DARUNAVIR SANDOZ 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR SANDOZ 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale de couleur rouge foncé, gravé "800 " surune face.

Dimensions : environ 20,2 mm x 10,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR SANDOZ, co-administré avec une faible dose de ritonavir estindiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour letraitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine(VIH-1).

DARUNAVIR SANDOZ, co-administré avec le cobicistat est indiqué enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement del’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez lespatients adultes et les adolescents (à partis de 12 ans, pesant au moins40 kg) (voir rubrique 4.2).

DARUNAVIR SANDOZ peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées autraitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la populationpédi­atrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2),

· prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistanceau darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l. Lors del’instauration d’un traitement par DARUNAVIR SANDOZ chez des patientsprétraités par des ARV, l’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ doit être guidéepar un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informésqu’après initiation du traitement par DARUNAVIR SANDOZ, ils ne doivent pasmodifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sansl’avis de leur professionnel de santé.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisate­urpharmacociné­tique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi,les contre-indications et les recommandations concernant l’administrati­onconcomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selonle booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques4.3, 4.4 et 4.5).

DARUNAVIR SANDOZ doit toujours être administré par voie orale avec ducobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que boosterpharma­cocinétique et en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat oudu ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instaurationd’un traitement par DARUNAVIR SANDOZ. Le cobicistat n’est pas indiqué pourune utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez lapopulation pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrés avec150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois parjour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR SANDOZ 800 mg comprimés peutêtre utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes prétraités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· chez les patients prétraités par des ARV sans aucune mutation associéeà une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux plasmatique d’ARNdu VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L(voir rubrique 4.1), la posologie de DARUNAVIR SANDOZ 800 mg une fois par jourassociée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir unefois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIRSANDOZ 800 mg, comprimé peut être utilisé pour obtenir la posologie de800 mg une fois par jour.

· chez tous les autres patients prétraités par des ARV ou lorsque le testde résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologierecom­mandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavirdeux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés desCaractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mgcomprimés.

<em>DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V et L89V.</em>

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en associationavec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au cours d’un repas (chezles adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et 800 mg deDARUNAVIR SANDOZ peuvent être utilisés pour mettre en place le schémathérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat àutiliser avec le darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas étéétablie.

Population pédiatrique prétraitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans etpesant au moins 40 kg).

La posologie de cobicistat à utiliser avec le darunavir chez les enfants demoins de 12 ans n’a pas été établie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· chez les patients prétraités pas à des ARV sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) et ayant un tauxplasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ³100 × 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une foispar jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’unrepas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jourpendant un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut êtreutilisée. DARUNAVIR SANDOZ 400 mg et 800 mg comprimés peuvent êtreutilisés pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologiede cobicistat à utiliser avec DARUNAVIR SANDOZ chez les enfants de moins de12 ans n’a pas été établie.

· chez tous les autres patients prétraités par des ARV, ou si le test derésistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologierecom­mandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit dudarunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés.

*DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de DARUNAVIR SANDOZ et/ou de cobicistat ou de ritonavir une foispar jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de laprise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès quepossible la dose prescrite de DARUNAVIR SANDOZ et de cobicistat ou de ritonaviravec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures aprèsl’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et lepatient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence decobicistat ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, uneautre dose de DARUNAVIR SANDOZ associé à du cobisistat ou du ritonavir doitêtre prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre uneautre dose de DARUNAVIR SANDOZ associé à du cobisistat ou du ritonavirjusqu’à la prochaine prise prévue.

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, parconséquent DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution dans cettetranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B),cependant DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez cespatients.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatiquesévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir etune aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi DARUNAVIR SANDOZne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/rito­navirchez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés ; parconséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisationde darunavir/cobi­cistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peutentraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légèrediminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisationde la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’éliminationrénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que boosterpharma­cocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il estco-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologiqueen fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine,la­mivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ousuccinate) ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d’informations sur le cobicistat,con­sulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

DARUNAVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants :

· âgés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voirrubriques 4.4 et 5.3), ou,

· de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chezcette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients(voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR SANDOZ associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez lesenfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose decobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie (voirrubriques 4.4 et 5.3).

Les comprimés 400 mg et 800 mg de DARUNAVIR SANDOZ ne sont pas adaptés àcette population de patients. D’autres formulations sont disponibles, voir lesRésumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg,300 mg, 600 mg comprimés.

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessairependant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR SANDOZ/ritonavir nedoit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifiele risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg pendant la grossesseentraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Parconséquent, le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/ cobicistat ne doit pas êtreinstauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossessependant un traitement par DARUNAVIR SANDOZ/ cobicistat doivent changer detraitement (voir rubrique 4.4 et 4.6).

DARUNAVIR SANDOZ/ ritonavir peut être envisagé comme alternative.

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendreDARUNAVIR SANDOZ avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influencesur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pughclasse C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de ladiminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonaviret du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par lecobicistat :

· l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5),

· les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Laco-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques dudarunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte del’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par leritonavir :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’inductionpar le CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation­concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ilspeuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner uneperte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluentpar exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibel’élimination des substances actives dont la clairance est fortementdépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition aumédicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitanteavec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentration­splasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvantmettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique audarunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substancesactives incluent, par exemple :

· alfuzosine,

· amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine,rano­lazine, ,

· astémizole, terfénadine,

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteintsd’insuf­fisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5),

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergota­mine,ergométri­ne, ergotamine, méthylergonovine),

· elbasvir/grazo­prévir,

· cisapride,

· dapoxétine,

· dompéridone,

· naloxegol,

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5),

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautionsd’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voirrubrique 4.5),

· sildénafil – lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil,

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5),

· dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. Encas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistancedoit être réalisé.

DARUNAVIR SANDOZ doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistatou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que boosterpharma­cocinétique et en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux (voir rubrique 5.2).

Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir,le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter untraitement avec DARUNAVIR SANDOZ.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée àla rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrationsde darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du cobicistatou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation dela liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicamentsfor­tement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voirrubrique 4.5).

Patients prétraités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients prétraités par des ARV, DARUNAVIR SANDOZ en associationavec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doitpas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutationassociée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 × 106cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements optimisés(TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population.Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 detype non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ n’est pas recommandée chez lapopulation pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

DARUNAVIR SANDOZ/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que sile bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doiventêtre prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitantspouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques4.5 et 5­.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg,une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîneune faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % desconcentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistatdiminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réductionimportante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologiqueet un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère àl’enfant. Par conséquent, le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat nedoit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté unegrossesse pendant le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat doivent changerde traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de DARUNAVIRSANDOZ avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée commealternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ chez lespatients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, DARUNAVIR SANDOZ doit êtreutilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminutionde la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitementsassociés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/rito­navir(N=3 063), des réactions cutanées sévères, parfois accompagnées de fièvreet/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % despatients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and SystemicSymptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1 %)rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguëgénéralisée a été rapportée. Le traitement par DARUNAVIR SANDOZ doit êtreimmédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanéessévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à,une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée defièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,bu­lles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportantdaru­navir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plusfréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sansle raltégravir ou le raltégravir sans darunavir/ritonavir (voirrubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. DARUNAVIR SANDOZ doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à laclasse des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours duprogramme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), unehépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement parune association d’antirétroviraux incluant darunavir/rito­navir. Lespatients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y comprisune hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevéd'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirableshé­patiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administrati­onconcomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulterle Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avantl’initiation du traitement par DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avecdu cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent êtresurveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériquesd’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers moisde traitement par DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avec du cobicistat ouune faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatitechronique sous- jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant uneélévation des transaminases préexistante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonctionhépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymeshépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère,urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patientsrecevant DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avec du cobicistat ou unefaible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront êtrerapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacentssévères. DARUNAVIR SANDOZ est par conséquent contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’uneaugmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, DARUNAVIRSANDOZ doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant uneinsuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique dedarunavir/ri­tonavir n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés auxprotéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés defaçon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, parconséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation dedarunavir/co­bicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait del’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra êtrepris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez lespatients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afind’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 etle RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si laco-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à unrisque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitementsincluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chezcertains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a éténécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par desinhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où ilavait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que lemécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patientshémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation dessaignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, uneimmunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à unstade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau desarticulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connusous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, uneréactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dansles études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec desdoses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur lesmédicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et unesurveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour uneinformation complète sur les interactions avec les autres médicaments, voirrubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon lebooster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’inductionpar le CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobi­cistat avec desinducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voirrubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles àmodérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation­concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobi­cistat avec lelopinavir/ri­tonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantescontenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voirrubrique 4.5).

· Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteursur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas depassage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinéti­que,la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitementpar darunavir/cobi­cistat, en particulier si les posologies d’un desmédicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’uneadaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme boosterpharma­cocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicamentco-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec darunavir boosté une fois par jour peutentraîner une Cmin suboptimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé enassociation avec darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour dedarunavir/ri­tonavir doit être utilisée. Voir les Résumés desCaractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mgcomprimés (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital etfatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine etdes inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voirrubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le boosterpharma­cocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandation­sconcernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicamentspeuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par leritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence estégalement nécessaire en début de traitement en cas de changement de boosterpharma­cocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Lesmédicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptiblesd’au­gmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant unediminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir etconduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à unrisque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Lesinducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et lelopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autresmédicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et duritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiquesazolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence estnécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactionsci-après.

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leurco-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraînerune exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par lecobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavirboosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobi­cistat avecdes médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, lemillepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, laphénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration dedarunavir/co­bicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (parexemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et lebosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactionsci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, lesmêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soitboosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et dela P-gp. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicamentsmé­tabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par laP-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à cesmédicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ouleurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendantedu CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peutentraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant desmétabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration­plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entrainant potentiellement uneperte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactionsci-dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par uneaugmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 foislorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voieorale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Enconséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec unbooster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métaboliséspar les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation del’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité duCYP2D6 en présence de darunavir/rito­navir, qui peuvent être dues à laprésence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir etritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (telsque flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenterou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels queméthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide)peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1et de l’OATP1B3. La co- administration avec les substrats de ces transporteurspeut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de cescomposés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines etle bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sontégalement valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce quiconcerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, del’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et lesrecommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à ladose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jourpotentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manièrecomparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur desCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informationssur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit ducobicistat.

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableauci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures àcelles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique4.2). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquentêtre sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut êtreindiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le boosterpharma­cocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandation­sconcernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicamentspeuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou lecobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’aété réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmesrecomman­dations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plusd’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiquesdu Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicamentsan­tirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableauci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 %du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètrephar­macocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soitau-dessus (↑) des limites 80–125 % („ND“ pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifiélorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la mêmepour DARUNAVIR SANDOZ co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avecdu cobicistat, le terme « DARUNAVIR SANDOZ boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pasexhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information­produit de chaque médicament co-administré avec DARUNAVIR SANDOZ pour obtenirdes informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, lesrisques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas deco-administration.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses dedarunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voirrubrique 4.2).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénaviret tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par leVIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapiepar des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser desmédicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez lesfemmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticaledu VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expériencecli­nique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernantl’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les étudeschez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

DARUNAVIR SANDOZ co-administré avec le cobicistat ou une faible dose deritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficeattendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800 mg/150 mg pendant la grossesseentraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peuts’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risqueaccru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par DARUNAVIRSANDOZ/co­bicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmesayant débuté une grossesse pendant un traitement par DARUNAVIRSANDOZ/co­bicistat doivent changer de traitement (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pasconnu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir étaitexcrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînaitune toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effetsindésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevantDARUNAVIR SANDOZ doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter enaucun cas.

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet dudarunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilitédu rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou ritonavir n’a aucun effetou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chezcertains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec lecobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pourl’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou àutiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 pati­entsprétraités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mgdeux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effetindésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients étaitde 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dansles essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée,nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effetsindésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë,infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,throm­bocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécuritéd’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patientsnaïfs de traitement était similaire à celle observée avecdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients prétraitésà l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chezles patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensitélégère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors del’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitementtraités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une duréemoyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216–130 avecdarunavir/co­bicistat (N= 313 patients naïfs et prétraités), 66,5 % despatients prétraités ont eu au moins un effet indésirable. La durée detraitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plusfréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) etéruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire derestauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit du cobicistat.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et parcatégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Lescatégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essaiscliniques et après la mise sur le marché.

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobi­cistat chez lespatients adultes.

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essaiscliniques du darunavir/cobi­cistat mais ont été notés au cours du traitementpar darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avecdarunavir/co­bicistat.

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalemen­tlégères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premièressemaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En casde réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans uneétude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé aucobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 %des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptionscu­tanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patientsprétraités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observéesavec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec lesassociations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravirsans darunavir/rito­navir, quel que soit le lien de causalité établi avec lemédicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur commeliées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Lesfréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ontété respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient- années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptionscutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensitélégère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs deprotéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladieliée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chezdes patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voirrubrique 4.4).

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avecdu ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais dephase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voirrubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins20 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des ARV qui ont reçu descomprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg(dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 etprétraités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avecdu ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autresmédicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimésde darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette populationpédi­atrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunvair en association avecdu cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez lesadolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre del’essais clinique GS6US621660128 (pré-traités, virologiquement contrôlés,N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié denouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir et du cobicistat chez les adultes.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

Parmi les 1 968 patients prétraités recevant du darunavir en associationavec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaientco-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co- infectésont été plus à même de présenter des augmentations des transaminaseshé­patiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentantpas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavirco-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée.Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme desolution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en compriméassocié au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sanseffet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage àDARUNAVIR SANDOZ. Le traitement du surdosage par DARUNAVIR SANDOZ comporte desmesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signesvitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement liéaux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficacepour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activitécata­lytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 × 10–12M). Il inhibe defaçon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dansles cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation departicules virales matures et infectieuses.

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolatscliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans desmodèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellulesmononu­cléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrop­hageshumains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprisesentre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré uneactivité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires duVIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs deCE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration­cellulaire toxique à 50 % qui est de 87µM à > 100 µM.

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virusVIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés neparvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavirsupé­rieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions etmontrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de laprotéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents decette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de cesmutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patientsprétraités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologiqueau darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuéelorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistanceau darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V)étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant letraitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) dudarunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponsevirologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont étéidentifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ontune sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants(voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sousdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles autipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir aprèstraitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sontobservés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéasedu VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échecvirologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARNVIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/ml)

b listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont étéobservés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois avec darunavir/cobi­cistat une fois par jour en association avecd’autres ARV, et chez des patients prétraités par des ARV sans mutationsassociées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobi­cistat enassociation avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développementde mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez despatients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216–130.

a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamaiscontrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 parrapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARNVIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/mlou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport aunadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernièreconsul­tation

b listes IAS-USA

c le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours del’essai GS-US-216–130

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir,l’a­tazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, ausaquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold changeou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virusrésistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles audarunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucunerésistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216–130,aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur ledarunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez desvolontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg decobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètresphar­macocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaientcomparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir.Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et despatients prétraités par les ARV

GS-US-216–130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, quiévalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance etl’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultesinfectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patientspré­traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour enassociation avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitementde fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTIactifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai neprésentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance audarunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente lesanalyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essaiGS-US-216–130 :

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mgune fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines del’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez despatients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparantda­runavir /ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour versus lopinavir/rito­navir800 mg/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois parjour). Les deux bras recevaient un traitement de base composé d’uneassociation fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois parjour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

a Données basées sur les analyses à la semaine 48

b Données basées sur les analyses à la semaine 96

c Imputations selon l’algorithme TLOVR

d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considéréscomme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement pardarunavir/ri­tonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un tauxd’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta denon-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deux populations Intention deTraiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Cesrésultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semainesde traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenusjusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients prétraités pardes ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparantdaru­navir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/rito­navir600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par leVIH-1 prétraités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucunemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypiqueet avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/mL. L’analysed’ef­ficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voirtableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO)avec ≥ 2 INTI.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence entre les moyennes

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définiepar le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg une fois parjour comparé à darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour a étédémontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deuxpopulations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour ne doit pas êtreutilisé chez les patients prétraités par des ARV présentant une ou plusd’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un tauxd’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellulesx106 /l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patientsinfectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans etpesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, lasécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé auritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfsd’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Cespatients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponsevirologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatiquede l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216–0128,l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg etdu cobicistat 150 mg (administré sous forme de comprimés distincts) associéà au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par leVIH-1, prétraités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Lespatients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins3 mois), composé de darunvair administré avec du rtitonavir, combiné à2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistst 150 mg une fois par jour etont poursuivi le darunavir (N+7) et 2 INTI.

a Sans imputation (données observées).

Pour les résultats des autres études cliniques adultes et la populationpédi­atrique prétraités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiquesdu Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés ou100 mg/ml en solution buvable.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois parjour) en association avec un traitement de base a été évalué dans un essaiclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxièmeet troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponsevirologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deuxbras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez lesnouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral­jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquementper­tinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir/ri­tonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec lecobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultesvolontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’expositionau darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chezles sujets sains.

L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectéspar le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plusfortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patientsinfectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à laprotéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentration­splasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. le cobicistat etle ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentationim­portante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques ducobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit ducobicistat.

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. Laconcentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir àfaible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg dedarunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmentéjusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mgdeux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par leritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique dudarunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir estdonnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois parjour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative dudarunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir estinférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Parconséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistatou du ritonavir et en présence de nourriture.

L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le typed’aliments.

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Ledarunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine a­cide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavirseul a été de 88,1 ± 59,0 L (moyenne ± ET), et a été augmenté à131 ± 49,9 L (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux foispar jour.

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que ledarunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir estmétabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome auniveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essaichez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que lamajorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mgde darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Aumoins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chezl’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure àcelle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvésrespec­tivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’aété retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administréeres­pectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination­terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il étaitassocié au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) eten présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 L/h et5,9 L/h.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 74 enfants et adolescents prétraités, âgés de 6 à17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses dedarunavir/ri­tonavir administrées en fonction du poids ont entrainé uneexposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevantdaruna­vir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 14 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminéesen fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable àcelle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deuxfois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ansà < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/rito­navir800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparableà celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg unefois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peutêtre utilisée chez les adolescents prétraités âgés de 12 à < 18 anset pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance audarunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1<100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L (voirrubrique 4.2).

* DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V.

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 10 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminéesen fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celleobservée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisationsphar­macocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants etadolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions audarunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Cesétudes ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prisepar jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesantau moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou prétraités, sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux d’ARNdu VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100 × 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V.

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec ducobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre del’étude GS-US-216–0128. L’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chezles adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pourle cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étudeGS-US-216–0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas étéconsidérée comme cliniquement pertinente.

a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV800 mg + COBI 150 mg.

b Donnée PK intensives au jour 10 de patients ayant reçu DRV 800 mg +COBI 150 mg.

c N=59 pour ASCtau et Ctau.

d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée commesubstitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtauet Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216–0128.

e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étudeGS-US-216–0130 et de l’étude GS-US-216–0128, respectivement

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez lespatients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez lespatients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré uneexposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmesinfectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pascliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavirassocié au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunaviradmi­nistrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patientsinsuf­fisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique depopulation a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’étaitpas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dansune étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que lesconcentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée(Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez desvolontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaientaugmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pughclasse B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue,aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’uneinsuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’apas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise dedarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, étaitgénéralement plus faible pendant la grossesse que pendant la périodepost-partum.

Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), lesparamètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesseque pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de lafraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la périodepostpartum.

a n=11 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 28 %, 24 % et 17 % plus basses par rapport à lapériode postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 19 %, 17 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à lapériode postpartum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à lapériode postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 29 %, 32 %et 50 % plus basses par rapport à la périodepostpartum.

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg, une fois par jour,pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez lesfemmes recevant darunavir/cobi­cistat pendant le deuxième trimestre degrossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h etde la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49 %, 56 % et 92 % plusbasses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestrede grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavirtotal étaient respectivement 37 %, 50 % et 89 % plus basses par rapport àla période postpartum.

La fraction libre était également considérablement réduite, avecnotamment des réductions d’environ 90 % de la Cmin. La principale cause deces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition aucobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse(voir ci-dessous).

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce quipourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours dudeuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et dela Cmin en cobicistat étaient respectivement 50 %, 63 % et 83 % plus bassespar rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de lagrossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistatétaient respectivement 27 %, 49 % et 83 % plus basses par rapport à lapériode post-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à desexpositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec ledarunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec leritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, lerat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chezle rongeur, les organes cibles identifiés ont été le systèmehémato­poïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et lathyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés auxglobules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps dethromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie­hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de lathyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunaviret de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur lesparamètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation del’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâleuniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucunetoxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des dosescorrespondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’expositioncli­nique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux etd’implantations a diminué en présence de materno-toxicité. En dehors de ceseffets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observéavec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveauxd’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à ladose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pasété observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez lerat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Lesniveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la doserecommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatalchez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné unediminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant lapériode de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et desoreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution dunombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ejour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie desnouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires àl’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicitématernelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunaviradministré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayantreçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation dela mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux.Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et lecerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes aprèsdes doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’expositionétait comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’expositionétait probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymesintervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux.

Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes ratsayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables àceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de labarrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, ledarunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le ratpar gavage oral sur une période allant jusqu’ à 104 semaines. Des dosesquotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez lasouris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez lerat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes etcarcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et lesfemelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont étérelevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainéd’augmen­tation statistiquement significative de l’incidence de tout autrenéoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurshépato­cellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sontconsidérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme.L’admi­nistration répétée de darunavir chez le rat a entraîné uneinduction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation del’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pasl’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plusélevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ontété entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez lerat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques­recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’expositionin­férieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations auniveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat(néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vud’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien demutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocyteshumains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E 460)

Crospovidone (type A) (E 1202)

Silice colloïdale anhydre (E 551)

Stéarate de magnésium (E 470b)

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique) (E 1203)

Dioxyde de titane (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc (E 553b)

Oxyde de fer rouge (E 110)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour les plaquettes : 2 ans.

Pour les flacons : 30 mois.

Durée de conservation après première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Conditions de conservation après première ouverture du flacon : àconserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes prédécoupées(A­luminium-PVC/PE/PVDC), sous plaquettes prédécoupées unitaires ou en flacon(PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène (PP).

Taille de boîtes :

Flacon : 30, 60 (2×30), 90 (3×30), 120 (4×30), 240 (8×30) compriméspelli­culés.

Plaquettes : 10, 30, 60, 90, 120 comprimés pelliculés.

Plaquettes unitaires : 30 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 276 2 9 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 276 3 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 276 4 3 : 30 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettesunitaires prédécoupées (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 276 6 7 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avecbouchon de sécurité enfant (PP).

· 34009 550 476 5 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 550 476 6 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 550 476 7 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 550 476 9 8 : Conditionnement multiple de 60 (2 boîtes de 30)comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécuritéenfan­t (PP).

· 34009 550 477 0 4 : Conditionnement multiple de 90 (3 boîtes de 30)comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécuritéenfan­t (PP).

· 34009 550 477 1 1 : Conditionnement multiple de 120 (4 boîtes de 30)comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécuritéenfan­t (PP).

· 34009 550 477 2 8 : Conditionnement multiple de 240 (8 boîtes de 30)comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécuritéenfan­t (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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