DARUNAVIR TEVA 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR TEVA 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....800 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rouge, de forme ovale, comportant une barre de cassuresur une face et la mention « 800 » gravée sur l’autre face, mesurantenviron 21 mm x 10 mm.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR TEVA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiquéen association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitementdes patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir lesposologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez lesadultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesantau moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2) ;

· pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à unerésistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L. Lors del’instauration d’un traitement par DARUNAVIR TEVA chez des patientspré-traités par des ARV, l’utilisation de DARUNAVIR TEVA doit être guidéepar un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informésqu’après initiation du traitement par DARUNAVIR TEVA, ils ne doivent pasmodifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sansl’avis de leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie si le ritonavir est utilisécomme potentialisateur pharmacocinétique (booster). Ainsi, lescontre-indications et les recommandations concernant l’administrati­onconcomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes si lebooster pharmacocinétique associé est le ritonavir (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

DARUNAVIR TEVA doit toujours être administré par voie orale avec une faibledose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avecd’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques duProduit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avantl’instauration d’un traitement par DARUNAVIR TEVA.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent s’avérer plusappropriés en cas d’administration à des patients pédiatriques ou à despatients dans l’incapacité d’avaler les comprimés de darunavir.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologiede 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associéeà une résistance au darunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux plasmatique d’ARNdu VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L(voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peutêtre utilisée. DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pourobtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le testde résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologierecom­mandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavirdeux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés desCaractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimésde darunavir.

* MAR-DRV : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en associationavec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.Les comprimés de 800 mg de darunavir peuvent être utilisés pour mettre enplace le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 anset pesant au moins 40 kg).

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associéeà une résistance au darunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux plasmatique d’ARNdu VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L(voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg deritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas, peut êtreutilisée. DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenirune posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test derésistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologierecom­mandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit desautres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir.

* MAR-DRV : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de DARUNAVIR TEVA et/ou de ritonavir une fois par jour estoubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, lespatients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible ladose prescrite de DARUNAVIR TEVA et de ritonavir avec de la nourriture. Sil’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de laprise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre leschéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence deritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, uneautre dose de DARUNAVIR TEVA associé à du ritonavir doit être prise avec dela nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après laprise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIRTEVA associé à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, parconséquent le darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranched’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B) ;cependant, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère.

Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation del’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance.C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/rito­navirchez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique

Le darunavir ne doit pas être utilisé chez les enfants

· Agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voirrubriques 4.4 et 5.3), ou,

· de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chezcette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients(voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés n’est pas adapté à cette population depatients. D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés desCaractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimésde darunavir.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessairependant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doitêtre utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie lerisque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre ledarunavir avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la find’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition audarunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pughclasse C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de ladiminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonaviret du risque de pertede l’effet thérapeutique (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir :

· L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Laco-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques dudarunavir et du ritonavir, ce qui peut entraîner une perte de l’effetthérape­utique et un développement de résistance (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Le darunavir boosté par le ritonavir inhibe l’élimination des substancesactives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîneune augmentation de l’exposition au médicament co-administré.

Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pourlesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à deseffets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital estcontre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir). Cessubstances actives incluent, par exemple :

· alfuzosine ;

· amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine,rano­lazine ;

· astémizole, terfénadine ;

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteintsd’insuf­fisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) ;

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergota­mine,ergométri­ne, ergotamine, méthylergonovine) ;

· elbasvir/grazo­prévir ;

· cisapride ;

· dapoxétine ;

· dompéridone ;

· naloxegol ;

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) ;

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautionsd’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voirrubrique 4.5) ;

· sildénafil – lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil ;

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) ;

· dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. Encas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistancedoit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec une faible dose deritonavir, utilisé comme booster pharmacocinétique et en association avecd’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé desCaractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit parconséquent être consulté avant de débuter un traitement avec dudarunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée àla rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrationsde darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie duritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation dela liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicamentsfor­tement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voirrubrique 4.5).

Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avecune faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chezles patients présentant une ou plus d’une mutation associée à unerésistance au darunavir (MAR-DRV) ou ayant un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 × 106cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fondoptimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cettepopulation. Les données disponibles chez les patients infectés par des souchesVIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

L’utilisation du darunavir n’est pas recommandée chez la populationpédi­atrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg(voir rubriques 4.2 et 5.3).

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si lebénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent êtreprises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitantspouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques4.5 et 5­.2).

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patientsâgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avecprécaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonctionhépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plusfréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N =3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées defièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez0,4 % des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia andSystemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement(< 0,1 %) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue desyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustuloseexan­thématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement pardarunavir/ri­tonavir doit être immédiatement arrêté si des signes ousymptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuventinclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou uneéruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleursmusculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatiteet/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportantdaru­navir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plusfréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sansle raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à laclasse des sulfamides.

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours duprogramme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), unehépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement parune association d’antirétroviraux incluant le darunavir/rito­navir. Lespatients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y comprisune hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevéd'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirableshé­patiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administrati­onconcomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulterle Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avantl’initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec unefaible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant letraitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit êtreprévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement pardarunavir utilisé en association avec une faible dose de ritonavir, chez lespatients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chezles patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant letraitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonctionhépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymeshépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère,urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patientsrecevant le darunavir utilisé en association avec une faible dose de ritonavir,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidementenvi­sagés.

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacentssévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentationdes concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique dedarunavir/ri­tonavir n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés auxprotéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés defaçon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chezcertains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a éténécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par desinhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où ilavait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que lemécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patientshémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation dessaignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, uneimmunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à unstade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau desarticulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connusous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, uneréactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dansles études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement (voir rubrique 4.8).

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec desdoses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur lesmédicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et unesurveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour uneinformation complète sur les interactions avec les autres médicaments, voirrubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

L’association d’éfavirenz avec le darunavir peut entraîner une Cminsub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec ledarunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/rito­navirdoit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit desautres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir (voirrubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital etfatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine etdes inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voirrubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier si le ritonavir estutilisé comme booster pharmacocinétique associé. Les recommandation­sconcernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicamentspeuvent alors être différentes si le darunavir est boosté par le ritonavir(voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en débutde traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique à partir (voirrubrique 4.4).

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Lesmédicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptiblesd’au­gmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant unediminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir etconduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à unrisque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Lesinducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et lelopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autresmédicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et duritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiquesazolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence estnécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactionsci-après.

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et dela P-gp. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicamentsmé­tabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par laP-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ouleurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendantedu CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peutentraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant desmétabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration­plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement uneperte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactionsci-dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par uneaugmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 foislorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voieorale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métaboliséspar les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation del’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité duCYP2D6 en présence de darunavir/rito­navir, qui peuvent être dues à laprésence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir etritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (telsque flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenterou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels queméthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide)peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1et de l’OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurspeut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de cescomposés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines etle bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableauci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures àcelles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique4.2 Po­sologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent parconséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérancepeut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier si le ritonavir estutilisé comme booster pharmacocinétique. Les recommandations concernantl’u­tilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuventêtre différentes s’il est boosté par le ritonavir.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicamentsan­tirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableauci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 %du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètrephar­macocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soitau-dessus (↑) des limites 80–125 % (« ND » pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifiélorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la mêmepour le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, le terme «darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pasexhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information­produit de chaque médicament co-administré avec le darunavir pour obtenir desinformations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risquespotentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas deco-administration.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses dedarunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voirrubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir,nel­finavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patientsinfectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement envigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralementpas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser desmédicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez lesfemmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticaledu VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expériencecli­nique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernantl’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les étudeschez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit êtreutilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risquepotentiel.

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pasconnu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir étaitexcrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînaitune toxicité.

En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirablespos­sibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant le darunavirdoivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet dudarunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilitédu rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le darunavir co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou qu’uneffet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certainspatients recevant un traitement par darunavir co-administré avec une faibledose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation del’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patientspré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mgdeux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effetindésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients étaitde 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dansles essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée,nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effetsindésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë,infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,throm­bocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécuritéd’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patientsnaïfs de traitement était similaire à celle observée avecdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patientspré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plusfréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nauséesd’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a étéidentifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patientsnaïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes etpar catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, leseffets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essaiscliniques et après la mise sur le marché

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalemen­tlégères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premièressemaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En casde réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patientspré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observéesavec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec lesassociations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravirsans darunavir/rito­navir, quel que soit le lien de causalité établi avec lemédicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur commeliées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Lesfréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ontété respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptionscutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensitélégère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs deprotéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladieliée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladiesautoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chezdes patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voirrubrique 4.4).

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avecdu ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais dephase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voirrubrique 5.1) :

· 80 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu descomprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 patients pédiatriques âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kgà < 20 kg (dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par leVIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable dedarunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 12 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimésde darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette populationpédi­atrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant le darunavir en associationavec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaientco-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co-infectés ontété plus à même de présenter des augmentations des transaminaseshé­patiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentantpas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’Homme avec le darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniquesallant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul etjusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont étéadministrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage audarunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesuresgénérales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux etde l’état clinique du patient.

Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peuprobable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de lasubstance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activitécata­lytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 × 10–12M). Il inhibe defaçon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dansles cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation departicules virales matures et infectieuses.

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et les isolatscliniques de VIH-1, ainsi que les souches de laboratoire de VIH-2 dans desmodèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellulesmononu­cléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrop­hageshumains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprisesentre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/mL). Le darunavir a démontré uneactivité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires duVIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs deCE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration­cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 μM à > 100 μM.

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virusVIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés neparvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavirsupé­rieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions etmontrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de laprotéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents decette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de cesmutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patientspré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologiqueau darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuéelorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistanceau darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V)étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant letraitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) dudarunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponsevirologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont étéidentifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ontune sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants(voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sousdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles autipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir aprèstraitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sontobservés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéasedu VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échecvirologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARNVIH-1 < 50 copies/mL, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/mL)

b listes IAS-USA

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, àl’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, ausaquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold changeou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virusrésistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles audarunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucunerésistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patientsen échec virologique dans l’essai GS-US-216–130, aucune résistancecroisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg unefois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essaide phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfsde traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparantda­runavir/ritona­vir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/rito­navir800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour).Les deux bras recevaient un traitement de base composé d’une association fixede 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mgd’emtri­citabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

a Données basées sur les analyses à la semaine 48

b Données basées sur les analyses à la semaine 96

c Imputations selon l’algorithme TLOVR

d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considéréscomme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement pardarunavir/ri­tonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un tauxd’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL, a été démontrée (delta denon-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deux populations Intention deTraiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Cesrésultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semainesde traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenusjusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités pardes ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparantdaru­navir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/rito­navir600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par leVIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucunemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypiqueet avaient un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/mL. L’analysed’ef­ficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voirtableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO)avec ≥ 2 INTI.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence entre les moyennes

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définiepar le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/mL, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a étédémontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deuxpopulations ITT et PP.

Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas êtreutilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plusd’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un tauxd’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 cellulesx106/L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patientsinfectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans etpesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, lasécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de darunavir associé auritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfsd’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Cespatients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponsevirologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatiquede l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0.

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et lapopulation pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés desCaractéristiques du Produit des autres dosages pour les comprimés de darunaviret de la suspension buvable de 100 mg/mL.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois parjour) en association avec un traitement de base a été évalué dans un essaiclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxièmeet troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponsevirologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deuxbras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez lesnouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral­jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquementper­tinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir/ri­tonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec leritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains etchez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a étéplus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.L’augmen­tation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés parle VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortesconcentra­tions en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés parle VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéineplasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plusélevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavirinhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante desconcentrations plasmatiques de darunavir.

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. Laconcentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir àfaible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg dedarunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmentéjusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mgdeux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par leritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique dudarunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir estdonnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois parjour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative dudarunavir associé à une faible dose de ritonavir est inférieure à celled’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés dedarunavir doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture.L’ex­position au darunavir n’est pas influencée par le typed’aliments.

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Ledarunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine a­cide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavirseul a été de 88,1 ± 59,0 L (moyenne ± ET), et a été augmenté à131 ± 49,9 L (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux foispar jour.

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que ledarunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir estmétabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome auniveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essaichez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que lamajorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mgde darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Aumoins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chezl’Homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure àcelle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvésrespec­tivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’aété retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administréeres­pectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination­terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il étaitassocié au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence deritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 L/h et 5,9 L/h.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses dedarunavir/ri­tonavir administrées en fonction du poids ont entrainé uneexposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevantdaruna­vir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminéesen fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable àcelle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deuxfois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ansà < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/rito­navir800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparableà celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg unefois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peutêtre utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 anset pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance audarunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L (voirrubrique 4.2).

* MAR-DRV : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminéesen fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celleobservée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisationsphar­macocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants etadolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions audarunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Cesétudes ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prisepar jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesantau moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106cellules/L (voir rubrique 4.2).

* MAR-DRV : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84Vet L89V

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez lespatients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez lespatients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n = 12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré uneexposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmesinfectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pascliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavirassocié au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunaviradmi­nistrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patientsinsuf­fisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique depopulation a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’étaitpas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 60 mL/min, n = 20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dansune étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que lesconcentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée(Child-Pugh classe B, n = 8) étaient comparables à celles observées chez desvolontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaientaugmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pughclasse B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue,aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’uneinsuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’apas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise dedarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, étaitgénéralement plus faible pendant la grossesse que pendant la périodepost-partum.

Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), lesparamètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesseque pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de lafraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la périodepostpartum.

a n = 11 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à lapériode postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à lapériode post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à lapériode postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la périodepostpartum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à desexpositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec ledarunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec leritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, lerat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chezle rongeur, les organes cibles identifiés ont été le systèmehémato­poïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et lathyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés auxglobules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps dethromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie­hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de lathyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunaviret de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur lesparamètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation del’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâleuniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucunetoxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des dosescorrespondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’expositioncli­nique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux etd’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ceseffets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observéavec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveauxd’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à ladose recommandée chez l’Homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pasété observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez lerat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Lesniveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la doserecommandée chez l’Homme. Dans une étude de développement pré et postnatalchez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné unediminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant lapériode de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et desoreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution dunombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15èmejour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie desnouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires àl’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicitématernelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par ledarunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunesrats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, uneaugmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chezcertains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans leplasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chezles rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes.L’augmen­tation de l’exposition était probablement due, au moins en partie,à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicamentschez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a éténotée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir(dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (doserépétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profilde toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de labarrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, ledarunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le ratpar gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des dosesquotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez lasouris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez lerat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes etcarcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et lesfemelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont étérelevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainéd’augmen­tation statistiquement significative de l’incidence de tout autrenéoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurshépato­cellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sontconsidérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’Homme.L’admi­nistration répétée de darunavir chez le rat a entraîné uneinduction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation del’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pasl’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plusélevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ontété entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez lerat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques­recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’expositionin­férieurs ou égaux à ceux observés chez l’Homme, des perturbations auniveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat(néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vud’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien demutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocyteshumains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551),copovidone, crospovidone (E1202), hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341),stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol, talc (E553b),oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons : 24 mois.

Plaquettes : 24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacons :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 60, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes enPVC/ACL/PVC-aluminium.

Boîte de 30 × 1, 60 × 1, 90 × 1 ou 100 × 1 compriméspe­lliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires enPVC/ACL/PVC-aluminium.

Flacon en PEHD blanc muni d’un bouchon en polypropylène (PP) avecsécurité-enfant, avec ou sans déshydratant, contenant 30, 90 (3 × 30) ou100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux exigences locales..

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

HAARLEM 2031GA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 213 7 5 : Flacon (PEHD) – Boîte de 30 compriméspe­lliculés.

· 34009 301 213 8 2 : Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/AC­L/PVC/ Aluminium).

· 34009 301 213 9 9 : Boîte de 30 × 1 comprimés pelliculés sousplaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACL/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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