DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....600 mg

Pour 1 comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 3,58 mg de jauneorangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés lisses de couleur orange, biconvexes, de forme ovale,d’environ 21 mm de longueur et 11 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR ZENTIVA, co-administré avec une faible dose de ritonavir estindiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour letraitement des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine(VIH-1) (voir rubrique 4.2).

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg en comprimés peut être utilisé pour établir lesschémas posologiques adaptés (voir rubrique 4.2) :

· Pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultespré-traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdementpré-traités.

· Pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez la populationpédi­atrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.

Lors de l’instauration du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA co-administréavec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaquepatient et les profils de résistance associés aux différents médicamentsdevront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique etphénotypique (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédentsthé­rapeutiques doivent guider l’utilisation de DARUNAVIR ZENTIVA (voirrubrique 4.2, 4.4 and 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informésqu’après initiation du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA, ils ne doivent pasmodifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sansl’avis de leur médecin.

DARUNAVIR ZENTIVA doit toujours être administré par voie orale avec unefaible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé desCaractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avantl’instauration d’un traitement par DARUNAVIR ZENTIVA.

Le darunavir est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisationchez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés (se reporter auRésumé des Caractéristiques du Produit de la suspension buvable dedarunavir).

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrésavec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas.Les comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg peuvent être utilisés pourétablir le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour.

L’utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la doserecommandée est adaptée lorsqu’il y a un risque d’hypersensibilité auxcolorants contenus dans les comprimés 600 mg ou en cas de difficulté àavaler ces comprimés.

Patients adultes naïfs d’ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV, voir leRésumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et800 mg en comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir àutiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 anset pesant au moins 15 kg)

Il est généralement recommandé de prendre DARUNAVIR ZENTIVA deux fois parjour avec du ritonavir, à prendre au cours d’un repas.

Un schéma posologique en une prise par jour de DARUNAVIR ZENTIVA,administrée avec du ritonavir, à prendre au cours d’un repas, peut êtreutilisée chez les patients préalablement exposés à des médicamentsan­tirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance audarunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et untaux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l.

Le tableau ci-dessous indique la dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir àutiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La doserecommandée de DARUNAVIR ZENTIVA associé à une faible dose de ritonavir nedoit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux foispar jour ou 800/100 mg une fois par jour).

a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandéde réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le testgénotypique du VIH n’est pas réalisable, il est recommandé d’utiliser unschéma posologique de DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir en une prise par jour chezles enfants et adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et endeux prises par jour chez les patients pré-traités par des inhibiteurs de laprotéase du VIH.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

En cas d’oubli d’une dose de DARUNAVIR ZENTIVA et/ou de ritonavir dansles 6 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doiventêtre informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite deDARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir, avec de la nourriture. Si l’oubli a éténoté plus de 6 h après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée nedoit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologiqueha­bituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir enprésence de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, uneautre dose de DARUNAVIR ZENTIVA en associée à du ritonavir doit être priseavec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heuresaprès la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose deDARUNAVIR ZENTIVA associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine priseprévue.

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, parconséquent DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec précaution dans cettetranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B),cependant DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez ces patients.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatiquesévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir etune aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi DARUNAVIR ZENTIVAne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants depoids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la posologie à utiliser chezcette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients(voir rubrique 5.1). DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité(voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir enfonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessairependant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR ZENTIVA ne doit êtreutilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risquepotentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendreDARUNAVIR ZENTIVA avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivantla fin d’un repas. Le type d’aliment n’a pas d’influence surl’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pughclasse C).

· Co-administration de rifampicine et de darunavir associé au ritonavir àfaible dose (voir rubrique 4.5).

· Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voirrubrique 4.5).

· Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

· Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonaviravec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3Aet pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peutentraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :

o alfuzosine

o amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

o astémizole, terfénadine

o colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients présentant uneinsuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.5)

o les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergota­mine,ergométri­ne, ergotamine, méthylergonovine)

o elbasvir/gra­zoprévir (antiviral à action directe sur le virus del’hépatite C)

o cisapride

o dapoxétine

o dompéridone

o naloxegol

o lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

o triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautionsd’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voirrubrique 4.5)

o sildénafil – lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil

o simvastatine,lo­vastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

o dabigatran, ticagrélor (antiagrégant plaquettaire) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. Encas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistancedoit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être administré par voir orale avec une faibledose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique, et en association àd’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le Résumédes Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avantl’instauration du traitement par darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée àla rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrationsde darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation dela liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicamentsfor­tement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voirrubrique 4.5).

Chez les patients pré-traités par des ARV, DARUNAVIR ZENTIVA en associationavec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doitpas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutationassociée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO)autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Lesdonnées disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de typenon B sont limitées (voir rubrique 5.1).

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la populationpédi­atrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg(voir rubriques 4.2 et 5.3).

DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doiventêtre prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitantspouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques4.5 et 5­.2).

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patientsâgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avecprécaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonctionhépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plusfréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Au cours du programme de développement clinique darunavir/ritonavir (N =3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées defièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez0,4 % des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia andSystemic Symptoms et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1 %) rapportée et, depuis la mise sur le marché, la survenue d’unsyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustuloseexan­thématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement pardarunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes deréactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais nesont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanéeaccompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ouarticulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ouéosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportantdaru­navir/ritonavir + raltégravir/ri­tonavir, des éruptions cutanées ontété plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant chaquemédicament pris séparément (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à laclasse des sulfamides.

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir/rito­navir. Aucours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N =3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant untraitement par une association d’antirétroviraux incluantdaruna­vir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants de lafonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présententun risque plus élevé d’anomalies de la fonction hépatique incluant deseffets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En casd’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite Bou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de cesmédicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avantl’initiation du traitement par darunavir/ritonavir et les patients doiventêtre surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des tauxsériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours despremiers mois de traitement par darunavir/rito­navir, chez les patientsprésentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez lespatients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant letraitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonctionhépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymeshépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère,urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patientsrecevant darunavir/rito­navir, l’interruption ou l’arrêt du traitementdevront être rapidement envisagés.

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacentssévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentationdes concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’estnécessaire pour darunavir/ritonavir chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés auxprotéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés defaçon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chezcertains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a éténécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par desinhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où ilavait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que lemécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Par conséquent, les patientshémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation dessaignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, uneimmunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à unstade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde demander un avis médical en cas de gêne ou de douleurs au niveau desarticulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connusous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, uneréactivation des virus herpès simplex et herpès zoster a été observée dansles études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec desdoses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur lesmédicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et unesurveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour uneinformation complète sur les interactions avec les autres médicaments, voirrubrique 4.5.

L’association d’éfavirenz avec darunavir boostéune fois par jour peutentraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz doit êtreutilisé en association avec darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois parjour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital etfatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine etdes inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voirrubriques 4.3 et 4.5).

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés pelliculés de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg contiennent du jauneorangé S (E110) susceptible d’entraîner une réaction de typeallergique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et dela P-gp. La co-administration de darunavir et de ritonavir avec des médicamentsmé­tabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par laP-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ouleurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant desmétabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration­plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement uneperte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactionsci-dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendantedu CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peutentraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par uneaugmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 foislorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voieorale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Enconséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avecune faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métaboliséspar les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation del’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité duCYP2D6 en présence de darunavir/rito­navir, qui peuvent être dues à laprésence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir etritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (telsque flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenterou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels queméthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide)peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3.La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire àune augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple,le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir letableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Lesmédicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance dudarunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentration­splasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis, lopinavir).

L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autresmédicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et duritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques dedarunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir, azolés ). Ces interactionssont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicamentsan­tirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableauci-dessous.

Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 % durapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinéti­que,qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) deslimites 80–125 % (« ND » pour non déterminé).

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableauci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures àcelles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique4.2 Po­sologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent parconséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérancepeut être indiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pasexhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information­produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir desinformations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risquespotentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas deco-administration.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses dedarunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voirrubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénaviret tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par leVIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapiepar des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, lorsque la décision est prise d’utiliser desmédicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection à VIH chezles femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmissionver­ticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi quel’expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises encompte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernantl’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les étudeseffectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétèresdirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l’accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit êtreutilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risquepotentiel.

On ne sait pas si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Desétudes menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dansle lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. Enraison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibleschez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent êtreinformées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet dudarunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilitédu rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le darunavir co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certainspatients recevant un traitement par darunavir co-administré avec une faibledose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation del’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patientspré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mgdeux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effetindésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients étaitde 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dansles essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée,nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effetsindésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë,infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,throm­bocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécuritéd’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patientsnaïfs de traitement était similaire à celle observée avecdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patientspré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plusfréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nauséesd’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a étéidentifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patientsnaïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et parcatégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Lescatégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essaiscliniques et après la mise sur le marché.

Éruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalemen­tlégères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premièressemaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En casde réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patientspré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observéesavec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec lesassociations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravirsans darunavir/rito­navir, quel que soit le lien de causalité établi avec lemédicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur commeliées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Lesfréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ontété respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptionscutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensitélégère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,une rhabdomyolyse ont été rapportées avec l’utilisation des inhibiteurs deprotéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladieliée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chezdes patients hémophiles recevant des antirétroviraux inhibiteurs de protéase(voir rubrique 4.4).

L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatriqueest basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploiissues de trois essais de Phase II. Les populations de patients suivantes ontété évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV, qui ont reçu descomprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg(dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 etpré-traités par des ARV, qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avecdu ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autresmédicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimésde darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette populationpédi­atrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en associationavec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaientco-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ontété plus à même de présenter des augmentations des transaminaseshé­patiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentantpas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec le darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniquesallant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul etjusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont étéadministrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage audarunavir. Le traitement du surdosage au darunavir comporte des mesuresgénérales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux etde l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié auxprotéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pourune élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activitécata­lytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4.5 × 10–12 M). Il inhibe defaçon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dansles cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation departicules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolatscliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans desmodèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellulesmononu­cléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrop­hageshumains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprisesentre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré uneactivité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires duVIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs deCE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration­cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virusVIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés neparvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavirsupé­rieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions etmontrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de laprotéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents decette sélection, ne peut pas être expliquée par l’émergence de cesmutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patientspré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologiqueau darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuéelorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistanceau darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V)étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant letraitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change, FC) dudarunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponsevirologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont étéidentifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤10 à l’inclusion sont sensibles ; des isolats avec un FC > 10 à 40 ontune sensibilité diminuée ; des isolats avec un FC > 40 sont résistants(voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sousdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles autipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir aprèstraitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sontobservés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations et la perte desensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essaisARTEMIS, ODIN et TITAN.

a Algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARNVIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/ml)

b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir,l’a­tazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, ausaquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (FC) dudarunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à laplupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucunerésistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Patients adultes

Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfsd’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml,sus­pension buvable dedarunavir.

Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités pardes ARV

La démonstration de l’efficacité du darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités pardes ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai dePhase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir,sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de Phase III ODIN chez des patientspré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance audarunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de PhaseIIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un hautniveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de Phase III comparantle darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour)versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patientsadultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir.Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant aumoins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à48 semaines de l’essai TITAN.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

c NC = F.

À la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique autraitement par darunavir/rito­navir, définie par le pourcentage de patientsavec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, aété démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans lesdeux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analysedes données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4 % despatients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml àla semaine 96 comparé à 55,2 % dans le bras lopinavir/ritonavir [différence: 5,2 %, 95 % IC (-2,8 ; 13,1)].

ODIN est un essai de Phase III randomisé, en ouvert comparantdaru­navir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/rito­navir600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par leVIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucunemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypiqueet avaient un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml.

L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines detraitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé untraitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse.

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX.

d Différence entre les moyennes.

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation).

À 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définiepar le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a étédémontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deuxpopulations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utiliséchez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’unemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 × 106 cellules/l (voirrubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés pardes souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant ledarunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) augroupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateurchez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plusd’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant aumoins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deuxessais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER2 compilés.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

c Intervalle de confiance à 95 %

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les étudesPOWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et dubénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de lacharge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80 % desrépondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique

Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir(chan­gement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteursprédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/mlà 24 semaines) au darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deuxfois par jour) en fonction du génotype à l’inclusion, du FC du darunavir àl’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide (ENF) : Analyse soustraitement des essais POWER et DUET

a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à unediminution de la réponse au darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

b Facteur multiplicatif de la CE50.

c « Patients ne recevant pas/réutilisant ENF » : patients qui n’ont pasutilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

d « Patients recevant pour la première fois ENF » : patients qui ontutilisé ENF pour la première fois

Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARVâgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques duProduit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml,sus­pension buvable de darunavir.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 6 à <18 ans et pesant au moins 20 kg)

DELPHI est un essai en ouvert de Phase II évaluant la pharmacocinétique, latolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir associé auritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 anset pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV.Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour lesrecommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologiqueétait définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARNVIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt dutraitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable(comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la formecapsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir,27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé laposologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de latolérance observée.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24(30,0 %) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3 %) aprèsrebond et 7 (8,8 %) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 à <6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance etl’efficacité du darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d’autresmédicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg infectés par le VIH-1 etpré-traités par des ARV dans l’essai de Phase II ARIEL, en ouvert. Cespatients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prisespar jour, les patients pesant 10 à < 15 kg ont reçu dudarunavir/ri­tonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de15 à < 20 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois parjour. À la 48ème semaine, la réponse virologique, définie comme lepourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée <50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 à< 20 kg et 5 enfants pesant de 10 à < 15 kg recevant dudarunavir/ri­tonavir en association à d’autres médicaments antirétrovirau­x(voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poidscorporel).

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b NC = F.

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique depoids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois parjour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essaiclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxièmeet troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponsevirologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deuxbras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez lesnouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral­jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquementper­tinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir/ri­tonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec leritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains etchez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a étéplus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.L’augmen­tation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés parle VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortesconcentra­tions en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés parle VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéineplasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plusélevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavirinhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante desconcentrations plasmatiques de darunavir.

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. Laconcentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir àfaible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg dedarunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmentéjusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mgdeux fois par jour. L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir setraduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavird’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a étéadministrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux foispar jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative dudarunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30 % inférieure àcelle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, lescomprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et avec de lanourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le typed’aliments.

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Ledarunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine a­cide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavirseul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux foispar jour.

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que ledarunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir estmétabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome auniveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essaichez les volontaires sains avec du darunavir marqué au 14C a montré que lamajorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mgde darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Aumoins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chezl’Homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure àcelle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvésrespec­tivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’aété retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administréeres­pectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination­terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il étaitassocié au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence deritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses dedarunavir/ri­tonavir administrées en fonction du poids ont entrainé uneexposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevantdaruna­vir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminéesen fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable àcelle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deuxfois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 à< 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que le darunavir/rito­navir800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparableà celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mgune fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jourpeut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à unerésistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminéesen fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celleobservée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une foispar jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisationsphar­macocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants etadolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions audarunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Cesétudes ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prisepar jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesantau moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez lespatients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à75 ans (N = 12, âge ≥ 65) (voir rubrique 4.4). Cependant, les donnéesdisponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées.

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré uneexposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmesinfectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pascliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavirassocié au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunaviradmi­nistrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, l’analyse des données depharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patientsinfectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, N = 20) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dansune étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec duritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que lesconcentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, N = 8) et modérée(Child-Pugh classe B, N = 8) étaient comparables à celles observées chez desvolontaires sa­ins.

Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environde 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B)respectivement. La signification clinique de cette augmentation n’est pasconnue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’uneinsuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’apas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise dedarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour et de darunavir/rito­navir800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,é­tait généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la périodepost-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), lesparamètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesseque pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de lafraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la périodepost-partum.

a n=10 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à lapériode post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à lapériode post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à lapériode post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la périodepost-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à desexpositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec ledarunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec leritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, lerat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chezle rongeur, les organes cibles identifiés ont été le systèmehémato­poïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et lathyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés auxglobules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps dethromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie­hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de lathyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunaviret de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur lesparamètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation del’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâleuniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucunetoxicité majeure ni aucun organe cible n’ont été identifiés à des dosescorrespondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’expositioncli­nique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux etd’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ceseffets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observéavec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveauxd’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à ladose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pasété observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez lerat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Lesniveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la doserecommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatalchez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné unediminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant lapériode de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et desoreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution dunombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15èmejour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie desnouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires àl’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicitématernelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par ledarunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunesrats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, uneaugmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chezcertains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans leplasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chezles rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes.L’augmen­tation de l’exposition était probablement due, au moins en partie,à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicamentschez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a éténotée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir(dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (doserépétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profilde toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de labarrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, ledarunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le ratpar gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des dosesquotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez lasouris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez lerat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes etcarcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et lesfemelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont étérelevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainéd’augmen­tation statistiquement significative de l’incidence de tout autrenéoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurshépato­cellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sontconsidérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’Homme.L’admi­nistration répétée de darunavir chez le rat a entraîné uneinduction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation del’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pasl’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plusélevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ontété entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez lerat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques­recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’expositionin­férieurs ou égaux à ceux observés chez l’Homme, des perturbations auniveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat(néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vud’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien demutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocyteshumains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Agent de granulation sèche (mélange de cellulose microcristalline ethydrogénophos­phate de calcium anhydre), croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé

Opadry II Orange 85F23888 : mélange d’alcool polyvinylique partiellementhy­drolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, laque aluminique dejaune orangé S (E110) et oxyde de fer jaune (E172)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vissécurité-enfant en polypropylène (PP) contenant 60 compriméspe­lliculés.

Emballage groupé de 3 flacons contenant chacun 60 compriméspe­lliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 384 3 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 302 012 7 5 : emballage groupé de 3 flacons (PEHD) de60 comprimés chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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