire­systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité étaitl’infection de plaies (38 % des patients), 21 % des patients présentaientdes abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreintede patients traités quand il est décidé d’utiliser la daptomycine.

Au cours d’une étude ouverte randomisée et contrôlée chez 235 patientsadultes présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c’est-à-direau moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir lapremière dose d’antibiotique), 19 des 120 patients traités avec ladaptomycine répondaient aux critères d’EI du cœur droit. Sur ces19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à laméticilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Lestaux de succès chez les patients présentant un EI du cœur droit figurent dansle tableau ci-dessous.

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureuspersistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8 %) patientstraités par la daptomycine, 9/53 (16,7 %) patients traités par vancomycine et2/62 (3,2 %) patients traités par pénicilline semi-synthétiqueanti-staphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par ladaptomycine et 1 patient traité par vancomycine, ont été infectés parStaphylococcus aureus dont les CMIs à la daptomycine avaient augmenté pendantou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). Laplupart des patients en échec à cause d’une infection à Staphylococcu­saureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n’avaientpas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

Efficacité clinique chez les enfants

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la daptomycine ont étéévaluées chez les enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDS-07–03)présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram positif. Les patients ontété inclus dans une démarche progressive par groupe d’âges bien défini etont reçu des doses en fonction de l’âge une fois par jour jusqu’à14 jours, comme suit :

· Groupe d’âges 1 (n=113): 12 à 17 ans, traité par la daptomycine àdes doses de 5 mg/kg ou par le traitement comparateur deréférence (TDR);

· Groupe d’âges 2 (n=113): 7 à 11 ans, traité par la daptomycine àdes doses de 7 mg/kg ou par le TDR;

· Groupe d’âges 3 (n=125): 2 à 6 ans, traité par la daptomycine àdes doses de 9 mg/kg ou par le TDR;

· Groupe d’âges 4 (n=45): 1 à < 2 ans, traité par la daptomycineà des doses de 10 mg/kg ou par le TDR.

L’objectif principal de l’étude DAP-PEDS-07–03 était d’évaluer lasécurité d’emploi du traitement.

Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de l’efficacité desdoses de daptomycine administrées par voie intraveineuse en fonction del’âge en comparaison au traitement de référence. Le critère principal entermes d’efficacité était la réponse clinique telle que définie par lepromoteur au moment du Test of Cure/« TOC » et selon une évaluation menée enaveugle.

Un total de 389 sujets ont été traités dans l’étude, incluant256 sujets ayant reçu la daptomycine et 133 sujets ayant reçu le traitementde référence (TDR). Dans toutes les populations d’analyse, les taux desuccès cliniques étaient comparables entre les groupes de traitementdap­tomycine et TDR, en cohérence avec l’analyse principale d’efficacitésur la population en intention de traiter.

Résumé de la réponse clinique définie par le promoteur au moment du Testof Cure/« TOC »:

Le taux de réponses thérapeutiques globales était également similairepour les groupes de traitement daptomycine et TDR concernant les infections duesà SASM, SARM et Streptococcus pyogenes (voir tableau ci-dessous, population ME); les taux de réponses étaient > 94% pour les deux bras de traitement pources pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène isoléà l’initiation du traitement (population ME) :

a Les sujets ayant présenté un succès clinique (réponse clinique «guérison » ou « amélioration ») et un succès microbiologique (réponse parrapport au pathogène « éradiqué » ou « présumé éradiqué ») sontclassés comme réponse thérapeutique globale.

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chezles enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDBAC-11–02) présentant unebactériémie à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selonun ratio 2:1 dans les groupes d'âges suivants et ont reçu des doses enfonction de l'âge, une fois par jour jusqu'à 42 jours, comme suit :

· Groupe d'âges 1 (n = 21) : 12 à 17 ans traité par la daptomycine àdes doses de 7 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence(TDR) ;

· Groupe d'âges 2 (n = 28) : 7 à 11 ans traité par la daptomycine àdes doses de 9 mg/kg ou par le TDR ;

· Groupe d'âges 3 (n = 32) : 1 à 6 ans traité par la daptomycine à desdoses de 12 mg/kg ou par le TDR ;

L'objectif principal de l'Etude DAP-PEDBAC-11–02 était d'évaluer lasécurité de la daptomycine administrée par voie intraveineuse par rapport auxantibiotiques de référence. Les objectifs secondaires incluaient : lerésultat clinique basé sur l’analyse de la réponse clinique effectuée enaveugle par l’Evaluateur (succès [guérison, amélioration], échec ou nonévaluable) à la visite TOC; et la réponse microbiologique (succès, échec ounon évaluable) à la visite TOC en fonction du pathogène isolé àl’initiation du traitement.

Un total de 81 sujets ont été traités dans l’étude, incluant55 sujets ayant reçu la daptomycine et 26 sujets ayant reçu le traitement deréférence. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été recruté pourl'étude. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès cliniqueétaient comparables entre les bras de traitement daptomycine et TDR.

Résumé de la réponse clinique définie en aveugle par l’Evaluateur à lavisite TOC :

Les résultats microbiologiques à la visite TOC des bras de traitementdap­tomycine et TDR pour les infections à SARM et SASM sont présentés dans letableau ci-dessous (population mMITT).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire etindépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées enperfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant unedurée allant jusqu’à 14 jours chez le volontaire sain adulte. Lesconcentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dosequotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, aégalement montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour desdoses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable(ASC et Cmax) a été montrée chez le volontaire sain adulte aprèsl’adminis­tration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ouen injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n’était pas absorbéedans des proportions significatives après administration o­rale.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chezles volontaires sains adultes est approximativement de 0,1 l/kg et estindépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distributiontis­sulaire ont montré après administration en dose unique ou en dosesrépétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrièrehémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manièreréversible et indépendante de la concentration. Chez le volontaires sainadulte et les patients adultes traités par daptomycine, la liaison auxprotéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujetsprésentant une atteinte de la fonction rénale.

Au cours d’études in vitro, la daptomycine n’était pas métaboliséepar les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur deshépatocytes humains ont montré que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induitpas l’activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycineinhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par lescytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez lesvolontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à laconcentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolitesinactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l’a montré ladifférence entre les concentrations de radioactivité totale et celles del’activité microbiologique. Au cours d’une autre étude, aucun métaboliten’a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de3 métabolites oxydés et d’un composé non identifié ont été retrouvéesdans les urines. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins.L’adminis­tration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucuneffet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l’homme, suggérant quela sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de ladaptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/hr/kg et sa clairance rénalese situe entre 4 et 7 ml/hr/kg.

Un bilan d’élimination utilisant le radiomarquage a montré que 78 % dela dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de laradioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangéeretrouvée dans les urines s’élevait à environ 50 % de la dose. Environ5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dansles fèces.

Personnes âgées

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d’une doseunique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycineétait d’environ 35 % plus faible et la moyenne de l’ASC0-∞ d’environ58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison auxvaleurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgées de 18 à30 ans). Aucune différence de la Cmax n’a été observée. Les différencesre­trouvées s’expliquent vraisemblablement par la diminution de la fonctionrénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sur la base de l’âgeseulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la doseréduite en cas d’atteinte sévère de la fonction rénale.

Enfants et adolescents (1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants a été évaluéedans 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après administratio­nintraveineuse d’une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairancetotale normalisée par le poids et la demi-vie d'élimination de la daptomycinechez les adolescents (12 à 17 ans) présentant une infection à Gram-positifétaient similaires à celle des adultes. Après une dose unique de 4 mg/kg dedaptomycine, la clairance totale de la daptomycine chez les enfants âgés de7 à 11 ans présentant une infection à Gram-positif était plus élevée quechez les adolescents, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte.Après une dose unique de 4, 8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totaleet la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à6 ans étaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale étaitplus élevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez lesadolescents. Après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine, la clairance etla demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayantreçu une dose unique de 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études montrentque les expositions (ASC) chez les enfants à toutes les doses sontgénéralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Enfants présentant une IcPTM

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDS-07–03) a été menée pour évaluer lasécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez lesenfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM à Gram positif.Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cetteétude sont résumées dans le tableau 2.

Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycineétait similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de ladose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintesavec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 4 mg/kgune fois par jour chez les adultes) dans l’étude IcPTM.

Tableau 2 : Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycinechez les enfants présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étudeDAP-PEDS-07–03

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse noncompartimentale

a Valeurs individuelles rapportées, seuls deux patients de ce groupe d'âgesayant fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l’analysephar­macocinétique; l’ASC, le t1/2 apparent et la Cl/poids n’ont pu êtredéterminés que pour un seul des deux patients

b Analyses pharmacocinétiques réalisées sur le profil pharmacocinéti­quecombiné avec des concentrations moyennes des sujets évalués àchaque temps

Enfants présentant une BSA

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDBAC-11–02) a été menée pour évaluer lasécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez lesenfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA.

Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients decette étude sont résumées dans le tableau 3.

Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycineétait similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de ladose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintesavec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kgune fois par jour chez les adultes) dans l'étude BSA.

Tableau 3 : Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycinechez les enfants présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l’EtudeDAP-PEDBAC-11–02

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'uneapproche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant depatients de l’étude, et collectés de manière sporadique

*Moyenne (Ecart Type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans,aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ayant été recruté pour l'étude.Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population adémontré que l'ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du tempsà l'état d’équilibre) de la daptomycine chez les enfants âgés de 1 à< 2 ans et recevant 12 mg / kg une fois par jour serait comparable à celledes patients adultes recevant 6 mg / kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l’exposition systémique à ladaptomycine mesurée par l’ASC était d’environ 28 % plus élevée chez lessujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25–40 kg/m2) et de42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (indice de massecorporelle de > 40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n’estnécessaire sur la base de l’obésité seulement.

Sexe

Aucune différence entre les sexes cliniquement significative n’a étéobservée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Atteinte de la fonction rénale

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d’une doseunique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultesprésentant différents degrés d’atteinte de la fonction rénale, laclairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l’exposition systémique(ASC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine)di­minuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l’ASC dela daptomycine durant le premier jour après administration d’une dose de6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPAC était 2 fois plus élevéeque celle observée chez les patients adultes ayant une fonction rénale normalequi recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d’unedose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPAC, l’ASC de ladaptomycine était d’environ 1,3 fois plus élevée que celle observéeaprès une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients ayant une fonctionrénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultessous HD ou DPAC reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à ladose recommandée en fonction du type d’infection traitée (voirrubrique 4.2).

Le schéma posologique de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA chez les enfantsprésentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Atteinte de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas différente chez lessujets présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (scoreChild-Pugh B de l’atteinte de la fonction hépatique) de celle des volontairessains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d’âge et de poidsaprès administration d’une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de ladose n’est nécessaire en cas d’administration de daptomycine chez despatients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. Lapharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été établie chez les patientsprésentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (scoreChild-Pugh C).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration de daptomycine était associée à des modificationsdé­génératives/ré­génératives minimes à légères des musclessquelet­tiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques dumuscle squelettique étaient minimes (approximativement 0,05 % de myofibresatteintes) et s’accompagnaient d’élévations des CPK aux doses plusélevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n’a été observée. Selon ladurée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les modificationsmi­croscopiques, étaient réversibles en l’espace de 1 à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologiquen’a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale induisant des effets toxiques chezles rats et les chiens correspond à des niveaux d’exposition de 0,8 à2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques humaines atteintesaprès une dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez lespatients ayant une fonction rénale normale. Etant donné que lapharmacocinétique est comparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécuritésont très similaires pour les 2 modes d’administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie était réduite par uneadministration journalière unique en comparaison à une posologie fractionnéecom­portant une même dose journalière totale, suggérant que les effetsmyopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés à l’intervalleentre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des dosesplus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiqueschez le rat et le chien adulte, et étaient principalement liés à la Cmaxplasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques secaractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère ets’accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effetsmicrosco­piques et fonctionnels se normalisaient dans les 6 mois suivantl’arrêt du traitement.

Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chezles rats et les chiens sont respectivement 8 et 6 fois supérieures,d’après la comparaison des valeurs de Cmax à la dose sans effet toxique,avec la Cmax atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg par jour en perfusionintra­veineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénalenormale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises enplace dans le but d’étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycineont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques­différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. Lacible spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas été identifiée.Une altération/perte de la fonction mitochondriale avait également étéobservée ; cependant le rôle et la portée de ces données sur la pathologieelle-même ne sont pas connus. Ces données n’étaient pas associées à uneffet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plussensibles aux lésions des nerfs périphériques qu’à la myopathiesque­lettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfspériphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à deseffets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots venant de naître, la daptomycine à des doses ≥50mg/kg/jour a induit des signes cliniques importants de fasciculation­smusculaires, de rigidité musculaire des membres, et des difficultésd’u­tilisation de leurs membres, ayant entraîné une diminution du poidscorporel et une dégradation de l’état général ce qui a nécessitél’in­terruption précoce du traitement dans ces groupes de dose. A des dosesplus faibles (25 mg/kg/jour), des signes cliniques légers et réversibles decontractions musculaires et un cas de rigidité musculaire ont été observéssans aucun effet sur le poids corporel. Il n’y a pas eu de corrélationhis­topathologique au niveau du tissu nerveux central et périphérique, ou auniveau du muscle squelettique, quelle que soit la dose. Le mécanisme et lapertinence clinique de ces signes cliniques indésirables restent parconséquent inconnus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n’ont mis en évidence aucuneffet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal oupostnatal. Toutefois, la daptomycine passe le placenta chez la rate gravide(voir rubrique 5.2). L’excrétion de la daptomycine dans le lait n’a pasété étudiée chez l’animal.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée chez les rongeurs. Ladaptomycine ne s’est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batteriede tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

La daptomycine n’est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec lessolutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique de la solutionrecon­stituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25°C etjusqu’à 48 heures entre 2°C et 8°C. La stabilité physico-chimique de lasolution diluée dans la poche de perfusion établie est de 12 heures à 25°Cou de 24 heures entre 2°C et 8°C.

Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservationtotal (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la pochede perfusion ; voir rubrique 6.6) à 25°C ne doit pas dépasser 12 heures (ou24 heures entre 2°C et 8°C).

Pour l’injection intraveineuse de 2 minutes, le temps de conservation dela solution reconstituée dans le flacon (voir rubrique 6.6) à 25°C ne doitpas dépasser 12 heures (ou 48 heures entre 2°C et 8°C).

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Aucun conservateur ou agent bactériostatique n’est présentdans ce produit. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/di­lution a eu lieu dansdes conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etaprès reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL en verre de type I à usage unique avec bouchons encaoutchouc bromobutyle et obturateurs avec capsules flip-off en plastique jaunede 20 mm.

Boîte contenant 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chez les adultes la daptomycine peut être administrée par voieintraveineuse en perfusion d’une durée de 30 minutes ou en injection d’unedurée de 2 minutes. La daptomycine ne doit pas être administrée en injectiond’une durée de 2 minutes chez les enfants. Les enfants âgés de 7 à17 ans doivent recevoir la daptomycine en perfusion d’une durée de30 minutes. Chez les enfants âgés de moins de 7 ans recevant une dose de9 à 12 mg/kg, la daptomycine doit être administrée pendant 60 minutes(voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solution pour perfusionnécessite une étape supplémentaire de dilution comme décrit ci-dessous.

Administration de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA en perfusion intraveineuse de30 ou 60 minutes

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg pourperfusion est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 mL desolution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Leproduit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenterquelques bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg pour perfusion intraveineuse,ve­uillez suivre les instructions suivantes : Il est nécessaire d’utiliser unetechnique aseptique tout au long de la reconstitution de DAPTOMYCINE REDDYPHARMA lyophilisée.

Pour la reconstitution :

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder àla partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchonen caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solutionantisep­tique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher lebouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface.Prélever 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile decalibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sansaiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchoucdans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité duproduit est mouillé puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbi­llonner le flacon doucement pendant quelquesminutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter desecouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que leproduit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visiblesavant utilisation. La solution de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA reconstituée est decouleur jaune pâle à marron clair.

5. Diluer ensuite la solution reconstituée avec du chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) (volume habituel 50 ml).

Pour la dilution :

1. Prélever lentement la quantité appropriée de liquide reconstitué(50 mg daptomycine/mL) du flacon à l’aide d’une aiguille stérile decalibre 21 G ou d’un plus petit diamètre en retournant le flacon pourentraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une seringue, insérerl’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en positionretournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dansle flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d’enleverl’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps dela seringue pour prélever la solution nécessaire du flacon retourné.

2. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pourobtenir la dose nécessaire.

3. Transférer la dose reconstituée nécessaire dans 50 mL de chlorure desodium à 9 mg/mL (0,9%).

4. Perfuser ensuite par voie intraveineuse la solution reconstituée etdiluée pendant 30 ou 60 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

Administration de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA en injection intraveineuse de2 minutes

L’eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour lareconstitution de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA pour injection intraveineuse­.DAPTOMYCINE REDDY PHARMA doit être exclusivement reconstituée avec unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg pourinjection est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 mL desolution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Leproduit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenterquelques bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE REDDY PHARMA 350 mg, poudre pour injectionintra­veineuse, veuillez suivre les instructions suivantes : Il est nécessaired’u­tiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution deDAPTOMYCINE REDDY PHARMA lyophilisé.

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder àla partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchonen caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solutionantisep­tique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher lebouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface.Prélever 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile decalibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sansaiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchoucdans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité duproduit est mouillé puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbi­llonner le flacon doucement pendant quelquesminutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter desecouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que leproduit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visiblesavant utilisation. La solution de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA reconstituée est decouleur jaune pâle à marron clair.

5. Prélever lentement le produit reconstitué (50 mg daptomycine/mL) dansle flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un pluspetit diamètre

6. Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. Enutilisant la nouvelle seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné.Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguilletout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans laseringue. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’àl’extrémité du corps de la seringue pour prélever l’intégralité de lasolution du flacon retourné.

7. Remplacer l’aiguille par une autre aiguille pour l’injectionin­traveineuse.

8. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pourobtenir la dose nécessaire.

9. Injecter ensuite lentement par voie intraveineuse pendant 2 minutes lasolution reconstituée comme décrit en rubrique 4.2.

Les flacons de DAPTOMYCINE REDDY PHARMA sont exclusivement à usageunique.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux exigences en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 431 9 5 : Boîte de 1 flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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