DASATINIB BIOGARAN 140 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DASATINIB BIOGARAN 140 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dasatinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......140 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 194 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc à blanchâtre, mesurant environ11,7 mm de diamètre, avec « D7SB » gravé sur une face et « 140 » surl’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DASATINIB BIOGARAN est indiqué chez des patients adultes atteints de :

· Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie positif(Ph+) en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur.

DASATINIB BIOGARAN est indiqué chez les patients pédiatriques atteintsde :

· LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à unechimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans lediagnostic et le traitement des leucémies.

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une foispar jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction dupoids (Tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par joursous la forme de dasatinib comprimés pelliculés ou dasatinib poudre poursuspension buvable (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit dedasatinib poudre pour suspension buvable). La posologie doit être recalculéetous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souventsi nécessaire. Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moinsde 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez cespatients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandéesselon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée detraitement par dasatinib chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'estdisponible.

Le dasatinib comprimés pelliculés et le dasatinib poudre pour suspensionbuvable n'ont pas la même bioéquivalence. Les patients pouvant avaler descomprimés et souhaitant passer de dasatinib poudre pour suspension buvable àdasatinib comprimés pelliculés, ou les patients ne pouvant pas avaler descomprimés et souhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sousréserve que les recommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de dasatinib comprimés recommandée chezles patients pédiatriques est indiquée dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Posologie de DASATINIB BIOGARAN, comprimé pelliculé pour lespatients pédiatriques atteints de LAL Ph+

a Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients de moins de 10 kg ;la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par le dasatinib chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+ était poursuivi jusqu'à progression de la maladieou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladieà long-terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique[in­cluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponsemoléculaire majeure (RMM) et une RM4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par le dasatinib chez les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé àdes cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de deuxans. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, ledasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après latransplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB BIOGARAN est disponibleen comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg.Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de laréponse et de la tolérance au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints deLAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (phase avancéede LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu deréponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Le dasatinib étant administré en association avec une chimiothérapie chezles patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologien’est pas recommandée chez ces patients.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité unarrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, lerecours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges étaitnécessaire. Pour les myélosuppressions persistantes, le recours aux facteursde croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l’adultesont résumées dans le Tableau 2. Les recommandations pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités en association avec unechimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux

Tableau 2 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie chez l'adulte

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modificationpo­sologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter deplus de 14 jours la cure de traitement suivante, DASATINIB BIOGARAN doit êtreinterrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si laneutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitementsuivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelleosseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et lepourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, letraitement par DASATINIB BIOGARAN doit être interrompu jusqu’à PNN >500/µL (0,5 × 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dosecomplète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise dutraitement par DASATINIB BIOGARAN pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré degrade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'àrésolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine.

Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirablesurvient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agitd'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirablesévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitementdoit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Letraitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologieréduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pourles patients en phase avancée de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois parjour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandéeavec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois parjour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ présentant des effets indésirables extra hématologiques, uneréduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivie, sinécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologiquepour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.

Epanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit êtreinterrompu jusqu’à ce que l’examen du patient montre qu’il estasymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliorepas après environ une semaine, un traitement par diurétiques oucorticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé(voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier épisode, lareprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à larésolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologieinférieure doit être envisagée.

Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitementpeut être repris de manière appropriée avec une posologie réduite selon lasévérité initiale de l'effet indésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus depamplemousse avec DASATINIB BIOGARAN doit être évitée (voir rubrique 4.5).Dans la mesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitantsans potentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibitionen­zymatique minimal. Si le dasatinib doit être administré avec un puissantinhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBBIOGARAN 140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBBIOGARAN 100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBBIOGARAN 70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de dasatinib,envisagez d’interrompre la dose de dasatinib jusqu’à l’arrêt del’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure avec uneformulation en poudre pour suspension buvable. Avant la réinstauration dudasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine aprèsl’arrêt de l’inhibiteur.

Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe(ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnéeclinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patientsrecevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinibn’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissantdu CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’àl’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib,prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêtde l’inhibiteur.

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquementsig­nificative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de laposologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère dela fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initialerecom­mandée. Cependant, le dasatinib doit être utilisé avec précaution chezles patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patientsprésentant une diminution de la fonction rénale. Dans la mesure où laclairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4%, unediminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pasattendue.

DASATINIB BIOGARAN doit être administré par voie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés oumâchés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risquesd'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les compriméspelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patientsrecevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent uncomprimé tel quel. Le dasatinib poudre pour suspension buvable est égalementdisponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+.

DASATINIB BIOGARAN peut être pris pendant ou en dehors des repas et doitl'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir (voir rubrique5.2). DASATINIB BIOGARAN ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jusde pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Parconséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autresmédicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par leCYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurspu­issants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericumper­foratum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manièresubstan­tielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter lerisque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevantdasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront êtrechoisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourraitaugmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat duCYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole,ter­fénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes del'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) oud'hydroxyde d'aluminium/hy­droxyde de magnésium peut réduire l'exposition audasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons nesont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/oud'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique endose-unique, les patients présentant une altération légère, modérée ousévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à laposologie initiale recommandée (voir rubrique 5.2). Etant donné les limites decette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquentedans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phaseschroniques de LMC. Chez les patients adultes atteints de LMC en phase avancéeou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de laformule sanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les2 premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique.Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique,des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique.Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib enassociation à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant dedébuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique.Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent êtreeffectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques4.2 et 4.8). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles etle plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par uneréduction de dose.

Accidents hémorragiques

Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n=548), 5 patients(1%) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC enphase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n=304), unehémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1% despatients.

Un cas d'évolution fatale était associé à une thrombocytopénie de grade4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinalede grade 3 ou 4 est survenue chez 6% des patients atteints de LMC en phaseavancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et destransfusions.

D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patientsatteints de LMC en phase avancée. La plupart de ces effets indésirableshé­morragiques liés au traitement chez ces patients ont été associés à unethrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8). De plus, des essais invitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par le dasatinibsur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant untraitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou paranticoagulants.

Rétention hydrique

Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de PhaseIII menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont étérapportés chez 13 patients (5%) du groupe traité par dasatinib et chez2 patients (1%) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 moisde suivi (voir rubrique 4.8). Chez tous les patients atteints de LMC en phasechronique traités par le dasatinib, des rétentions hydriques sévères sontsurvenues chez 32 patients (6%) recevant dasatinib à la dose recommandée(n=548).

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phaseavancée ou LAL Ph+ recevant dasatinib à la dose recommandée (n=304), desrétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8% despatients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Chez ces patients, desœdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou4 ont chacun été rapportés chez 1% des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural,tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par desradiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuventnécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effetsindésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en chargepar des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes destéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les patients âgés de 65 ans etplus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles dedévelopper un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchementpé­ricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent êtreétroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8).

Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement pardasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes demaladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Uneéchographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement cheztout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit êtreenvisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaireou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigueaprès instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent êtrerecherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ouinfiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en chargedes effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose dedasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cetteévaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucuneamélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnosticd'HTAP doit être envisagé.

L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP estconfirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Lesuivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une améliorationdes paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt dutraitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellemen­tentraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque(inter­valle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 258 patients traités par dasatinibet 258 patients traités par imatinib dans l'étude de Phase III menée dans laLMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 moisde suivi, 1 patient (< 1%) dans chaque groupe présentait, comme effetindésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongementde l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msecchez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patientstraités par imatinib. Un patient (< 1%) dans chaque groupe a présenté unallongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints deleucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de Phase II, lesvariations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale(utilisant la méthode de Fridericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; lavaleur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% desvariations moyennes était < 7 msec (Voir rubrique 4.8).

Parmi les 2182 patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15(1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effetindésirable. Vingt et un de ces patients (1%) ont eu un QTcF >500 msec.

Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie,les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, lespatients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicamentssus­ceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patientsayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémieet l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration dedasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure.

Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie,palpi­tations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y comprisd’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib.Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patientsprésentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque.Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension,hy­perlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (parexemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée desartères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ousymptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleursde poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseilléaux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib et d’envisager lanécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC.

Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant dereprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peutreprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers oumodérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effetsindési­rables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patientspoursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillancepé­riodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ouimportantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à unemicroangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportéspour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques oucliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par ledasatinib, le traitement par le dasatinib doit être interrompu et uneévaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité del'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration desanticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activitéd'ADAMTS13, le traitement par le dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteursde la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers uneinsuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant unetransplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par le dasatinib. Un médecinspécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par le dasatinib etplusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patientspédia­triques

Dans les essais pédiatriques de dasatinib menés chez des patientspédia­triques atteints de LMC Ph+ PC résistants/in­tolérants à l’imatinibet des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement aprèsau moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés autraitement et associés à la croissance osseuse et au développement ont étérapportés chez 6 patients (4,6%), dont l’un pour qui l’intensité del’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cascomprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, deretard de croissance et de gynécomastie (voir rubrique 5.1). Ces résultatssont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques, tellesque la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.

Dans les essais pédiatriques de dasatinib en association avec unechimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellementdi­agnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événementsindé­sirables liés au traitement et associés à la croissance osseuse et audéveloppement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était uneostéopénie de grade 1.

Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriquestraités par dasatinib dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Unesurveillance de la croissance osseuse et du développement chez les patientspédia­triques est recommandée.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4.L'utili­sation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients traités par dasatinib, l'administration systémique d'uninhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib auxprotéines plasmatiques est approximativement de 96% sur la base desexpériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction de dasatinibavec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altérationde cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne,le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC(aire sous la courbe) de dasatinib de 82%.

D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone,phé­nytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plantecontenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuventégalement augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiquesde dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et depuissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pourlesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, desthérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faibledoivent être envisagées.

L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible duCYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuerd’environ 25% avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui estpeu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques-H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par desantihistami­niques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple :famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans uneétude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration defamotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'expositionau dasatinib de 61%.

Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose uniquede 100 mg de dasatinib, 22 heures après administration de 40 mgd'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC dudasatinib de 43% et la Cmax du dasatinib de 42%. L'utilisation d'antiacides doitêtre envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs depompe à protons chez les patients traités par le dasatinib (voirrubrique 4.4).

Antiacides

Des données non-cliniques montrent que la solubilité du dasatinib estpH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacidesà base d'hydroxyde d'aluminium/d'hy­droxyde de magnésium avec le dasatinib aréduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55% et la Cmax de 58%.Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant unedose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration oude l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, lesantiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise de dasatinib (voir rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peutaugmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujetssains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax dela simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20% et 37% respectivement. On nepeut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées dedasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faibleindex thérapeutique (exemple : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine,di­hydroergotami­ne]) doivent être administrés avec précaution chez lespatients recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec lessubstrats du CYP2C8, tels les glitazones.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’homme, le dasatinib estsuspecté de provoquer des malformations congénitales incluant desmalformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur lefœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

DASATINIB BIOGARAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse saufsi l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. SiDASATINIB BIOGARAN est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit êtreinformée du risque potentiel pour le fœtus.

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ouanimal sont limitées/insuf­fisantes. Les données physico-chimiques et lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles orientent vers uneexcrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfantallaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIBBIOGARAN.

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâleset femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voirrubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraientinformer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effetséventuels du DASATINIB BIOGARAN sur la fertilité, notamment surl’éventualité de la préservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DASATINIB BIOGARAN a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables telsque des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement pardasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite devéhicule ou d’utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables

Les données décrites ci-dessous correspondent à une exposition audasatinib, en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les étudescliniques (N = 2900), incluant 324 patients adultes atteints d’une LMC enphase chronique nouvellement diagnostiquée, 2388 patients adultes atteints deLMC ou de LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants àl’imatinib, et 188 patients pédiatriques.

Chez 2712 patients adultes atteints de LMC en phase chronique, de LCM ou deLAL Ph+ en phase avancée, la durée médiane de traitement était de 19,2 mois(inter­valle de 0 à 93,2 mois). Dans un essai randomisé mené chez despatients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, ladurée médiane du traitement était d’environ 60 mois. Chez les1618 patients adultes atteints de LMC en phase chronique, la durée médiane dutraitement était de 29 mois (intervalle de 0 à 92,9 mois).

Chez les 1094 patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+ en phaseavancée, la durée médiane du traitement était de 6,2 mois (intervalle de0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les étudespédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26,3 mois (intervallede 0 à 99,6 mois).

Dans le sous-groupe de 130 patients pédiatriques atteints de LMC en phasechronique traités par le dasatinib, la durée médiane du traitement était de42,3 mois (intervalle de 0,1 à 99,6 mois).

La majorité des patients traités par le dasatinib a présenté des effetsindésirables à un moment donné.

Dans la population générale de 2712 sujets adultes traités par ledasatinib, 520 (19 %) ont présenté des effets indésirables entraînantl’arrêt du traitement.

Le profil général de tolérance de dasatinib dans la populationpédi­atrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la populationadulte, indépendamment de la formulation, à l’exception de l’absence decas rapporté d’épanchement péricardique, d’épanchement pleural,d’œdème pulmonaire ou d’hypertension pulmonaire dans la populationpédi­atrique. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traitéspar le dasatinib, 2 (1,5 %) ont présenté des effets indésirables entraînantl’arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ontété observés chez les patients traités par le dasatinib, en monothérapiedans les études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (Tableau 3).Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre defréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) : fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données post-commercialisa­tiondisponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Résumé tabulé des effets indésirables

a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation del'appétit.

b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral,hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne,ac­cident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdi­enne,hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionne­mentventricula­ire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionne­mentventricula­ire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë,insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive,car­diomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique,di­minution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire,in­suffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite ethypokinésie ventriculaire.

d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du systèmenerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans le systèmeclasse-organe des affections gastro-intestinales et des affections du systèmenerveux respectivement.

e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythèmepolymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital,rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rashérythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rashmaculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rashvésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanéetoxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirablescutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicamentscon­comitants.

g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l'arrêt dutraitement.

h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les étudespédiatriques.

i Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème despaupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal,œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.

k Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal,œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à unemaladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure,œdème viscéral.

l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdèmegénital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum,gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section « Description d'effetsindési­rables sélectionnés »

Myélosuppression

Le traitement par le dasatinib est associé à des anémies, desneutropénies et des thrombocytopénies.

Leur survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phaseavancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voirrubrique 4.4).

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant despétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont étérapportés chez les patients traités par le dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficielpeuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ».Dans l’étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirablesde rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient :épanchement pleural (28%), œdème superficiel (14%), hypertension pulmonaire(5%), œdème généralisé (4%), et épanchement péricardique (4%).

Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque et unœdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2% des patients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement pardasatinib au cours du temps a été de 10% à 12 mois, 14% à 24 mois, 19% à36 mois, 24% à 48 mois et 28% à 60 mois. Un total de 46 patients traitéspar dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-septpatients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effets indésirables, et5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchements pleuraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à299 semaines). Moins de 10% des patients avec un épanchement pleural ontprésenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés autraitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchementpleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchementsple­uraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours(~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris encharge par une interruption du traitement par le dasatinib, l'utilisation dediurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchementsple­uraux liés au traitement (n = 73), 45 (62%) ont interrompu le traitement, et30 (41%) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47%) ont reçu desdiurétiques, 23 (32%) ont reçu des corticoïdes et 20 (27%) ont reçu à lafois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12%) ont subi unethoracocentèse thérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitementen raison d'un épanchement pleural lié au médicament.

Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients àobtenir une réponse. Parmi les patients traités par dasatinib présentant unépanchement pleural, 96% ont obtenu une RCyCc, 82% ont obtenu une RMM et 50%ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose.

Voir la rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant lespatients atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou deLAL Ph +.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a étérapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plusd'un an de traitement.

Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinibprenaient souvent des médicaments concomitants ou présentaient desco-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Uneamélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observéeaprès arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentantune HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1%) parmi les patientstraités par le dasatinib a présenté un allongement de l'intervalle QTcF >500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique 4.4). Aucunautre patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de60 mois de suivi.

Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérantsà un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initialeet pendant le traitement ont été obtenus à des moments pré-établis et lusde façon centralisée pour 865 patients recevant du dasatinib à 70 mg deuxfois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selonla méthode de Fridericia. A tous les points suivant l'administration au jour8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeursinitiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles deconfiance à 95% étant < 7 msec. Parmi les 2182 patients résistants ouintolérants à un traitement antérieur par imatinib et traités par ledasatinib lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a étérapporté en tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1%). Vingt et unpatients (1%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec(voir rubrique 4.4).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents demaladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ousymptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évaluéset traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phasechronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur parimatinib (durée médiane de traitement : 30 mois), la fréquence del'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque était plus basse chez les patientstraités par le dasatinib 100 mg une fois par jour que chez ceux traités parle dasatinib 70 mg deux fois par jour. La myélosuppression a aussi étérapportée moins fréquemment dans le groupe de traitement de 100 mg une foispar jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous). La duréemédiane de traitement dans le groupe 100 mg une fois par jour a été de37 mois (de 1–91 mois). Les taux cumulés des effets indésirablessé­lectionnés rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg une foispar jour sont indiqués dans le Tableau 4a.

Tableau 4a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l’étudede phase 3 d'optimisation de dose (patients atteints de LMC en phase chroniqueinto­lérants ou résistants à l’imatinib)a

a Résultats de l’étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés dansla population recevant la dose initiale recommandée de 100 mg une fois parjour (n = 165)

Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phaseavancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+, la durée médiane detraitement a été de 14 mois pour les phases accélérées de LMC, 3 moispour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phasesblastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Les effets indésirablessé­lectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initiale recommandée de140 mg une fois par jour sont présentés dans le Tableau 4b. Une dose de70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg unefois par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dosede 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plus favorable.

Tableau 4b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude dePhase III d'optimisation de dose : Phase avancée de LMC et LAL Ph+a

a Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dansla population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois parjour (n=304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque,insuf­fisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive,dys­fonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire, et insuffisance ventriculaire.

De plus, le dasatinib a été administré en association avec unechimiothérapie dans deux études menées auprès d’un total de 161 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patientspé­diatriques ont reçu du dasatinib en association à une chimiothérapie selonun schéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patientspé­diatriques, 35 patients ont reçu du dasatinib en association à unechimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines detraitement suivies d’une à deux semaines sans traitement) et 20 patients ontreçu du dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schémaposologique continu. Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+traités par le dasatinib selon un schéma posologique continu, la duréemédiane du traitement a été de 23,6 mois (intervalle : 1,4 à33 mois).

Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant letraitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6%) ontprésenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement. Leseffets indésirables rapportés à une fréquence > 10% dans ces deux étudespédiatriques chez des patients recevant le traitement selon un schémaposologique continu sont présentés dans le Tableau 5. Il est à noter qu’unépanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5,6%) de ce groupe, quin’est donc pas mentionné dans le tableau.

Tableau 5 : Effets indésirables rapportés chez ≥ 10% des patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités par le dasatinib selon un schémaposologique continu en association à une chimiothérapie (N=126)a

a Dans l’étude pivot, sur 106 patients au total, 24 patients ont pris lapoudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant prisexclusivement la formulation en poudre pour suspension buvable

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, les anomaliesbiolo­giques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patientsprenant du dasatinib : neutropénie (21%), thrombocytopénie (19%) et anémie(10%). Après un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs deneutropénie, thrombocytopénie et anémie ont été de 29%, 22% et 13%,respectivement.

Chez les patients traités par le dasatinib, atteints de la LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté unemyélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenuesuite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6% des patients aprèsun minimum de 12 mois de suivi. Après un minimum de 60 mois de suivi, le tauxcumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des myélosuppressions degrade 3 ou 4 a été de 2,3%.

Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à untraitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopé­nie,neutropénie et anémie) ont été rapportées constamment. Cependant, lasurvenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de lamaladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 estprésentée dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans lesétudes cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatiniba

a Résultats de l'étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés après2 ans de suivi.

b Résultats de l'étude CA180–034 avec la dose initiale recommandée de100 mg une fois par jour.

c Résultats de l'étude CA180–035 avec la dose initiale recommandée de140 mg une fois par jour.

Grades CTC : neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/L, Grade 4 <0,5 × 109/l) ; thrombocytopénie (Grade 3 ≥ 25–< 50 × 109/L, Grade 4< 25 × 109/L) ; anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65 – < 80 g/L,Grade 4 < 65 g/L).

Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patientstraités à 100 mg une fois par jour était similaire à 2 et 5 ans, dontneutropénie (35% vs. 36%), thrombocytopénie (23% vs. 24%) et anémie (13%vs. 13%).

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4,le retour à la normale est généralement survenu après de brèvesinterruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif dutraitement dans 5% des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitementsans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, des casd'hypophos­phatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4% des patientstraités par le dasatinib, et des augmentations des transaminases, decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤1% des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatifd'hy­pophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7%, d'augmentation decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1%, d'augmentationdes transaminases est resté à 1%. Les anomalies portant sur ces paramètresbiochi­miques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par ledasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1% des patients atteints de LMC (résistants ouintolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a étésupérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancée et dans les LALPh+ atteignant 1% à 7% des patients. Cet événement a été habituellemen­ttraité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étudede Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phasechronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients avec une incidence faible,similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de Phase IIId'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase avancée et de laLAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou4 ont été rapportées chez 1 à 5% des patients dans tous les groupes detraitement.

Environ 5% des patients traités par le dasatinib qui avaient une calcémienormale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durantl'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associéeà des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie degrade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentati­onorale en calcium. Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies degrades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ontété rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phaseblastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévationsde la créatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1% despatients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de1 à 4% chez les patients en phase avancée de LMC.

Le profil de tolérance de dasatinib administré en monothérapie chez lespatients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était similaire au profil detolérance chez les adultes. Le profil de tolérance de dasatinib administré enassociation à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu de dasatinib chezl’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exceptiond’un taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriquespar rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques portant sur la LMC, les taux d’anomaliesbi­ologiques étaient cohérents avec les valeurs biologiques attendues chezl'adulte.

Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomaliesbi­ologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiqueschez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémieaiguë recevant une chimiothérapie.

Bien que le profil de tolérance de dasatinib dans la population âgée soitsimilaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 anset plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés telsque fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastrointesti­nalebasse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développerdes effets indésirables moins fréquemment rapportés tels que distensionabdo­minale, sensations vertigineuses, épanchement péricardique, insuffisancecar­diaque congestive, perte de poids, et ils doivent être étroitementsur­veillés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques selimitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jourpendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ontdéveloppé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenuque dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voirrubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la doserecommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression etun traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs deprotéine kinase, Code ATC : LO1XE06

Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la familleSRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT,des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Dasatinib estun inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrationssub-nanomolaires de 0,6–0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme activequ’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

In vitro, dasatinib est actif sur différentes lignées cellulairesle­ucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non-cliniquesont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinibpro­voquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de lakinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquantles kinases de la famille SRC 24 (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR(« Multi Drug Resistance »). De plus, dasatinib inhibe les kinases de lafamille SRC à une concentration subnanomolaire.

Dans l'étude de Phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiquesont été observées dans les LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traitéset suivis jusqu’à 27 mois.

Ces réponses ont été durables dans les LAL Ph+.

Une étude randomisée, ouverte, de Phase III a été menée afin d'évaluerl'ef­ficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à dasatinibadministré deux fois par jour.

L'efficacité de dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologiqueou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent unepreuve supplémentaire du bénéfice clinique de dasatinib.

Au total, 2712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont 23%étaient âgés de ≥ 65 ans et 5% de ≥ 75 ans.

LAL Ph+

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib (i.e., les patients qui ont présenté une toxicitésigni­ficative pendant le traitement par imatinib, empêchant la poursuite dutraitement). 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dosede 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants àimatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitementétait de 18 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de3 mois avec 7% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le tauxde réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 25 patients traités avec uneRCyC) était de 52% à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacitésont présentés dans le Tableau 7. On note que des réponses hématologiques­majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (pour la plupart en 55 jours pourles patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 7 : Efficacité de dasatinib dans les études cliniques de phase IIà bras uniquea

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisantune dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la doseinitiale recommandée.

a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critèresprimaires.

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = RéponseHémato­logique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN institutionnel, PN (polynucléaires­neutrophiles) ≥ 1000/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, absence de blaste ou depromyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5%,myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophilescir­culants dans le sang périphérique < 20% et absence de toute localisationex­tramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC maisPN ≥ 500/mm3 et < 1000/mm3, et plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤100 000/mm3.

c Critère de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+) oupartielle (> 0% – 35%). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0% –35%) associant les réponses complète et partielle.

n/a : non applicable; IC= intervalle de confiance ; LSN= limite supérieurede la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinibn’a pas été complètement évalué.

Etude clinique de Phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ etrésistants ou intolérants à l'imatinib

Une étude randomisée, ouverte, a été menée afin d'évaluer l'efficacitéde dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deuxfois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un suiviminimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitement par dasatinib.

Dans l'étude de LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une foispar jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement étaitapproxima­tivement de 6 mois (intervalle 0,03–31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour adémontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schémadeux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8% ; intervalle de confiance[-7,1% – 8,7%]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois par jour adémontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance.

Les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Efficacité de dasatinib dans l'étude de Phase IIId'optimisation de dose : LAL Ph+ (résultats à 2 ans)a

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg unefois par jour (voir rubrique 4.2).

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponsehémato­logique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1000/mm3, plaquettes ≥100 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sangpériphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5%, myélocytes plusmétamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles dans le sangpériphérique < 20%, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm3 et < 1000/mm3,ou plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3

c RCyMa associe les réponses complète (0%Ph+ en métaphase) et partielle(> 0%-35%)

IC = Intervalle de Confiance LSN : limite supérieure de la normale

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois parjour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP étaitde 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Patients pédiatriques atteints de LAL

L’efficacité de dasatinib en association à une chimiothérapie a étéévaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plusd’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée,portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, ont reçu du dasatinib à une dosequotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 moisau maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patientsont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris dudasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayantpris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. Lachimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essaiAIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agentschimiot­hérapeutiques standards). Le principal critère d’évaluation del’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui étaitde 65.5% (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué parréarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tousles patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayantdes évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4%. Les taux deMRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés parcytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez229 adultes sains et chez 84 patients.

Dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administratio­norale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Aprèsadministration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) estapproximati­vement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour desposologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenneglobale de dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez lespatients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mgde dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé uneaugmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib.

L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administrationde dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib.Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pascliniquement significatifs. La variabilité de l’exposition au dasatinib estplus élevée à jeun (CV 47%) par rapport aux repas pauvres en graisses (CV39%) et aux repas riches en graisses (CV 32%).

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, la variabilité del'exposition au dasatinib a été estimée comme étant principalement due à lavariabilité inter-occasion de la biodisponibilité (CV 44%) et, dans unemoindre mesure, à la variabilité interindividuelle de la biodisponibilité etde la variabilité interindividuelle de la clairance (respectivement CV 30% et32%). La variabilité interoccasion aléatoire de l'exposition ne devraitaffecter ni l'exposition cumulative ni l’efficacité ou la sécurité.

Chez les patients, dasatinib a un volume de distribution apparent important(2505 L), coefficient de variation (CV% 93%), suggérant que le médicament estfortement distribué dans l'espace extravasculaire. A des concentrations dedasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiquesétait de 96% approximativement sur la base d'expériences in vitro.

Dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymesimpliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayantreçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, dasatinib sous formeinchangée représentait 29% de la radioactivité circulante dans le plasma.

Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquentque les métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans lapharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable dumétabolisme de dasatinib.

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. Laclairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3%).

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partiesous forme de métabolites.

Après une dose orale unique de dasatinib marqué au 14C, approximative­ment89% de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4% et 85% de laradioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces.Dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1% et 19% de ladose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme demétabolites.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dosede 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib.La Cmax moyenne et l'ASC de dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ontdiminué de 47% et 8% respectivement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonctionhépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère, la Cmax moyenne et l'ASC de dasatinib ajustée pour la dose de 70 mgont diminué de 43% et 28%, respectivement, comparativement aux sujets ayant unefonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patientspé­diatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu laformulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspensionbuvable).

Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition audasatinib à des doses normalisées (Cmoy, Cmin et Cmax) est similaire entre les21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a étéévaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurssolides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allantde 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois parjour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent quele dasatinib était rapidement absorbé.

La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-viemoyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses etde groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de doseavec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez lespatients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PKdu dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriquesde la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ontsemblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveauxde dose.

Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population(PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervallesde poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir uneexposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Cesdonnées doivent être prises en compte si des patients doivent passer ducomprimé à la poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique de dasatinib a été évalué dans unensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe etle lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmesgastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicitégastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestinayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes àmodérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées demodifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont étéobservés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïdes'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglionslympha­tiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids desorganes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastrointesti­nal,hématopoïé­tique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt dutraitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traitéspendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à uneaugmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont étéobservées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez lesinge, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétéeschez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibél'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement invivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinjesuggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire­cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo surdes singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas étéconstaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondesde l'ECG.

Dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro surles cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans letest du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Dasatinib a montré un pouvoirclastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois (OHC) endivision.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité desmâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveauxde doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études dedéveloppement embryo-fœtal, dasatinib a également induit chez le rat unelétalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées,ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effetssont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelleindiquant que dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuisl'implan­tation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par dasatinib était liée à ladose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/oudes changements du schéma thérapeutique. Dasatinib a montré in vitro unpotentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans desfibroblastes de souris. Dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivoaprès une administration unique orale à des souris glabres femelles, à desexpositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après uneadministration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses dedasatinib à 0,3, 1, et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats parvoie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveauplasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'homme auxdoses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Uneaugmentation statistiquement significative de la fréquence groupée descarcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utéruschez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostatechez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinencede ces données chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hydroxypropyl­cellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Flacon (HDPE) avec bouchon polypropylène (PP) sécurité-enfant.

Boîtes contenant 30 ou 30X1 comprimés pelliculés sous plaquettes.

Boîtes contenant 30 comprimés en flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un noyau entouré d'un filmpelliculé visant à protéger les professionnels de santé d’une expositionà la substance active. Il est recommandé d’utiliser des gants en latex ounitrile lors de la manipulation de comprimés écrasés ou brisés de manièreaccidentelle qui doivent être éliminés afin de minimiser les risquesd'exposition cutanée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 198 1 2 : plaquette(s) OPA/Aluminium/PVC/A­luminium de30 comprimé(s).

· 34009 302 198 2 9 : 30 plaquette(s) OPA/Aluminium/PVC/A­luminium de1 comprimé(s).

· 34009 302 198 3 6 : 1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de30 comprimé(s) avec fermeture de sécurité enfant enpolypropylène (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enoncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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