DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....800 mg

Pour 1 comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,576 mg de rougecochenille A (E124).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés lisses de couleur rouge foncé, biconvexes, de formeovale, d’environ 20 mm de longueur et 10 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR ZENTIVA, co-administré avec une faible dose de ritonavir estindiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour letraitement des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine(VIH-1).

DARUNAVIR ZENTIVA, co-administré avec le cobicistat, est indiqué enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement del’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez lesadultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voirrubrique 4.2).

DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg en comprimés peut être utilisé pour établir lesschémas posologiques adaptés au traitement de l’infection par le VIH-1 chezl’adulte et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans etpesant au moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).

· pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à unerésistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l. Lors del’instauration d’un traitement par DARUNAVIR ZENTIVA chez des patientspré-traités par des ARV, l’utilisation de DARUNAVIR ZENTIVA doit êtreguidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informésqu’après initiation du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA, ils ne doivent pasmodifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sansl’avis de leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le boosterpharma­cocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi,les contre-indications et les recommandations concernant l’administrati­onconcomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selonle booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques4.3, 4.4 et 4.5).

DARUNAVIR ZENTIVA doit toujours être administré par voie orale avec unefaible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé desCaractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc êtreconsulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR ZENTIVA. Lecobicistat n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, nipour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans etpesant moins de 40 kg.

Le darunavir est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisationchez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés (se reporter auRésumé des Caractéristiques du Produit de la suspension buvable dedarunavir).

Patients adultes naïfs d’ARV

Le schéma posologique recommandé est de 800 mg une fois par jour enassociation avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavirune fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de DARUNAVIRZENTIVA 800 mg peuvent être utilisés pour établir le schéma posologique de800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les schémas posologiques recommandés sont les suivants :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associéeà une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.1), le schéma posologique de 800 mg une fois par jour associé à150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois parjour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisé. Les comprimés deDARUNAVIR ZENTIVA 800 mg peuvent être utilisés pour établir le schémaposologique de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test derésistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, le schémaposologique recommandé est de 600 mg deux fois par jour associés à 100 mgde ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir leRésumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 75 mg, 150 mgou 600 mg, comprimés, ou 100 mg/ml,sus­pension buvable de darunavir.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 40 kg)

Le schéma posologique recommandé est de 800 mg une fois par jour enassociation avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au coursd’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au coursd’un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de400 mg et 800 mg de DARUNAVIR ZENTIVA peuvent être utilisés pour mettre enplace le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie decobicistat à utiliser avec DARUNAVIR ZENTIVA chez les enfants de moins de12 ans n’a pas été établie.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 anset pesant au moins 40 kg)

La posologie de cobicistat à utiliser avec DARUNAVIR ZENTIVA chez lesenfants âgés de moins de 18 ans n’a pas été établie.

Les schémas posologiques recommandés sont les suivants :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associéeà une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.1), un schéma posologique de 800 mg une fois par jour avec 100 mgde ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou 800 mg unefois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas(chez les adolescents à partir de 12 ans) peut être utilisé. Les comprimésde DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg peuvent être utilisés pour établir le schémaposologique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliseravec DARUNAVIR ZENTIVA chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas étéétablie.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test derésistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, le schémaposologique recommandé est décrit dans le Résumé des Caractéristiques duProduit de la suspension buvable 100 mg/ml de darunavir et de DARUNAVIR ZENTIVA75 mg, 150 mg ou 600 mg, comprimés.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de DARUNAVIR ZENTIVA et/ou de ritonavir une fois par jour estoubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, lespatients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible ladose prescrite de DARUNAVIR ZENTIVA et/ou de cobicistat ou de ritonavir avec dela nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horairehabituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patientdoit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence decobicistat ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, uneautre dose de DARUNAVIR ZENTIVA associé à du cobicistat ou du ritonavir doitêtre prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre uneautre dose de DARUNAVIR ZENTIVA associé à du cobicistat ou du ritonavirjusqu’à la prochaine prise prévue.

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, parconséquent DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec précaution dans cettetranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B),cependant DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez ces patients.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatiquesévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir etune aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi DARUNAVIR ZENTIVAne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/rito­navirchez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés ; parconséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisationde darunavir/cobi­cistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peutentraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légèrediminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisationde la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’éliminationrénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que boosterpharma­cocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il estco-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologiqueen fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine,la­mivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou desuccinate) ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d’informations sur le cobicistat,con­sulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Population pédiatrique

DARUNAVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants :

· âgés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voirrubriques 4.4 et 5.3), ou,

· de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chezcette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients(voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR ZENTIVA associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez lesenfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose decobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie (voirrubriques 4.4 et 5.3).

Les comprimés 400 mg et 800 mg de DARUNAVIR ZENTIVA ne sont pas adaptésà cette population de patients.

D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés desCaractéristiques du Produit DARUNAVIR ZENTIVA 75 mg, 150 mg, 600 mgcomprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessairependant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir nedoit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifiele risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg pendant la grossesseentraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Parconséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instaurépendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant untraitement par DARUNAVIR ZENTIVA/cobicistat doivent changer de traitement (voirrubriques 4.4 et 4.6). DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir peut être envisagé commealternative.

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendreDARUNAVIR ZENTIVA avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n’a pasd’influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4,4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de ladiminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonaviret du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par lecobicistat :

· L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

La co-administration est susceptible de diminuer les concentration­splasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraînerune perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par leritonavir :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’inductiondu CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitanteavec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuventdiminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte del’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent parexemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibel’élimination des substances actives dont la clairance est fortementdépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition aumédicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitanteavec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentration­splasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvantmettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique audarunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substancesactives incluent, par exemple :

o alfuzosine

o amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine,as­témizole, terfénadine

o colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients présentant uneinsuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.5)

o les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergota­mine,ergométri­ne, ergotamine, méthylergonovine)

o elbasvir/gra­zoprévir

o cisapride

o dapoxétine

o dompéridone

o naloxegol

o lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

o triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautionsd’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voirrubrique 4.5)

o sildénafil – lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil

o simvastatine, lovastatine et lopitamide (inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase) (voir rubrique 4.5)

o dabigatran, ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. Encas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistancedoit être réalisé.

Le darunavir 400 mg ou 800 mg doit toujours être pris par voie orale avecdu cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que boosterpharma­cocinétique et en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques duProduit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquentêtre consulté avant de débuter un traitement avec le darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée àla rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrationsde darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du cobicistatou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation dela liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicamentsfor­tement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voirrubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avecdu cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pasêtre utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutationassociée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO)autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Lesdonnées disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de typenon B sont limitées (voir rubrique 5.1).

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la populationpédi­atrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg(voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doiventêtre prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitantspouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques4.5 et 5­.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg,une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîneune faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % desconcentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistatdiminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réductionimportante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologiqueet un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère àl’enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobi­cistat ne doitpas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté unegrossesse pendant le traitement par darunavir/cobi­cistat doivent changer detraitement (voir rubrique 4.6). L’administration de darunavir avec une faibledose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patientsâgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avecprécaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonctionhépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plusfréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N =3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées defièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez0,4 % des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia andSystemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement(< 0,1 %) rapportée et, depuis la mise sur le marché, la survenue d’unsyndrome de Lyell et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a étérapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté sides signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-cipeuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère,ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue,douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite,hé­patite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportantdaru­navir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plusfréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sansraltégravir ou raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à laclasse des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours duprogramme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), unehépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement parune association d’antirétroviraux incluant darunavir/rito­navir. Lespatients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y comprisune hépatite chronique B ou C active, présentent un risque plus élevéd’anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirableshé­patiques sévères et pouvant être fatals. En cas d’administrati­onconcomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillezconsulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avantl’initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec ducobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent êtresurveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériquesd’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers moisde traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou unefaible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chroniquesous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation destransaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonctionhépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymeshépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère,urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patientsrecevant du darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faibledose de ritonavir, l’interruption ou l’arrêt du traitement devront êtrerapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacentssévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentationdes concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique dedarunavir/ri­tonavir n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés auxprotéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés defaçon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, parconséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation dedarunavir/co­bicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait del’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra êtrepris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez lespatients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afind’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 etle RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si laco-administration de ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à unrisque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitementsincluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chezcertains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a éténécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par desinhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où ilavait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que lemécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Par conséquent, les patientshémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation dessaignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, uneimmunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à unstade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde demander un avis médical en cas de gêne ou de douleurs au niveau desarticulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connusous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, uneréactivation des virus herpès simplex et herpès zoster a été observée dansles études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec desdoses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur lesmédicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et unesurveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour uneinformation complète sur les interactions avec les autres médicaments, voirrubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon lebooster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’inductiondu CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobi­cistat avec desinducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voirrubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles àmodérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation­concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobi­cistat avec lelopinavir/ri­tonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantescontenant du millepertuis, Hypericum perforatum, est contre-indiquée (voirrubrique 4.5).

· Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteursur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas depassage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinéti­que,la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitementpar darunavir/cobi­cistat, en particulier si les posologies d’un desmédicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’uneadaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme boosterpharma­cocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicamentco-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec darunavir/ritonavir 800/100 mg une foispar jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenzdoit être utilisé en association avec darunavir, la posologie de 600/100 mgdeux fois par jour de darunavir doit être utilisé. Voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 75 mg, 150 mg ou 600 mg encomprimés (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital etfatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine etdes inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voirrubriques 4.3 et 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg, comprimé pelliculé contiennentdu rouge cochenille A (E124) susceptible d’entraîner une réaction de typeallergique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le boosterpharma­cocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandation­sconcernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicamentspeuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par leritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence estégalement nécessaire en début de traitement en cas de changement de boosterpharma­cocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tantque booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Lesmédicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptiblesd’au­gmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant unediminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir etconduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à unrisque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Lesinducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et lelopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autresmédicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et duritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiquesazolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence estnécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactionsci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tantque booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leurco-administration avec des inducteurs du CYP3A peut par conséquent entraînerune exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par lecobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavirboosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobi­cistat avecdes médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, lemillepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, laphénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration dedarunavir/co­bicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (parexemple l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et lebosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactionsci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, lesmêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soitboosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par leritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et dela P-gp. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicamentsmé­tabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par laP-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à cesmédicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ouleurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendantedu CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peutentraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant desmétabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration­plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement uneperte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactionsci-dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par uneaugmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 foislorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voieorale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.. Enconséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec unbooster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métaboliséspar les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation del’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité duCYP2D6 en présence de darunavir/rito­navir, qui peuvent être dues à laprésence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir etritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (telsque flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenterou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels queméthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide)peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. Laco-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à uneaugmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, ledabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir letableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par lecobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sontégalement valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce quiconcerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, del’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et lesrecommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à ladose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jourpotentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manièrecomparable au ritonavir (voir rubrique 5.2). Contrairement au ritonavir, lecobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumédes Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après)ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à cellesrecommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique4.2 Po­sologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent parconséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de

la tolérance peut être indiquée. Le profil d’interaction du darunavirpeut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir oucobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante dudarunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’ilest boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interaction­sprésentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté parle cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indicationcon­traire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumédes Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicamentsan­tirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableauci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 %du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètrephar­macocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soitau-dessus (↑) des limites 80–125 % (« ND » pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifiélorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la mêmepour le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec ducobicistat, le terme « darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pasexhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information­produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir desinformations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risquespotentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas deco-administration.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses dedarunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voirrubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénaviret tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par leVIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapiepar des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, lorsque la décision est prise d’utiliser desmédicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection à VIH chezles femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmissionver­ticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi quel’expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises encompte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernantl’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les étudeseffectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétèresdirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l’accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose deritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficeattendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg pendant la grossesseentraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peuts’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risqueaccru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement pardarunavir/co­bicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et lesfemmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement pardarunavir/co­bicistat doivent changer de traitement (voir rubriques4.2 et 4­.4).

On ne sait pas si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Desétudes menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dansle lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. Enraison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibleschez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent êtreinformées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet dudarunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilitédu rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucuneffet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportéschez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avecle cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en comptepour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhiculesou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patientspré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mgdeux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effetindésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients étaitde 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dansles essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée,nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effetsindésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë,infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,throm­bocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécuritéd’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patientsnaïfs de traitement était similaire à celle observée avecdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patientspré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plusfréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nauséesd’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a étéidentifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patientsnaïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216–130 avecdarunavir/co­bicistat (N = 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % despatients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée detraitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plusfréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) etéruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire derestauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit du cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et parcatégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Lescatégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essaiscliniques et après la mise sur le marché.

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobi­cistat chez lespatients adultes

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essaiscliniques du darunavir/cobi­cistat mais ont été notés au cours du traitementpar darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avecdarunavir/co­bicistat.

Description des effets indésirables particuliers

Éruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalemen­tlégères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premièressemaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En casde réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans uneétude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé aucobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 %des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptionscu­tanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patientspré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observéesavec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec lesassociations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravirsans darunavir/rito­navir, quel que soit le lien de causalité établi avec lemédicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur commeliées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Lesfréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ontété respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptionscutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensitélégère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,une rhabdomyolyse ont été rapportées avec l’utilisation des inhibiteurs deprotéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladieliée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chezdes patients hémophiles recevant des antirétroviraux inhibiteurs de protéase(voir rubrique 4.4).

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avecdu ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais dePhase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voirrubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV, qui ont reçu descomprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg(dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 etpré-traités par des ARV, qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avecdu ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autresmédicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimésde darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette populationpédi­atrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avecdu cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez desadolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre del’essai clinique GS-US-216–0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés,N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié denouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir et du cobicistat chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en associationavec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaientco-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ontété plus à même de présenter des augmentations des transaminaseshé­patiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentantpas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec le darunavirco-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée.Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme desolution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en compriméassocié au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sanseffet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage audarunavir. Le traitement du surdosage au darunavir comporte des mesuresgénérales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux etde l’état clinique du patient.

Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peuprobable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de lasubstance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activitécata­lytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4.5 × 10–12 M). Il inhibe defaçon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dansles cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation departicules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolatscliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans desmodèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellulesmononu­cléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrop­hageshumains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprisesentre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré uneactivité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires duVIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs deCE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration­cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virusVIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés neparvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavirsupé­rieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions etmontrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de laprotéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents decette sélection, ne peut pas être expliquée par l’émergence de cesmutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patientspré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologiqueau darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuéelorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistanceau darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V)étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant letraitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change, FC) dudarunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponsevirologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont étéidentifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤10 à l’inclusion sont sensibles ; des isolats avec un FC > 10 à 40 ontune sensibilité diminuée ; des isolats avec un FC > 40 sont résistants(voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sousdarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles autipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir aprèstraitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sontobservés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéasedu VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échecvirologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

a Algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARNVIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/ml)

b Listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont étéobservés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois avec darunavir/cobi­cistat une fois par jour en association avecd’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutationsassociées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobi­cistat enassociation avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développementde mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez despatients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216–130.

a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamaiscontrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 parrapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARNVIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/mlou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport aunadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernièreconsul­tation

b listes IAS-USA

c le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours del’essai GS-US-216–130

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir,l’a­tazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, ausaquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (FC) dudarunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à laplupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucunerésistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patientsen échec virologique dans l’essai GS-US-216–130, aucune résistancecroisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur ledarunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez desvolontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg decobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètresphar­macocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaientcomparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir.Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et despatients pré-traités par les ARV GS-US-216–130 est un essai en ouvert dePhase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécuritéd’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistatchez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs detraitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois parjour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné parl’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai neprésentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance audarunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente lesanalyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essaiGS-US-216–130 :

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez les patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg unefois par jour) repose sur les analyses des données à 192 semaines del’essai de Phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez despatients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparantda­runavir/ritona­vir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/rito­navir800/200 mg par jour (administré deux fois par jour ou une fois par jour). Lesdeux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mgd’emtri­citabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

a Données basées sur les analyses à la semaine 48

b Données basées sur les analyses à la semaine 96

c Imputations selon l’algorithme TLOVR

d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

e Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement pardarunavir/ri­tonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un tauxd’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta denon-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations Intention deTraiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Cesrésultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semainesde traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenusjusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir une fois par jour chez les patients pré-traités pardes ARV

ODIN est un essai de Phase III randomisé, en ouvert comparantdaru­navir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/rito­navir600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par leVIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucunemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypiqueet avaient un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml.

L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines detraitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé untraitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse.

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX.

d Différence entre les moyennes.

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation).

À 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définiepar le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a étédémontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deuxpopulations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utiliséchez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’unemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 × 106 cellules/l (voirrubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés pardes souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans etpesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de Phase II évaluant la pharmacocinétique, lasécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé auritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 et naïfsd’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Cespatients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponsevirologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatiquede l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216–0128,l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg etdu cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associéà au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par leVIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Lespatients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour etont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.

a Sans imputation (données observées).

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et lapopulation pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés desCaractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 75 mg, 150 mg ou 600 mg,comprimés et 100 mg/ml, suspension buvable.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois parjour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essaiclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxièmeet troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponsevirologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deuxbras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez lesnouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral­jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquementper­tinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir/ri­tonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec lecobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultesvolontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’expositionau darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chezles sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez lespatients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquerpar les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez lespatients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison dudarunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à desconcentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat etle ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentationim­portante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques ducobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit ducobicistat.

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. Laconcentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir àfaible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 h.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg dedarunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmentéjusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mgdeux fois par jour. L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir setraduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavird’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a étéadministrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux foispar jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative dudarunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir estinférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Parconséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistatou du ritonavir et avec de la nourriture. L’exposition au darunavir n’estpas influencée par le type d’aliments.

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Ledarunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine a­cide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavirseul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux foispar jour.

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que ledarunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir estmétabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome auniveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essaichez les volontaires sains avec du darunavir marqué au 14C a montré que lamajorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mgde darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Aumoins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chezl’Homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure àcelle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvésrespec­tivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’aété retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administréeres­pectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination­terminale du darunavir a été d’environ 15 h lorsqu’il était associé auritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence deritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses dedarunavir/ri­tonavir administrées en fonction du poids ont entrainé uneexposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevantdaruna­vir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminéesen fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable àcelle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deuxfois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ansà < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/rito­navir800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparableà celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg unefois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peutêtre utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 anset pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance audarunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et untaux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminéesen fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celleobservée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisationsphar­macocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants etadolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions audarunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Cesétudes ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prisepar jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesantau moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec ducobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre del’étude GS-US-216–0128. l’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chezles adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pourle cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étudeGS-US-216–0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas étéconsidérée comme cliniquement pertinente.

a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV800 mg + COBI 150 mg.

b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI150 mg.

c N=59 pour ASCtau et Ctau.

d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée commesubstitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtauet Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216–0128.

e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étudeGS-US-216–0130 et de l’étude GS-US-216–0128, respectivement.

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez lespatients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à75 ans (N = 12, âge ≥ 65) (voir rubrique 4.4). Cependant, les donnéesdisponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées.

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré uneexposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmesinfectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pascliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavirassocié au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunaviradmi­nistrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale , l’analyse des données depharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patientsinfectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, N = 20) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dansune étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que lesconcentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, N = 8) et modérée(Child-Pugh classe B, N = 8) étaient comparables à celles observées chez desvolontaires sa­ins.

Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environde 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B)respectivement. La signification clinique de cette augmentation n’est pasconnue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’uneinsuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’apas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise dedarunavir/ri­tonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, étaitgénéralement plus faible pendant la grossesse que pendant la périodepost-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), lesparamètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesseque pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de lafraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la périodepost-partum.

a n=10 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à lapériode post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à lapériode post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à lapériode post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeursde la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaientrespec­tivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la périodepost-partum.

Le traitement par darunavir/cobi­cistat 800/150 mg, une fois par jour,pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez lesfemmes recevant darunavir/cobi­cistat pendant le deuxième trimestre degrossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h etde la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plusbasses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestrede grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavirtotal étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à lapériode postpartum.

La fraction libre était également considérablement réduite, avecnotamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale cause de cesfaibles expositions est une réduction importante de l’exposition aucobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse(voir ci-dessous).

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce quipourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours dudeuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et dela Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses parrapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de lagrossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistatétaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la périodepost-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à desexpositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec ledarunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec leritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, lerat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chezle rongeur, les organes cibles identifiés ont été le systèmehémato­poïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et lathyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés auxglobules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps dethromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie­hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de lathyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunaviret de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur lesparamètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation del’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâleuniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucunetoxicité majeure ni aucun organe cible n’ont été identifiés à des dosescorrespondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’expositioncli­nique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux etd’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ceseffets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observéavec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveauxd’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à ladose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pasété observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez lerat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Lesniveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la doserecommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatalchez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné unediminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant lapériode de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et desoreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution dunombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15èmejour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie desnouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires àl’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicitématernelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunaviradministré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayantreçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation dela mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux.Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et lecerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes aprèsdes doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’expositionétait comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’expositionétait probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymesintervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux.Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes ratsayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables àceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de labarrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, ledarunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le ratpar gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des dosesquotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez lasouris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez lerat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes etcarcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et lesfemelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont étérelevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainéd’augmen­tation statistiquement significative de l’incidence de tout autrenéoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurshépato­cellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sontconsidérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’Homme.L’admi­nistration répétée de darunavir chez le rat a entraîné uneinduction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation del’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pasl’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plusélevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ontété entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez lerat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques­recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’expositionin­férieurs ou égaux à ceux observés chez l’Homme, des perturbations auniveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat(néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vud’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien demutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocyteshumains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Agent de granulation sèche (mélange de cellulose microcristalline ethydrogénophos­phate de calcium anhydre), croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé

Opadry II marron 85F265048 : mélange d’alcool polyvinylique partiellementhy­drolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, laque aluminique derouge cochenille A (E 124), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer jaune(E172)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vissécurité-enfant en polypropylène (PP) contenant 30 compriméspe­lliculés.

Emballage groupé de 2 flacons contenant chacun 30 compriméspe­lliculés.

Emballage groupé de 3 flacons contenant chacun 30 compriméspe­lliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 384 5 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 713 5 8 : emballage groupé de 2 flacons (PEHD) de30 comprimés chacun.

· 34009 550 522 6 5 : emballage groupé de 3 flacons (PEHD) de30 comprimés chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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