DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 140 mg de dasatinib.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 194 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc à blanchâtre, rond, biconvexe, de diamètreenviron 11,7 mm, avec « D7SB » gravé sur une face et « 140 » surl’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez des patientsadultes atteints de :

· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphiepo­sitif (Ph+).

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les patientspédia­triques atteints de:

· LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association avec unechimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans lediagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie.

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+, est de 140 mg une foispar jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et des adolescents est établie en fonction dupoids corporel (tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une foispar jour sous la forme de dasatinib en comprimés pelliculés ou d’une poudrepour suspension buvable. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois enfonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.

Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ;la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients. Uneaugmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées selon laréponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée detraitement par DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé chez l'enfant âgéde moins de 1 an n'est disponible.

Dasatinib comprimé pelliculé et dasatinib poudre pour suspension buvablen'ont pas la même bioéquivalence. Les patients pouvant avaler des compriméset souhaitant passer du dasatinib en poudre pour suspension buvable au dasatiniben comprimé pelliculé, ou les patients ne pouvant pas avaler des comprimés etsouhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sous réserve queles recommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de DASATINIB KRKA, comprimé pelliculérecom­mandée chez les patients pédiatriques est indiquée dans letableau 1.

Tableau 1 : Posologie de DASATINIB KRKA, comprimé pelliculé pour lespatients pédiatriques atteints de LAL Ph+

a Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients de moins de 10 kg ;la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientsatteints de LAL Ph+ était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ouintolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladie àlong terme après obtention d'une réponse cytogénétique ou moléculaire[in­cluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponsemoléculaire majeure (RMM) et une RM4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé àdes cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de deuxans. Chez les patients recevant ensuite une transplantation de cellules souches,le dasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après latransplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB KRKA est disponible encomprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg 100 mg et 140 mg. Uneaugmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de laréponse et de la tolérance du patient au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints deLAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+)étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponsehémato­logique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Le dasatinib étant administré en association avec une chimiothérapie chezles patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologien’est pas recommandée chez ces patients.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité unarrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, lerecours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges étaitnécessaire. Pour les myélosuppressions persistantes, le recours aux facteursde croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l’adultesont résumées dans le Tableau 3 . Les recommandations pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités en association avec unechimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux.

Tableau 3 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie chez l'adulte

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modificationpo­sologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter deplus de 14 jours la cure de traitement suivante, DASATINIB KRKA 140 mg,comprimé pelliculé doit être interrompu et repris, à la même dose au débutde la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent etque la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires,un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer lacellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est< 10 %, le traitement par DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé doitêtre interrompu jusqu’à PNN > 500/μL (0,5 × 109/L) ; le traitementpourra alors être repris à une dose complète. Si la cellularité médullaireest > 10 %, la reprise du traitement par DASATINIB KRKA 140 mg, comprimépelliculé pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré degrade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'àrésolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Letraitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirablesurvient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agitd'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirablesévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitementdoit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Letraitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologieréduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pourles patients en phase avancée de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois parjour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandéeavec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois parjour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ présentant des effets indésirables extra-hématologiques, uneréduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivi, sinécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologiquepour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.

Épanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit êtreinterrompu jusqu’à ce que l’examen du patient montre qu’il estasymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliorepas après environ une semaine, un traitement par diurétiques oucorticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé(voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier épisode, lareprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à larésolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologieinférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisodesévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris de manièreappropriée avec une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effetindésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus depamplemousse avec DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé doit êtreévitée (voir rubrique 4.5). Dans la mesure du possible, il faut choisir unautre médicament concomitant sans potentiel d’inhibition enzymatique ou avecun potentiel d’inhibition enzymatique minimal. Si DASATINIB KRKA 140 mg,comprimé pelliculé doit être administré avec un puissant inhibiteur duCYP3A4, envisagez de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBKRKA 140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBKRKA 100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBKRKA 70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de DASATINIB KRKA,comprimé pelliculé, envisagez d’interrompre la dose de DASATINIB KRKA,comprimé pelliculé jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou depasser à une dose inférieure avec la formulation en poudre pour suspensionbuvable. Avant la réinstauration du DASATINIB KRKA, comprimé pelliculé,prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêtde l’inhibiteur.

Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe(ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnéeclinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patientsrecevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinibn’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissantdu CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’àl’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib,prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêtde l’inhibiteur.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquementsig­nificative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de laposologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère dela fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initialerecom­mandée. Cependant, DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé doit êtreutilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patientsprésentant une diminution de la fonction rénale. Dans la mesure où laclairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, unediminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pasattendue.

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé doit être administré parvoie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés oumâchés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risquesd'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les compriméspelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patientsrecevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent uncomprimé tel quel. Du dasatinib en poudre pour suspension buvable estégalement disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+.

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé peut être pris pendant ou endehors des repas et doit l'être de manière régulière, soit le matin, soit lesoir. DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avecdu pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Interactions médicamenteuses

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4.Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autresmédicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par leCYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurspu­issants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericumper­foratum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manièresubstan­tielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter lerisque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dudasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront êtrechoisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourraitaugmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat duCYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment l’astémizole, laterfénadine, le cisapride, le pimozide, la quinidine, le bépridil ou lesalcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H2 (parexemple, famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (par exemple,oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hy­droxyde de magnésium peut réduirel'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompeà protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyded'a­luminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voirrubrique 4.5).

Populations particulières

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en doseunique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévèrede la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologieinitiale recommandée (voir rubrique 5.2). Étant donné les limites de cetteétude clinique, le dasatinib doit être administré avec précaution chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.

Principaux effets indésirables

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquentedans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phaseschroniques de LMC. Chez les patients adultes en phase avancée de LMC ou de LALPh+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formulesanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les2 premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique.Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique,des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique.Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souventpris en charge par un arrêt temporaire du dasatinib ou par une réduction dedose. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatiniben association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avantde débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique.Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent êtreeffectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Accidents hémorragiques

Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n = 548), 5 patients(1 %) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC enphase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n = 304), unehémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1 %des patients. Un cas d'évolution fatale était associé à unethrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Unehémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6 % despatients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessitél'in­terruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade3 ou 4 sont survenues chez 2 % des patients atteints de LMC en phaseavancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés autraitement chez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie degrade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8) De plus Des essais In vitro et in vivosuggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation desplaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant untraitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou paranticoagulants.

Rétention hydrique

Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude dephase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chroniquenouve­llement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou4 ont été rapportés chez 13 patients (5 %) du groupe traité par dasatinibet chez 2 patients (1 %) du groupe traité par imatinib, après un minimum de60 mois de suivi (voir rubrique 4.8). Chez tous les patients atteints de LMC enphase chronique traités par dasatinib, des rétentions hydriques sévères sontsurvenues chez 32 patients (6 %) recevant le dasatinib à la dose recommandée(n = 548). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMCen phase avancée ou de LAL Ph+ recevant le dasatinib à la dose recommandée (n= 304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez8 % des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques degrade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7 % et 1 % des patients. Chezces patients, des œdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonairesde grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1 % des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural,tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par desradiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuventnécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effetsindésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en chargepar des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes destéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plusjeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, unedyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaqueconges­tive, et doivent être étroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas,l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, ycompris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes demaladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Uneéchographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement cheztout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit êtreenvisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaireou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigueaprès instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent êtrerecherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ouinfiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en chargedes effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose dedasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cetteévaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucuneamélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnosticd'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre lesrecommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doitêtre arrêté définitivement.

Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Uneamélioration des paramètres hémodynamique et clinique a été observéeaprès arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentantune HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellemen­tentraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque(inter­valle QT) (voir rubrique 5.3).

Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités parimatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chroniquenouve­llement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient(< 1 %) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, unallongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalleQTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patientstraités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib.Un patient (< 1 %) dans chaque groupe a présenté un allongement del'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémietraités par dasatinib dans les essais cliniques de phase II, les variationsmoyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant laméthode de Fridericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale dela limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variationsmoyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8).

Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib ayant reçu le dasatinib dans les études cliniques, 15(1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effetindésirable. Vingt-et-un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF >500 msec.

Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie,les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, lespatients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicamentssus­ceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patientsayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémieet l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration dudasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure.Des effetsindésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dys­fonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations,a­llongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issuefatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Leseffets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patientsprésentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque.Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension,hy­perlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (parexemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée desartères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ousymptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleursde poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseilléaux médecins d'arrêter l'administration du dasatinib et d’envisager lanécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC. Aprèsrésolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre letraitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à laposologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères(≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitementdoivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ouimportantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à unemicroangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportéspour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques oucliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité pardasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluationappro­fondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorpsanti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, letraitement par dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteursde la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers uneinsuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant unetransplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par DASATINIB KRKA 140 mg,comprimé pelliculé. Un médecin spécialisé en hépatologie et dans letraitement de l’hépatite B doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par DASATINIB KRKA140 mg, comprimé pelliculé et plusieurs mois après la fin du traitement(voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patientspédia­triques

Dans les essais pédiatriques du dasatinib menés chez des patientspédia­triques atteints de LMC Ph+ PC résistants/in­tolérants à l’imatinibet des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement aprèsau moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés autraitement associés à la croissance osseuse et au développement ont étérapportés chez 6 patients (4,6 %), dont l’un pour qui l’intensité del’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cascomprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, deretard de croissance et de gynécomastie (voir rubrique 5.1). Ces résultatssont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques, tellesque la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.

Dans les essais pédiatriques du dasatinib en association avec unechimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellementdi­agnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événementsindé­sirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et audéveloppement ont été rapportés chez 1 patient (0,6 %). Ce cas était uneostéopénie de grade 1.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares), ne doivent pas prendrece médicament.

Chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiquesde dasatinib

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4.L'utili­sation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients recevant du dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteurpuissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison du dasatinib auxprotéines plasmatiques est approximativement de 96 % sur la base desexpériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction du dasatinibavec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altérationde cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiquesdu dasatinib

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne,le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC(aire sous la courbe) du dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs duCYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine,phé­nobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericumper­foratum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter lemétabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. Enconséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteursdu CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels larifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutique­salternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent êtreenvisagées. L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faibledu CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devraitdiminuer d’environ 25 % avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone,ce qui est peu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques-H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par desantihistami­niques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple,famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans uneétude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration defamotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'expositionau dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administrati­ond'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après l’administrationde 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduitl'ASC du dasatinib de 43 % et la Cmax du dasatinib de 42 %. L'utilisation­d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 oudes inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par dasatinib(voir rubrique 4.4).

Antiacides

Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib estpH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacidesà base d'hydroxyde d'aluminium/d'hy­droxyde de magnésium avec le dasatinib aréduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la Cmax de 58 %.Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant unedose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration oude l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, lesantiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).

Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptiblesd’être modifiées par le dasatinib

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peutaugmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujetssains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax dela simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. Onne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétéesde dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir unfaible index thérapeutique (par exemple, astémizole, terfénadine, cisapride,pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine,di­hydroergotami­ne]) doivent être administrés avec précaution chez lespatients recevant du dasatinib (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec lessubstrats du CYP2C8, tels les glitazones.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contra­ception chez les hommes etles femmes

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’Homme, le dasatinib estsoupçonné de provoquer des malformations congénitales incluant desmalformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur lefœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite untraitement par dasatinib. Si DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé estutilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risquepotentiel pour le fœtus.

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ouanimal sont limitées/insuf­fisantes. Les données physico-chimiques et lesdonnées pharmaco-dynamiques/to­xicologiques disponibles orientent vers uneexcrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfantallaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIB KRKA140 mg, comprimé pelliculé.

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâleset femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voirrubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé doivent informerles patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets éventuels deDASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé sur la fertilité, notamment surl’éventualité de la préservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé a une influence mineure surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables telsque des sensations vertigineuses ou une vision floue pendant le traitement pardasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite devéhicule ou d’utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous correspondent à une exposition audasatinib, en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les étudescliniques (N = 2 900), incluant 324 patients adultes atteints d’une LMC enphase chronique nouvellement diagnostiquée, 2 388 patients adultes atteintsde LMC ou de LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérantsà l’imatinib, et 188 patients pédiatriques.

Chez 2 712 patients adultes, atteints de LMC en phase chronique, de LCM oude LAL Ph+ en phase avancée, la durée médiane de traitement était de19,2 mois (intervalle de 0 à 93,2 mois).

Dans un essai randomisé mené chez des patients atteints de LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée, la durée médiane du traitement étaitd’environ 60 mois. Chez les 1 618 patients atteints de LMC en phasechronique, la durée médiane du traitement était de 29 mois (intervalle de0 à 92,9 mois). Chez les 1 094 patients adultes atteints de LMC ou de LALPh+ en phase avancée, la durée médiane du traitement était de 6,2 mois(intervalle de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans lesétudes pédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26,3 mois(inter­valle de 0 à 99,6 mois). Dans le sous-groupe de 130 patientspé­diatriques atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, ladurée médiane du traitement était de 42,3 mois (intervalle de 0,1 à99,6 mois).

La majorité des patients traités par dasatinib a présenté des effetsindésirables à un moment donné. Dans la population générale de2 712 patients traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté des effetsindésirables entraînant l’arrêt du traitement.

Le profil général de tolérance du dasatinib dans la populationpédi­atrique atteinte de Ph+ CML-CP était similaire à celui de la populationadulte, indépendamment de la formulation, à l’exception de l’absence decas rapporté d’épanchement péricardique, d’épanchement pleural,d'œdème pulmonaire ou d’hypertension pulmonaire dans la populationpédi­atrique. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traitéspar dasatinib, 2 (1,5 %) ont présenté des effets indésirables entraînantl’arrêt du traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ontété observés chez les patients traités par dasatinib, en monothérapie dansles études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (tableau 5). Ceseffets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 : Résumé tabulé des effets indésirables

aInclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation del'appétit.

b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral,hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne,ac­cident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdi­enne,hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionne­mentventricula­ire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionne­mentventricula­ire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë,insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive,car­diomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique,di­minution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire,in­suffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite ethypokinésie ventriculaire.

d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du systèmenerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans la classe desystèmes d’organes des affections gastro-intestinales et des affections dusystème nerveux respectivement.

e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythèmepolymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital,rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriaisis pustuleux, rash, rashérythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rashmaculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rashvésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanéetoxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirablescutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicamentscon­comitants.

g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l'arrêt dutraitement.

h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les étudespédiatriques.

i Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème despaupières, œdème du visage, œdème des lèvres, œdème maculaire, œdèmebuccal, œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.

k Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal,œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à unemaladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure,œdème viscéral.

l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdèmegénital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum,gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section « Description d'effetsindési­rables sélectionnés »

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Le traitement par DASATINIB KRKA 140 mg, comprimé pelliculé est associéà des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies.

Leur survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phaseavancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique4.4).Hé­morragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant despétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont étérapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficielpeuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ».Dans l’étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirablesde rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient :épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertensionpul­monaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique(4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque etun œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des patients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement pardasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois,19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleurauxrécurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts,6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effetsindési­rables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchementsple­uraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un épanchement pleural ontprésenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés autraitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchementpleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchementsple­uraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours(~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris encharge par une interruption du traitement par DASATINIB KRKA 140 mg, comprimépelliculé, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicauxappropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Parmi les patients traités pardasatinib présentant des épanchements pleuraux liés au traitement (n = 73),45 (62 %) ont interrompu le traitement, et 30 (41 %) ont eu des réductions dedoses. En outre, 34 (47 %) ont reçu des diurétiques, 23 (32 %) ont reçu descorticoïdes et 20 (27 %) ont reçu à la fois des corticoïdes et desdiurétiques. Neuf patients (12 %) ont subi une thoracocentèset­hérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitementen raison d'un épanchement pleural lié au médicament. Les épanchementsple­uraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse.Parmi les patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural,96 % ont obtenu une RCyCc, 82 % ont obtenu une RMM et 50 % ont obtenu uneRM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose.

Voir la rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant lespatients atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou deLAL Ph+.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a étérapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plusd'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant letraitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ouprésentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreusesous-jacente. Une amélioration des paramètres hémodynamique et clinique aété observée après arrêt du traitement chez les patients traités pardasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1 %) parmi les patientstraités par dasatinib a présenté un allongement de l'intervalle QTcF >500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique 4.4). Aucunautre patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de60 mois de suivi.

Dans cinq études de phase II chez des patients résistants ou intolérantsà un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initialeet pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus defaçon centralisée pour 865 patients recevant le dasatinib à 70 mg deux foispar jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon laméthode de Fridericia. À tous les points suivant l'administration au jour 8,les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeursinitiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles deconfiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistantsou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatiniblors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapportéen tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt-et-un patients(1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voirrubrique 4.4).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phasechronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur parimatinib (durée médiane de traitement : 30 mois), la fréquence del'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque était plus basse chez les patientstraités par dasatinib 100 mg une fois par jour que chez ceux traités pardasatinib 70 mg deux fois par jour.

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents demaladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ousymptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évaluéset traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

La myélosuppression a aussi été rapportée moins fréquemment dans legroupe de traitement de 100 mg une fois par jour (voir Anomalies desparamètres biologiques ci-dessous). La durée médiane de traitement dans legroupe 100 mg une fois par jour a été de 37 mois (1–91 mois). Les tauxcumulés des effets indésirables sélectionnés rapportés avec la doseinitiale recommandée de 100 mg une fois par jour sont indiqués dans letableau 6a.

Tableau 6a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l’étudede phase III d'optimisation de dose (patients atteints de LMC en phase chroniqueinto­lérants ou résistants à l’imatinib)a

a Résultats de l’étude de phase III d'optimisation de dose rapportésdans la population recevant la dose initiale recommandée de 100 mg une foispar jour (n = 165)

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients atteintsde LAL Ph+, la durée médiane de traitement a été de 14 mois pour les phasesaccélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC,4 mois pour les phases blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Leseffets indésirables sélectionnés, qui ont été rapportés avec la doseinitiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans letableau 6b. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée.La dose de 140 mg une fois par jour a montré un profil d'efficacitécom­parable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais un profil detolérance plus favorable.

Tableau 6b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude dephase III d'optimisation de dose : phase avancée de LMC et LAL Ph+a

a Résultats de l’étude de phase III d'optimisation de dose rapportésdans la population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une foispar jour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque,insuf­fisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive,dys­fonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire, et insuffisance ventriculaire.

En outre, deux études ont été réalisées, d’un total de 161 patientspé­diatriques avec une LAL Ph+, chez lesquels dasatinib a été administré enassociation avec une chimiothérapie. Dans l’étude pivot, 106 patientspé­diatriques ont reçu dasatinib en association avec une chimiothérapie selonun schéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patientspé­diatriques, 35 ont reçu dasatinib en association avec une chimiothérapieselon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suiviesd’une à deux semaines d’arrêt) et 20 ont reçu dasatinib en associationavec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les126 patients pédiatriques LAL Ph+ traités avec dasatinib selon un schémaposologique continu, la durée médiane du traitement était de 23,6 mois(inter­valle de 1,4 à 33 mois).

Sur les 126 patients pédiatriques LAL Ph+ avec un schéma posologiquecontinu, 2 (1,6 %) ont ressenti des effets indésirables ayant conduit àl’arrêt du traitement. Les effets indésirables rapportés dans ces deuxétudes pédiatriques avec une fréquence > 10% chez des patients recevant untraitement selon une schéma posologique continu sont présentés dans letableau 7. Il convient de noter que l’épanchement pleural a été rapportépour 7 patients (5,6%) dans ce groupe, et n’est donc pas inclus dans cetableau.

Tableau 7 : Effets indésirables rapportés chez ≥10% des patientspédia­triques avec LAL Ph+, traités avec dasatinib selon un schéma posologiquecontinu en association avec une chimiothérapie (N=126)a

aDans l’étude pivot, parmi le total de 106 patients, 24 patients ontreçu la poudre pour suspension buvable au moins une fois, parmi lesquels 8 ontreçu exclusivement la poudre pour suspension buvable.

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans l'étude de phase III de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, les anomaliesbiolo­giques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patientsprenant du dasatinib : neutropénie (21 %), thrombocytopénie (19 %) etanémie (10 %). Après un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs deneutropénie, thrombocytopénie et anémie ont été de 29 %, 22 % et 13 %,respecti­vement.

Chez les patients traités par dasatinib, atteints de la LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté unemyélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenuesuite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6 % des patients aprèsun minimum de 12 mois de suivi. Après un minimum de 60 mois de suivi, le tauxcumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des myélosuppressions degrade 3 ou 4 a été de 2,3 %.

Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à untraitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopé­nie,neutropénie et anémie) ont été rapportées constamment. Cependant, lasurvenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de lamaladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 estprésentée dans le tableau 8.

Tableau 8 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans lesétudes cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatiniba

a Résultats de l'étude de phase III d'optimisation de dose rapportésaprès 2 ans de suivi.

b Résultats de l'étude CA180–034 avec la dose initiale recommandée de100 mg une fois par jour.

c Résultats de l'étude CA180–035 avec la dose initiale recommandée de140 mg une fois par jour.

Grades CTC : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/L, grade 4 <0,5 × 109/L) ; thrombocytopénie (grade 3 ≥ 25 –< 50 × 109/L, grade4 < 25 × 109/L) ; anémie (hémoglobine grade 3 ≥ 65 – < 80 g/L,grade 4 < 65 g/L).

Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patientstraités à 100 mg une fois par jour était similaire à 2 et 5 ans, dontneutropénie (35 % vs. 36 %), thrombocytopénie (23 % vs. 24 %) et anémie(13 % vs. 13 %).

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4,le retour à la normale est généralement survenu après de brèvesinterruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif dutraitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi letraitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dans l'étude de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, aprèsun minimum de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou4 ont été rapportées chez 4 % des patients traités par dasatinib, et desaugmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grade 3 ou4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients. Après un minimum de60 mois de suivi, le taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 aété de 7 %, d'augmentation de créatinine et de bilirubine de grade 3 ou4 a été de 1 %, d'augmentation des transaminases de grade 3 ou 4 estresté à 1 %. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sontpas à l'origine d'arrêts de traitement par dasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1 % des patients atteints de LMC (résistants ouintolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a étésupérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancée et dans les LALPh+ atteignant 1 % à 7 % des patients. Cet événement a été habituellemen­ttraité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étudede phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phasechronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grade 3 ou4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients avec une incidence faible,similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de phase IIId'optimisation de dose dans le traitement de de la LMC en phase avancée et laLAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes detraitement.

Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémienormale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durantl'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associéeà des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie degrade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentati­onorale en calcium.

Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grade 3 ou4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ont étérapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase blastiquemyéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de lacréatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1 % despatients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de1 à 4 % chez les patients en phase avancée de LMC.

Le profil de tolérance du dasatinib administré en monothérapie chez lespatients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était comparable au profil detolérance chez les adultes. Le profil de tolérance du dasatinib administré enassociation à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chezl’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exceptiond’un taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriquespar rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques de la LMC, les taux d’anomalies biologiquesétaient cohérents avec les valeurs biologiques attendues chez l'adulte. Dansles études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomalies biologiquesétaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiques chezl’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémie aiguërecevant une chimiothérapie.

Population spéciale

Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soitsimilaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 anset plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés telsque fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragiegastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plussusceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemmentrap­portés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses,é­panchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids,et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques selimitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jourpendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ontdéveloppé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenuque le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voirrubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la doserecommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression etun traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs desprotéines kinases, code ATC : L01XE06.

Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de lafamille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont lec-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Ledasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à desconcentrations sub-nanomolaires de 0,6–0,8 nM. Il se lie aussi bien à laforme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulairesle­ucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non cliniquesont montré que le dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinibpro­voquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de lakinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquantles kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR («Multi Drug Resistance »). De plus, le dasatinib inhibe les kinases de lafamille SRC à une concentration subnanomolaire.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiquesont été observées dans toutes les phases de LAL Ph+, chez les 84 premierspatients traités et suivis jusqu’à 27 mois. Ces réponses ont étédurables dans toutes les phases de LAL Ph+.

Deux études randomisées, ouvertes, de phase III ont été menées afind'évaluer l'efficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé audasatinib administré deux fois par jour.

L'efficacité du dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologiqueou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent unepreuve supplémentaire du bénéfice clinique du dasatinib.

Au total, 2 712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont23 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 5 % de ≥ 75 ans.

LAL Ph+

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib. 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinibà la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et2 intolérants à l’imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et ledébut du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement pardasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traités pendant >24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des25 patients traités avec une RCyC) était de 52 % à 24 mois. Des résultatscomplé­mentaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 11. On note quedes réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement(pour la plupart en 55 jours pour les patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 11 : Efficacité du dasatinib dans les études cliniques de phase IIà bras uniquea

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisantune dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la doseinitiale recommandée.

a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critèresprimaires.

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = RéponseHémato­logique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL)

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC maisPNN ≥ 500/mm3 et < 1 000/mm3, et plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤100 000/mm3.

c Critère de réponse cytogénétique: complète (0 % de métaphases Ph+)ou partielle (> 0 % – 35 %). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM)(0 % – 35 %) associant les réponses complète et partielle.

n/a = non applicable ; IC = intervalle de confiance ; LSN = limitesupérieure de la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinibn’a pas été complètement évalué.

Études cliniques de phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ etrésistants ou intolérants à l'imatinib

Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluerl'ef­ficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé à uneadministration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sontbasés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitementpar dasatinib.

Étude 2

Dans l'étude en LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une foispar jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement étaitapproxima­tivement de 6 mois (intervalle 0,03–31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour adémontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schémadeux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle deconfiance [-7,1 % – 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois parjour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance.

Les taux de réponse sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14 : Efficacité du dasatinib dans l'étude de phase IIId'optimisation de dose : LAL Ph+ (résultats à 2 ans)a

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg unefois par jour (voir rubrique 4.2).

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponsehémato­logique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥100 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sangpériphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes plusmétamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sangpériphérique < 20 %, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm3 et <1 000/mm3, ou plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3.

c CyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle(> 0 %-35 %)

IC = Intervalle de Confiance ; LSN : limite supérieure de la normale

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois parjour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP étaitde 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Patients pédiatriques atteints de LAL

L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a étéévaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plusd’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée,portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, ont reçu du dasatinib à une dosequotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois aumaximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ontpris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris dudasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayantpris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. Lachimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essaiAIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agentschimiot­hérapeutiques standard). Le principal critère d’évaluation del’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui étaitde 65,5 % (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué parréarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tousles patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayantdes évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4 %. Les tauxde MRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés parcytométrie en flux, étaient de 66,0 % et 84,0 %, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez229 adultes sains et chez 84 patients.

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administratio­norale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Aprèsadministration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) estapproximati­vement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour desposologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenneglobale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez lespatients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mgde dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé uneaugmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repaspauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraînéune augmentation moyenne de 21 % de l'ASC du dasatinib. Les effets de la prisealimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquementsig­nificatifs.

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparentimportant (2 505 L),coef­ficient de variation (CV% 93%) suggérant que lemédicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. À desconcentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison auxprotéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la based'expériences in vitro.

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'Homme par de multiples enzymesimpliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayantreçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, le dasatinib sous formeinchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma.Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent queles métabolites du dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans lapharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable dumétabolisme du dasatinib.

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. Laclairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3 %).

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partiesous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au14C, approximativement 89 % de la dose ont été éliminés dans les 10 jours,4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans lesurines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représenteres­pectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, lereste étant éliminé sous forme de métabolites.

Altérations des fonctions hépatique et rénale

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dosede 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib.La Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ontdiminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonctionhépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère, la Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mgont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayantune fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patientspé­diatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu laformulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspensionbuvable).

Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition audasatinib à des doses normalisées (Cmoy, Cmin et Cmax) est similaire entre les21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a étéévaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurssolides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allantde 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois parjour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent quele dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures àtravers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib amontré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’expositionliée à la dose observée chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu dedifférence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et lesadolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF)normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants etles adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur unmodèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que larecommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour lecomprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire àcelle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Ces données doivent êtreprises en compte si des patients doivent passer du comprimé à la poudre poursuspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique du dasatinib a été évalué dans unensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe etle lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmesgastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicitégastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestinayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes àmodérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées demodifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont étéobservés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïdes'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglionslympha­tiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids desorganes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal,hé­matopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt dutraitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traitéspendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à uneaugmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont étéobservées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez lesinge, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétéeschez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibél'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement invivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinjesuggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire­cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo surdes singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas étéconstaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondesde l'ECG.

Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro surles cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans letest du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré unpouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois(OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilitédes mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à desniveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les étudesde développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le ratune létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille desportées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin.Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicitématernelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de lareproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement del'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée àla dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/oudes changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro unpotentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans desfibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non phototoxique invivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, àdes expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'Homme après uneadministration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses dedasatinib à 0,3, 1, et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats parvoie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveauplasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'Homme auxdoses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Uneaugmentation statistiquement significative de la fréquence groupée descarcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utéruschez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostatechez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinencede ces données chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté (200)

Cellulose microcristalline (101 et 102)

Croscarmellose sodique

Hydroxypropyl­cellulose (MW 80 000)

Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose (15 mPas)

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un noyau entouré d'un filmpelliculé visant à protéger les professionnels de santé d’une expositionà la substance active. Il est recommandé d’utiliser des gants en latex ounitrile lors de la manipulation de comprimés écrasés ou brisés de manièreaccidentelle qui doivent être éliminés afin de minimiser les risquesd'exposition cutanée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 901 3 5 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 687 6 1 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enoncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page