DASATINIB SANDOZ 140 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DASATINIB SANDOZ 140 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dasatinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....140 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 183,5 mgde lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé rond, blanc à blanc cassé, biconvexe, gravé «140 » sur une face et lisse sur l’autre face, avec un diamètre de11,8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DASATINIB SANDOZ est indiqué chez les patients adultes atteints de :

· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ en cas de résistance ouintolérance à un traitement antérieur.

DASATINIB SANDOZ est indiqué chez les patients pédiatriques atteintsde :

· LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à unechimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans lediagnostic et le traitement des leucémies.

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ (phase avancée), est de140 mg une fois par jour, (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction dupoids (Tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois parjour. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction deschangements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire. Le comprimén’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; une poudre poursuspension buvable peut être disponible pour ces patients. Une augmentation ouune réduction de la posologie est recommandée selon la réponse et latolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par DASATINIBSANDOZ chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.

Le dasatinib comprimés pelliculés et le dasatinib poudre pour suspensionbuvable n'ont pas la même bioéquivalence. Les patients pouvant avaler descomprimés et souhaitant passer de dasatinib poudre pour suspension buvable àdasatinib comprimés pelliculés, ou les patients ne pouvant pas avaler descomprimés et souhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sousréserves que les recommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de DASATINIB SANDOZ comprimés recommandéechez les patients pédiatriques est indiquée dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Posologie de DASATINIB SANDOZ comprimés pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+

a Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg(la poudre pour suspension buvable peut être utilisée chez ces patients).

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientsadultes atteints de LAL Ph+ était poursuivi jusqu'à progression de la maladieou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladieà long terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique[in­cluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponsemoléculaire majeure (RMM) et une RM4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé àdes cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de deuxans. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, ledasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après latransplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB SANDOZ est disponible encomprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg et 140 mg. Uneaugmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de laréponse et de la tolérance au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints deLAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (phase avancéede LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu deréponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Le dasatinib étant administré en association avec une chimiothérapie chezles patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologien’est pas recommandée chez ces patients.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité unarrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, lerecours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges étaitnécessaire. Pour les myélosuppressions persistantes, le recours aux facteursde croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l’adultesont résumées dans le Tableau 2. Les recommandations pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités en association avec unechimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux.

Tableau 2 : Augmentation de la posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie chez l’adulte

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modificationpo­sologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter deplus de 14 jours la cure de traitement suivante, DASATINIB SANDOZ doit êtreinterrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si laneutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitementsuivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelleosseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et lepourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, letraitement par DASATINIB SANDOZ doit être interrompu jusqu’à PNN >500/μL (0,5 × 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dosecomplète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise dutraitement par DASATINIB SANDOZ pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré degrade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'àrésolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine.

Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirablesurvient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agitd'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirablesévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitementdoit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Letraitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologieréduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pourles patients en phase avancée de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois parjour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandéeavec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois parjour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ présentant des effets indésirables extra hématologiques, uneréduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivi, sinécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologiquepour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.

Epanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit êtreinterrompu jusqu’à ce que l’examen du patient montre qu’il estasymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliorepas après environ une semaine, un traitement par diurétiques oucorticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doivt êtreenvisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premierépisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suiteà la résolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec uneposologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'unépisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris de manièreappropriée avec une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effetindésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus depamplemousse avec DASATINIB SANDOZ doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dansla mesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitant sanspotentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibitionen­zymatique minimal. Si DASATINIB SANDOZ doit être administré avec un puissantinhibiteur du CYP3A4, envisager de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBSANDOZ 140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBSANDOZ 100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement DASATINIBSANDOZ 70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de DASATINIBSANDOZ, envisager d’interrompre la dose de DASATINIB SANDOZ jusqu’àl’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure.Avant la réinstauration du DASATINIB SANDOZ, prévoir une périoded'élimi­nation d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Ces doses réduites de DASATINIB SANDOZ devraient ajuster l’aire sous lacourbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucunedonnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez lespatients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Dans le cas où DASATINIB SANDOZ n’est pas toléré après la réductionposo­logique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou DASATINIBSANDOZ doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Avantd’augmenter la dose de DASATINIB SANDOZ, prévoir une période d'élimination­d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquementsig­nificative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de laposologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère dela fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initialerecom­mandée. Cependant, le dasatinib doit être utilisé avec précaution chezles patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patientsprésentant une diminution de la fonction rénale (l'étude menée chez lespatients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée a exclules patients présentant un taux sérique de créatinine > 3 fois la limitesupérieure de la normale et les études menées chez les patients présentantune LMC, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib,ont exclu les patients présentant un taux sérique de la créatinine > à1,5 fois la limite supérieure de la normale). Dans la mesure où la clairancerénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, une diminution de laclairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue.

DASATINIB SANDOZ doit être administré par voie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés oumâchés afin de maintenir la consistance du dosage et minimiser les risquesd'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Dasatinib enpoudre pour suspension buvable est également disponible pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ ne pouvant pas avaler de comprimés. Lescomprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition despatients recevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux quiavalent un comprimé tel quel. DASATINIB SANDOZ peut être pris pendant ou endehors des repas et doit l'être de manière régulière, soit le matin, soit lesoir (voir rubrique 5.2). DASATINIB SANDOZ ne doit pas être pris avec dupamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir la rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4.Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autresmédicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par leCYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurspu­issants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericumper­foratum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manièresubstan­tielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter lerisque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dudasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront êtrechoisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourraitaugmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat duCYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole,ter­fénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes del'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) oud'hydroxyde d'aluminium/hy­droxyde de magnésium peut réduire l'exposition audasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons nesont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/oud'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique endose-unique, les patients présentant une altération légère, modérée ousévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à laposologie initiale recommandée (voir rubrique 5.2). Etant donné les limites decette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquentedans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phaseschroniques de LMC. Chez les patients adultes atteints de LMC en phase avancéeou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de laformule sanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les2 premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique.Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique,des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique.Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib enassociation à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant dedébuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique.Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent êtreeffectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques4.2 et 4.8). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles etle plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par uneréduction de dose.

Accidents hémorragiques

Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n = 548), 5 patients(1 %) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC enphase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n = 304), unehémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1 %des patients. Un cas d'évolution fatale était associé à unethrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Unehémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6 % despatients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessitél'in­terruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade3 ou 4 sont survenues chez 2 % des patients atteints de LMC en phaseavancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés autraitement chez ces patients ont été associées à une thrombocytopénie degrade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8). De plus, des essais in vitro et in vivosuggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation desplaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant untraitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou paranticoagulants.

Rétention hydrique

Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude dePhase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chroniquenouve­llement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou4 ont été rapportés chez 13 patients (5 %) du groupe traité par dasatinibet chez 2 patients (1 %) du groupe traité par imatinib, après un minimum de60 mois de suivi (voir rubrique 4.8). Chez tous les patients atteints de LMC enphase chronique traités par dasatinib, des rétentions hydriques sévères sontsurvenues chez 32 patients (6 %) recevant dasatinib à la dose recommandée (n= 548).

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phaseavancée ou LAL Ph+ recevant le dasatinib à la dose recommandée (n = 304), desrétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8 % despatients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou4, rapportés respectivement chez 7 % et 1 % des patients. Chez ces patients,des œdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou4 ont chacun été rapportés chez 1 % des patients.

Les patients présentant des symptômes évoquant un épanchement pleural,tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par desradiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuventnécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effetsindésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en chargepar des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes destéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les patients âgés de 65 ans etplus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles dedévelopper un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchementpé­ricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent êtreétroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas,l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, ycompris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes demaladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Uneéchographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement cheztout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit êtreenvisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaireou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigueaprès instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent êtrerecherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ouinfiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en chargedes effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose dedasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cetteévaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucuneamélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnosticd'HTAP doit être envisagé.

L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP estconfirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Lesuivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une améliorationdes paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt dutraitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellemen­tentraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque(inter­valle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 258 patients traités par dasatinibet 258 patients traités par imatinib dans l'étude de Phase III menée dans laLMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 moisde suivi, 1 patient (< 1 %) dans chaque groupe présentait, comme effetindésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongementde l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msecchez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patientstraités par imatinib. Un patient (< 1 %) dans chaque groupe a présenté unallongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints deleucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de Phase II, lesvariations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale(utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; lavaleur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 %des variations moyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8). Parmi les2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur parimatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 (1 %) ont eu uneprolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingtet un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF > 500 msec.

Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie,les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, lespatients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicamentssus­ceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patientsayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémieet l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration dedasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effetsindésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie,palpi­tations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y comprisd’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib.Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patientsprésentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque.Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension,hy­perlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (parexemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée desartères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ousymptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleursde poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseilléaux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib et d’envisager lanécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC. Aprèsrésolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre letraitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à laposologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères(≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitementdoivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ouimportantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à unemicroangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportéspour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques oucliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité pardasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluationappro­fondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorpsanti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, letraitement par dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteursde la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers uneinsuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant unetransplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par DASATINIB SANDOZ. Unmédecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par DASATINIBSANDOZ et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patientspédia­triques

Dans les essais pédiatriques du dasatinib menés chez des patientspédia­triques atteints de LMC Ph+ PC résistants/in­tolérants à l’imatinibet des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement aprèsau moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés autraitement associés à la croissance osseuse et au développement ont étérapportés chez 6 patients (4,6 %), dont l’un pour qui l’intensité del’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cascomprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, deretard de croissance et de gynécomastie (voir rubrique 5.1). Ces résultatssont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques, tellesque la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.

Dans les essais pédiatriques du dasatinib en association avec unechimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellementdi­agnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événementsindé­sirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et audéveloppement ont été rapportés chez 1 patient (0,6 %). Ce cas était uneostéopénie de grade 1.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4.L'utili­sation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients recevant dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteurpuissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib auxprotéines plasmatiques est approximativement de 96 % sur la base desexpériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction du dasatinibavec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altérationde cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne,le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC(aire sous la courbe) du dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs duCYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbitalou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connusous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme etdiminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence,l'u­tilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4,n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine oud'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternativesen­traînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées.L’u­tilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4,est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuerd’environ 25 % avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce quiest peu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques-H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par desantihistami­niques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple :famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans uneétude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration defamotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'expositionau dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administrati­ond'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après administration de40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASCdu dasatinib de 43 % et la Cmax du dasatinib de 42 %. L'utilisation­d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 oudes inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par du dasatinib(voir rubrique 4.4).

Antiacides

Des données noncliniques montrent que la solubilité du dasatinib estpH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacidesà base d'hydroxyde d'aluminium / d'hydroxyde de magnésium avec dasatinib aréduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la Cmax de 58 %.Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant unedose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration oude l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, lesantiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peutaugmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujetssains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax dela simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. Onne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétéesde dasatinib.

Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible indexthérapeutique (exemple : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine,di­hydroergotami­ne]) doivent être administrés avec précaution chez lespatients recevant du dasatinib (voir rubrique 4.4). Les données in vitromontrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, telsles glitazones.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’homme, le dasatinib estsuspecté de provoquer des malformations congénitales incluant desmalformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur lefœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3.). DASATINIB SANDOZ ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement pardasatinib. Si DASATINIB SANDOZ est utilisé pendant la grossesse, la patientedoit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ouanimal sont limitées/insuf­fisantes. Les données physico-chimiques et lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles orientent vers uneexcrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfantallaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIBSANDOZ.

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâleset femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voirrubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraientinformer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effetséventuels du dasatinib sur la fertilité, notamment sur l’éventualité de lapréservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le dasatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés depotentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une visionfloue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attentionparti­culière en cas de conduite de véhicule ou de machines estrecommandée.

4.8. Effets indésirables

Les données décrites ci-dessous correspondent à une exposition audasatinib, en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les étudescliniques (N = 2 900), incluant 324 patients adultes atteints d’une LMC enphase chronique nouvellement diagnostiquée, 2 388 patients adultes atteintsde LMC ou de LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérantsà l’imatinib, et 188 patients pédiatriques.

Chez 2 712 patients adultes atteints de LMC en phase chronique, de LCM oude LAL Ph+ en phase avancée, la durée médiane de traitement était de19,2 mois (intervalle de 0 à 93,2 mois). Dans un essai randomisé mené chezdes patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, ladurée médiane du traitement était d’environ 60 mois. Chez les1 618 patients adultes atteints de LMC en phase chronique, la durée médianedu traitement était de 29 mois (intervalle de 0 à 92,9 mois).

Chez les 1 094 patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+ en phaseavancée, la durée médiane du traitement était de 6,2 mois (intervalle de0 à 9,32 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les étudespédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26,3 mois (intervallede 0 à 99,6 mois). Dans le sous-groupe de 130 patients pédiatriquesat­teints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, la durée médiane dutraitement était de 42,3 mois (intervalle de 0,1 à 99,6 mois).

La majorité des patients traités par dasatinib a présenté des effetsindésirables à un moment donné. Dans la population générale de2 712 sujets adultes traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté deseffets indésirables entraînant l’arrêt du traitement.

Le profil général de tolérance du dasatinib dans la populationpédi­atrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la populationadulte, indépendamment de la formulation, à l’exception de l’absence decas rapporté d’épanchement péricardique, d’épanchement pleural,d’œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire dans la populationpédi­atrique. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traitéspar dasatinib, 2 (1,5 %) ont présenté des effets indésirables entraînantl’arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ontété observés chez les patients traités par dasatinib en monothérapie, dansles études cliniques dasatinib et lors du suivi post-commercialisation (Tableau3). Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre defréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisa­tiondisponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Résumé tabulé des effets indésirables

a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation del'appétit.

b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral,hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne,ac­cident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdi­enne,hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionne­mentventricula­ire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionne­mentventricula­ire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë,insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive,car­diomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique,di­minution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire,in­suffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite ethypokinésie ventriculaire.

d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du systèmenerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans le systèmeclasse-organe des affections gastro-intestinales et des affections du systèmenerveux respectivement.

e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythèmepolymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital,rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rashérythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rashmaculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rashvésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanéetoxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirablescutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicamentscon­comitants.

g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l'arrêt dutraitement.

h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les étudespédiatriques.

i Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème despaupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal,œdème orbital, œdème périorbitaire, gonflement du visage.

k Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal,œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à unemaladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure,œdème viscéral.

l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdèmegénital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum,gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section " Description d'effets indésirablessé­lectionnés"

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquentechez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phasechronique de LMC (voir rubrique 4.4).

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant despétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont étérapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficielpeuvent être décrits sous le terme général de „rétention hydrique“.Dans l’étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirablesde rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient :épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertensionpul­monaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique(4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque etun œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des patients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (de tous grades) lié au traitementpar dasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois,19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleurauxrécurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts,6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effetsindési­rables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchementsple­uraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un épanchement pleural ontprésenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés autraitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchementpleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchementsple­uraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours(~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris encharge par une interruption du traitement par dasatinib, l'utilisation dediurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchementsple­uraux liés au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement,et 30 (41 %) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47 %) ont reçudes diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %) ont reçuà la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subiune thoracocentèse thérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitementen raison d'un épanchement pleural lié au médicament.

Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients àobtenir une réponse. Parmi les patients traités par dasatinib présentant unépanchement pleural, 96 % ont obtenu une RCyCc, 82 % ont obtenu une RMM et50 % ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustementsde dose.

Voir la rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant lespatients atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou deLAL Ph +.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a étérapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plusd'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant letraitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ouprésentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreusesous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique aété observée après arrêt du traitement chez les patients traités pardasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude de Phase III chez des patients atteints de LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1 %) parmi les patientstraités par dasatinib a présenté un allongement de l'intervalle QTcF >500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique 4.4). Aucunautre patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de60 mois de suivi.

Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérantsà un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initialeet pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus defaçon centralisée pour 865 patients recevant dasatinib à 70 mg deux foispar jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon laméthode de Friderica. A tous les points suivant l'administration au jour 8,les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeursinitiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles deconfiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistantsou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatiniblors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapportéen tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt et un patients(1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voirrubrique 4.4).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents demaladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ousymptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évaluéset traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phasechronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur parimatinib (durée médiane de traitement : 30 mois), la fréquence del'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque était plus basse chez les patientstraités par dasatinib 100 mg une fois par jour que chez ceux traités pardasatinib 70 mg deux fois par jour. La myélosuppression a aussi étérapportée moins fréquemment dans le groupe de traitement de 100 mg une foispar jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous). La duréemédiane de traitement dans le groupe 100 mg une fois par jour a été de37 mois (de 1–91 mois). Les taux cumulés des effets indésirablessé­lectionnés rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg une foispar jour sont indiqués dans le Tableau 4a.

Tableau 4a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l’étudede Phase 3 d’optimisation de dose (patients atteints de LMC en phasechronique intolérants ou résistants à l’imatinib)a

a Résultats de l’étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés dansla population recevant la dose initiale recommandée de 100 mg une fois parjour (n = 165)

Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phaseavancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+, la durée médiane detraitement a été de 14 mois pour les phases accélérées de LMC, 3 moispour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phasesblastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Les effets indésirablessé­lectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initiale recommandée de140 mg une fois par jour sont présentés dans le Tableau 4b. Une dose de70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg unefois par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dosede 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plus favorable.

Tableau 4b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude dePhase III d'optimisation de dose : phase avancée de LMC et LAL Ph+a

a Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dansla population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois parjour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque,insuf­fisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive,dys­fonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire, et insuffisance ventriculaire.

De plus, le dasatinib a été administré en association avec unechimiothérapie dans deux études menées auprès d’un total de 161 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patientspé­diatriques ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon unschéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patientspé­diatriques, 35 patients ont reçu dasatinib en association à unechimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines detraitement suivies d’une à deux semaines sans traitement) et 20 patients ontreçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schémaposologique continu. Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+traités par dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée médianedu traitement a été de 23,6 mois (intervalle : 1,4 à 33 mois).

Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant letraitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6 %) ontprésenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement. Leseffets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 10 % dans ces deuxétudes pédiatriques chez des patients recevant le traitement selon un schémaposologique continu sont présentés dans le Tableau 5. Il est à noter qu’unépanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5,6%) de ce groupe, quin’est donc pas mentionné dans le tableau.

Tableau 5 : Effets indésirables rapportés chez ≥ 10% des patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib selon un schémaposologique continu en association à une chimiothérapie (N=126)a

a Dans l’étude pivot, sur 106 patients au total, 24 patients ont pris lapoudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant prisexclusivement la formulation en poudre pour suspension buvable

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, les anomaliesbiolo­giques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patientsprenant du dasatinib : neutropénie (21 %), thrombocytopénie (19 %) etanémie (10 %). Après un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs deneutropénie, thrombocytopénie et anémie ont été de 29 %, 22 % et 13 %,respecti­vement.

Chez les patients traités par dasatinib, atteints de la LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté unemyélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenuesuite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6 % des patients aprèsun minimum de 12 mois de suivi. Après un minimum de 60 mois de suivi, le tauxcumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des myélosuppressions degrade 3 ou 4 a été de 2,3 %.

Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à untraitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopé­nie,neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, lasurvenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de lamaladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 et 4 estprésentée dans le Tableau 6.

Table 6 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans lesétudes cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatiniba

a Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés après2 ans de suivi.

b Résultats de l'étude CA180–034 avec la dose initiale recommandée de100 mg une fois par jour.

c Résultats de l'étude CA180–035 avec la dose initiale recommandée de140 mg une fois par jour.

Grades CTC : neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/L, Grade 4 <0,5 × 109/L) ; thrombocytopénie (Grade 3 ≥ 25–< 50 ×109/L, Grade 4< 25 × 109/L) ; anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65 – < 80 g/L,Grade 4 < 65 g/L).

Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patientstraités à 100 mg une fois par jour était similaire à 2 et 5 ans, dontneutropénie (35 % vs. 36 %), thrombocytopénie (23 % vs. 24 %) et anémie(13 % vs. 13 %).

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4,le retour à la normale est généralement survenu après de brèvesinterruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif dutraitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi letraitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellementdi­agnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, des casd'hypophos­phatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % despatients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatifd'hy­pophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentationdes transaminases de grades 3 ou 4 est resté à 1 %. Les anomalies portantsur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts detraitement par dasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1 % des patients atteints de LMC (résistants ouintolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a étésupérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LALPh+ atteignant 1 % à 7 % des patients. Cet événement a été habituellemen­ttraité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étudede Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phasechronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients avec une incidence faible,similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de Phase IIId'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase avancée et de laLAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou4 ont été rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes detraitement.

Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémienormale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durantl'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associéeà des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie degrade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentati­onorale en calcium. Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies degrades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ontété rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phaseblastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévationsde la créatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1 % despatients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de1 à 4 % chez les patients en phase avancée de LMC.

Le profil de tolérance de dasatinib administré en monothérapie chez lespatients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était similaire au profil detolérance chez les adultes. Le profil de tolérance de dasatinib administré enassociation à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints deLAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu de dasatinib chezl’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exceptiond’un taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriquespar rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques portant sur la LMC, les taux d’anomaliesbi­ologiques étaient cohérents avec les valeurs biologiques attendues chezl'adulte.

Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomaliesbi­ologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiqueschez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémieaiguë recevant une chimiothérapie.

Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soitsimilaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 anset plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés telsque fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragiegastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plussusceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemmentrap­portés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses,é­panchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids,et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques selimitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jourpendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ontdéveloppé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenuque le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voirrubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la doserecommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression etun traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs deprotéine kinase, code ATC : LO1XE06.

Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de lafamille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont lec-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Ledasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à desconcentrations sub-nanomolaires de 0,6–0,8 nM. Il se lie aussi bien à laforme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulairesle­ucémiques sensibles et résistantes à l’imatinib. Ces étudesnon-cliniques ont montré que le dasatinib peut surmonter les résistances àl’imatinib provoquées par l’hyper-expression de BCR-ABL, les mutations dudomaine de la kinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisational­ternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) etl’hyper-expression du gène MDR (« Multi Drug Resistance »). De plus, ledasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à une concentrationsub-nanomolaire.

In vivo sur des modèles murins, le dasatinib a empêché la progression dela LMC de la phase chronique à la phase blastique et a prolongé la survie dessouris porteuses de lignées cellulaires de LMC humaines de multiples originesdont le système nerveux central.

Dans l'étude de Phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiquesont été observées dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+, chez les84 premiers patients traités et suivi jusqu’à 27 mois.

Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LMC et dans lesLAL Ph+.

Quatre études cliniques de Phase II, bras-unique, non contrôlées etouvertes ont été menées dans le but de déterminer la tolérance etl'efficacité du dasatinib chez des patients atteints de LMC en phase chronique,accélérée ou blastique myéloïde, résistants ou intolérants à l'imatinib.Une étude randomisée, non-comparative a été conduite chez des patients enphase chronique, en échec à un traitement initial de 400 ou 600 mgd'imatinib. La dose initiale de dasatinib était de 70 mg deux fois par jour.Des adaptations posologiques ont été autorisées dans le but d'améliorerl'ef­ficacité du traitement ou d’en réduire la toxicité (voirrubrique 4.2).

Deux études randomisées, ouvertes, de Phase III ont été menées afind'évaluer l'efficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé audasatinib administré deux fois par jour. De plus, une étude randomisée,ouverte, comparative, de Phase III a été menée chez des patients adultesatteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

L'efficacité du dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologiqueou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent unepreuve supplémentaire du bénéfice clinique du dasatinib.

Au total, 2 712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont23 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 5 % de ≥ 75 ans.

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

Une étude comparative, randomisée, multicentrique, ouverte, internationalede Phase III a été menée chez des patients adultes atteints de LMC en phasechronique nouvellement diagnostiquée. Les patients ont été randomisés afinde recevoir soit dasatinib 100 mg une fois par jour soit imatinib 400 mg unefois par jour. Le critère principal était le taux de Réponse Cytogénétique­Complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois. Les critères secondairesin­cluaient le temps en RCyCc (mesure de la durabilité de la réponse), le tempsjusqu'à RCyCc, le taux de réponse moléculaire majeure (RMM), le tempsjusqu'à RMM, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).D'autres résultats pertinents d'efficacité incluaient les taux de RCyC et deréponse moléculaire (RMC) complète. L'étude est en cours.

519 patients au total ont été randomisés dans un groupe de traitement :259 dans le groupe dasatinib et 260 dans le groupe imatinib. Lescaractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deuxgroupes de traitement quant à l'âge (l'âge médian était de 46 ans pour legroupe dasatinib et de 49 ans pour le groupe imatinib avec 10 % et 11 % depatients âgés de 65 ans ou plus, respectivement), au sexe (femmes 44 % et37 %, respectivement), et race (caucasiens 51 % et 55 % ; asiatiques 42 % et37 %, respectivement). A l'inclusion, la distribution du score de Hasfordétait similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risquebas : 33 % et 34 % ; risque intermédiaire 48 % et 47 % ; risque élevé :19 % et 19 %, respectivement).

Avec un minimum de 12 mois de suivi, 85 % des patients randomisés dans legroupe dasatinib et 81 % des patients randomisés dans le groupe imatinibrecevaient toujours le traitement de première intention. Un arrêt detraitement dans les 12 mois pour cause de progression de la maladie est survenuchez 3 % des patients traités par dasatinib et chez 5 % des patients traitéspar imatinib.

Après un minimum de 60 mois de suivi, 60 % des patients randomisés dansle groupe dasatinib et 63 % des patients randomisés dans le groupe imatinibrecevaient toujours le traitement de première intention. Un arrêt detraitement dans les 60 mois pour cause de progression de la maladie est survenuchez 11 % des patients traités par dasatinib et chez 14 % des patientstraités par imatinib.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 7. Dans les12 premiers mois du traitement, une proportion statistiquement significativeplus grande de patients dans le groupe dasatinib a atteint une RCyCc comparésaux patients dans le groupe imatinib. L'efficacité de dasatinib a étéconstamment démontrée dans les divers sous-groupes, y compris âge, sexe etscore de Hasford à l'inclusion.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans une étude de phase 3 chez despatients présentant une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

a Une réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) est définiecomme une réponse enregistrée à deux occasions consécutives (à unintervalle d'au moins 28 jours).

b Une réponse cytogénétique complète (RCyC) est basée sur une seuleévaluation cytogénétique de moelle osseuse.

c Une réponse moléculaire majeure (quelle que soit la date de mesure) aété définie comme un rapport BCR-ABL ≤ 0,1 % par RQ-PCR dans lesprélèvements sanguins périphériques, quantification standardisée selonl'échelle internationale. Il s'agit de taux cumulatifs représentant un suiviminimum pour la période spécifiée.

*Ajusté pour le score de Hasford et indique une significativité statistiqueà un degré de significativité nominal prédéfini.

IC = intervalle de confiance.

Après 60 mois de suivi, le temps médian jusqu'à RCyCc était de 3,1 moisdans le groupe dasatinib et de 5,8 mois dans le groupe imatinib chez lespatients avec une RCyC confirmée. Le temps médian jusqu'à RMM après 60 moisde suivi était de 9,3 mois dans le groupe dasatinib et de 15,0 mois dans legroupe imatinib chez les patients avec une RMM. Ces résultats sont cohérentsavec ceux obtenus à 12 mois, 24 mois et 36 mois.

Le temps jusqu'à RMM est représenté graphiquement à la Figure 1. Letemps jusqu'à RMM est toujours plus court chez les patients traités pardasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Figure 1 : Estimation Kaplan-Meier du temps jusqu’à réponse moléculairema­jeure (RMM)

Les taux de RCyCc dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib,respec­tivement, à 3 mois (54 % et 30 %), 6 mois (70 % et 56 %), 9 mois(75 % et 63 %), 24 mois (80 % et 74 %), 36 mois (83 % et 77 %), 48 mois(83 % et 79 %) et 60 mois (83 % et 79 %) étaient en cohérence avec lecritère primaire.

Les taux de RMM dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib,respec­tivement, à 3 mois (8 % et 0,4 %), 6 mois (27 % et 8 %), 9 mois(39 % et 18 %), 12 mois (46 % et 28 %), 24 mois (64 % et 46 %), 36 mois(67 % et 55 %), 48 mois (73 % et 60 %) et 60 mois (76 % et 64 %)étaient aussi en cohérence avec le critère primaire.

Les taux de RMM à des temps spécifiques sont représentés graphiquement àla Figure 2. Les taux de RMM étaient systématiquement plus élevés chez lespatients traités par dasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Figure 2 : Taux de RMM au cours du temps – tous les patients atteints deLMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, randomisés dans une étudede Phase 3

La proportion de patients ayant obtenu un ratio BCR-ABL ≤ 0,01 %(diminution de 4-log) à tout moment était plus élevée dans le groupedasatinib que dans le groupe imatinib (54,1 % versus 45 %). La proportion depatients obtenant un ratio BCR-ABL ≤ 0,0032 % (diminution de 4,5-log) à toutmoment était plus élevée dans le groupe dasatinib que dans le groupe imatinib(44 % versus 34 %).

Les taux de RM4.5 au cours du temps sont représentés graphiquement à laFigure 3. Ces taux étaient toujours plus élevés chez les patients traitéspar dasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Figure 3 : Taux de RM4.5 au cours du temps – tous les patients atteintsde LMC en phase chronique nouvellement diagnostiqués, randomisés dans uneétude de Phase 3

Le taux de RMM, à tout moment, dans chaque groupe de risque, déterminé parle score de Hasford, était plus élevé dans le groupe dasatinib que dans legroupe imatinib (risque faible : 90 % et 69 % ; risque intermédiaire : 71 %et 65 % ; risque élevé : 67 % et 54 %, respectivement).

Dans une analyse supplémentaire, plus de patients traités par dasatinib(84 %) ont obtenu une réponse moléculaire précoce (définie par des niveauxBCR-ABL ≤ 10 % à 3 mois) comparativement aux patients traités par imatinib(64 %). Les patients ayant obtenu une réponse moléculaire précoceprésentaient un risque inférieur de transformation, un taux plus élevé desurvie sans progression (SSP) et un taux plus élevé de survie globale (SG),comme présenté dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Patients sous dasatinib avec BCR-ABL 10 % et > 10 % à3 mois

Le taux de SG à des temps spécifiques est représenté graphiquement à laFigure 4. Le taux de SG était systématiquement plus élevé dans le groupe depatients sous dasatinib ayant atteint un niveau de BCR-ABL ≤ 10 % à 3 mois,par rapport à ceux ne l'ayant pas atteint.

Figure 4 : Courbe de survie globale pour dasatinib en fonction du taux deBCR-ABL (≤ 10 % ou > 10 %) à 3 mois – étude de Phase 3 chez despatients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

La progression de la maladie était définie comme une augmentation desglobules blancs malgré une prise en charge thérapeutique appropriée, uneperte de RHC, de RCyC ou RCy partielle, une évolution vers la phaseaccélérée ou la phase blastique ou le décès. A 60 mois, le taux estiméde SSP était de 88,9 % (IC : 84 % – 92,4 %) pour les deux groupes detraitement dasatinib et imatinib. A 60 mois, une transformation en phaseaccélérée ou blastique est survenue chez moins de patients traités pardasatinib (n = 8 ; 3 %) que de patients traités par imatinib (n = 15 ;5,8 %). Les taux estimés de survie à 60 mois pour les patients traités pardasatinib et imatinib étaient de 90,9 % (IC : 86,6 % – 93,8 %) et 89,6 %(IC : 85,2 % – 92,8 %), respectivement. Il n'y avait pas de différence surla SG (HR 1,01, IC 95 % : 0,58 à 1,73, p = 0,9800) et la SSP (HR 1,00, IC95 % : 0,58 à 1,72, p = 0,9998) entre dasatinib et imatinib.

Chez les patients ayant présenté une progression de la maladie ou ayantarrêté le traitement par dasatinib ou imatinib, un séquençage de BCR-ABL aété effectué sur les échantillons sanguins lorsqu'ils étaient disponibles.Des taux similaires de mutation ont été observés dans les deux bras detraitement. Les mutations détectées chez les patients traités par dasatinibétaient : T315I, F317I/L et V299L. Le spectre de mutations observé dans lebras de traitement imatinib était différent. Sur la base de données in vitro,il apparaît que le dasatinib n'est pas actif contre la mutation T315I.

LMC en phase chronique – résistance ou intolérance à un traitementantérieur par l'imatinib

Deux études cliniques ont été menées chez des patients résistants ouintolérants à l'imatinib ; l'objectif principal de ces études en termesd'efficacité était la réponse cytogénétique majeure (RCyM) :

Etude 1

Une étude ouverte, randomisée, non comparative, multicentrique a étémenée chez des patients en échec d’un traitement préalable par imatinib à400 ou 600 mg. Les patients ont été randomisés (2 : 1) pour recevoirrespec­tivement soit dasatinib (70 mg deux fois par jour) soit imatinib (400 mgdeux fois par jour). Un changement de bras de traitement était autorisé en casde progression de la maladie ou d'intolérance au traitement non contrôlablespar une modification de dose. Le critère principal était la RCyM à12 semaines. Les résultats sont disponibles pour 150 patients : 101 étaientran­domisés dans le groupe dasatinib et 49 dans le groupe imatinib (tousrésistants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et larandomisation était de 64 mois dans le bras dasatinib et de 52 mois dans lebras imatinib.

Tous les patients étaient largement prétraités. Sous imatinib une réponsehémato­logique complète (RHC) antérieure avait été obtenue chez 93 % del'ensemble de cette population. Une RCyM à l'imatinib avait été obtenueantéri­eurement chez respectivement 28 % et 29 % des patients randomisés dansles bras dasatinib et imatinib.

La durée médiane du traitement a été de 23 mois dans le bras dasatinib(avec 44 % des patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour) et3 mois pour imatinib (avec 10 % des patients traités pendant plus de 24 moisà ce jour). Quatre-vingt-treize pour cent des patients dans le bras dasatinibet 82 % des patients dans le bras imatinib ont atteint une RHC avant toutchangement de bras (cross-over).

Après 3 mois, une RCyM a été observée plus souvent dans le brasdasatinib (36 %) que dans le bras imatinib (29 %). Notamment, 22 % despatients ont atteint une Réponse Cytogénétique Complète (RCyC) dans le brasdasatinib contre seulement 8 % dans le bras imatinib. Avec un traitement et unsuivi plus long (médian de 24 mois), une RCyM a été obtenue chez 53 % despatients traités par dasatinib (RCyC obtenue chez 44 % d’entre eux) et chez33 % des patients traités par imatinib (RCyC obtenue chez 18 % d’entre eux)avant changement de bras. Parmi les patients ayant reçu imatinib 400 mg avantl'entrée dans l'étude, une RCyM a été obtenue chez 61 % des patients dansle bras dasatinib et chez 50 % des patients dans le bras imatinib.

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients ayant conservéune RCyM pendant 1 an était de 92 % (IC 95 % : [85 %-100 %]) pour dasatinib(97 % de RCyC, IC 95 % : [92 %-100 %]) et de 74 % (IC 95 % : [49 %-100 %])pour imatinib (100 % de RCyC). La proportion de patients ayant conservé uneRCyM pendant 18 mois était de 90 % (IC 95 % : [82 %-98 %]) pour dasatinib(94 % de RCyC, IC 95 % : [87 %-100 %]) et de 74 % (IC 95 % : [49 %-100 %])pour imatinib (100 % de RCyC).

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients en survie sansprogression (SSP) à 1 an était de 91 % (IC 95 % : [85 %-97 %]) pourdasatinib et de 73 % (IC 95 % : [54 %-91 %]) pour imatinib. La proportion depatient en SSP à 2 ans était de 86 % (IC 95 % : [78 %-93 %]) avecdasatinib et de 65 % (IC 95 % : [43 %-87 %]) pour imatinib.

Un total de 43 % des patients du bras dasatinib, et 82 % du bras imatinibont été en échec de traitement, échec défini par une progression de lamaladie ou un changement vers un autre traitement (réponse insuffisante,in­tolérance aux traitements de l'étude, etc.).

Le taux de réponse moléculaire majeur (défini par un rapportBCR-ABL/transcrits contrôles ≤ 0,1 % mesuré par RQ-PCR dans deséchantillons de sang périphérique), avant changement de bras de traitementétait de 29 % avec dasatinib et de 12 % avec imatinib.

Etude 2

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients résistants ou intolérants à l'imatinib (i.e., les patients qui ontprésenté une toxicité significative pendant le traitement par imatinib,empêchant la poursuite du traitement).

Un total de 387 patients a été traité par dasatinib à la dose de 70 mgdeux fois par jour (288 patients résistants et 99 intolérants). Le délaimédian entre le diagnostic et le début du traitement était de 61 mois. Lamajorité des patients (53 %) a reçu un traitement antérieur par imatinibpendant plus de trois ans. La majorité des patients résistants (72 %) a reçude l'imatinib à une dose > 600 mg. En plus de l'imatinib, 35 % despatients avaient déjà reçu une chimiothérapie, 65 % de l'interféron, et10 % ont déjà eu une transplantation médullaire. Trente-huit pour cent despatients présentaient en prétraitement des mutations connues pour induire desrésistances à l'imatinib. La durée médiane du traitement sous dasatinibétait de 24 mois avec 51 % de patients traités pendant plus de 24 mois àce jour. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 9. UneRCyM a été obtenue chez 55 % des patients résistants à l'imatinib et chez82 % des patients intolérants à l'imatinib. Avec un suivi minimal de24 mois, 21 des 240 patients qui ont obtenu une RCyM ont progressé et ladurée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, 95 % (IC 95 % : [92 %-98 %]) despatients ont conservé une RCyM à 1 an et 88 % (IC 95 % : [83 %-93 %]) ontconservé une RCyM à 2 ans. La proportion de patients ayant conservé une RCyCà 1 an était de 97 % (IC 95 % : [94 %-99 %]) et la proportion de patientsayant conservé une RCyC à 2 ans était de 90 % (IC 95 % : [86 %-95 %]).Quarante-deux pour cent des patients résistants à l'imatinib n’ayant jamaiseu de RCyM antérieure sous imatinib (n = 188) ont obtenu une RCyM avecdasatinib.

Il y avait 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38 % des patients inclusdans cette étude clinique.

Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pourtous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinibsauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel quesoit le statut mutationnel initial : toute mutation BCR-ABL, mutation de laboucle P ou absence de mutation (63 %, 61 % et 62 %, respectivement).

Parmi les patients résistants à l'imatinib, le taux estimé de SSP étaitde 88 % (IC 95 % : [84 %-92 %]) à 1 an et de 75 % (IC 95 % : [69%-81 %]) à 2 ans. Parmi les patients intolérants à l'imatinib, le tauxestimé de SSP était de 98 % (IC 95 % : [95 %-100 %]) à 1 an et de 94 %(IC 95 % : [88 %-99 %]) à 2 ans.

Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45 % (35 %chez les patients résistants à l'imatinib et 74 % chez les patientsintolérants à l'imatinib).

LMC en phase accélérée

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients intolérants ou résistants à l'imatinib. Un total de 174 patients areçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (161 patientsré­sistants et 13 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre lediagnostic et le début du traitement était de 82 mois. La durée médiane dutraitement par dasatinib a été de 14 mois avec 31 % de patients traitéspendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure(évaluée chez 41 patients avec une RCyC) était de 46 % à 24 mois. Desrésultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans leTableau 7.

LMC en phase blastique myéloïde

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients intolérants ou résistants à l'imatinib. Un total de 109 patients areçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (99 patientsré­sistants et 10 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre lediagnostic et le début du traitement a été de 48 mois. La durée médiane dutraitement par dasatinib a été de 3,5 mois avec 12 % de patients traitéspendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure(évaluée chez 19 patients avec une RCyC) était de 68 % à 24 mois. Desrésultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans leTableau 7.

LMC en phase blastique lymphoïde et LAL Ph+

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients atteints de LMC en phase blastique lymphoïde ou de LAL Ph+,résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. Un totalde 48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC a reçu du dasatinib à ladose de 70 mg deux fois par jour (42 patients résistants et 6 intolérantsà l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitementétait de 28 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib était de3 mois avec 2 % des patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Letaux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 22 patients traités avecune RCyC) était de 50 % à 24 mois. De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patientsré­sistants et 2 intolérants à imatinib). Le délai médian entre lediagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane dutraitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traitéspendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure(l'ensemble des 25 patients traités avec une RCyC) était de 52 % à24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans leTableau 9. On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont étéobtenues rapidement (pour la plupart en 35 jours à partir de la premièreadminis­tration de dasatinib pour les patients atteints de LMC en phase blastiquelymphoïde, et en 55 jours pour les patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 9 : Efficacité du dasatinib dans les études de phase II à brasuniquea

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisantune dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la doseinitiale recommandée.

a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critèresprimaires.

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = RéponseHémato­logique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL)

RHC (LMC chronique) : numération leucocytaire ≤ LSN institutionnel,pla­quettes < 450 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans lesang périphérique, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique< 5 %, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20 %, etabsence de toute localisation extramédullaire.

RHC (LMC avancée / LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSNinstitutionnel, PN (polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥100 000/mm3, absence de blaste ou de promyélocyte dans le sang périphérique,blas­tes médullaires ≤ 5 %, myélocytes + métamyélocytes dans le sangpériphérique < 5 %, basophiles circulants dans le sang périphérique <20 % et absence de toute localisation extramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC maisPN ≥ 500/mm3 et < 1 000/mm3, et plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤100 000/mm3.

c Critère de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+)ou partielle (> 0 % – 35 %). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM)(0 % – 35 %) associant les réponses complète et partielle.

n/a : non applicable ; IC = intervalle de confiance ; LSN = limitesupérieure de la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinibn’a pas été complètement évalué.

Etudes cliniques de Phase III chez les patients atteints de LMC en phasechronique, accélérée, ou blastique lymphoïde et de LAL Ph+ et résistants ouintolérants à l'imatinib

Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluerl'ef­ficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé à uneadministration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sontbasés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitementpar dasatinib.

Etude 1

Dans l'étude en phase chronique de LMC, le critère primaire était la RCyMchez les patients résistants à l'imatinib. Le principal critère secondaireétait la RCyM par niveau de dose totale quotidienne chez les patientsrésistants à l'imatinib. Les autres critères secondaires comprenaient ladurée de la RCyM, la SSP et la survie globale. Un total de 670 patients, dont497 étaient résistants à l'imatinib, ont été randomisés dans les groupesdasatinib 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux foispar jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement pourtous les patients encore sous traitement avec un suivi minimum de 5 ans (n =205) était de 59 mois (de 28 à 66 mois). La durée médiane de traitementpour tous les patients avec un suivi de 7 ans était de 29,8 mois (de <1 à 92,9 mois).

L'efficacité a été obtenue dans tous les groupes de traitement par ledasatinib, avec en ce qui concerne le critère primaire, un schéma une prisepar jour démontrant une efficacité comparable (non-infériorité) à celle duschéma deux prises par jour (différence dans la RCyM 1,9 % ; intervalle deconfiance à 95 % [-6,8 % – 10,6 %]) ; toutefois, la dose de 100 mg unefois par jour a démontré une amélioration de la sécurité et de latolérance. Les résultats d'efficacité sont présentés dans les Tableaux10 et 11.

Tableau 10 : Efficacité du dasatinib dans l’étude de Phase IIId’optimisation de dose : phase chronique de LMC chez les patients résistantsou intolérants à l’imatinib (résultats à 2 ans)a

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg unefois par jour.

b Critères de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique complète (RHC) (LMC chronique) :GB ≤ LSN, plaquettes < 450 000/mm3, pas de blastes ou de promyélocytesdans le sang périphérique, < 5 % myélocytes + métamyélocytes dans lesang périphérique, basophiles < 20 % dans le sang périphérique, etaucune participation extra-médullaire.

c Critères de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+) ou partielle (> 0 % – 35 %). RCyM (0 % – 35 %) associant lesréponses complète et partielle.

d Critères de réponse moléculaire majeure : définie par un taux detranscrits de BCR-ABL/transcrits contrôles ≤ 0,1 % par RQ-PCR dans leséchantillons de sang périphérique.

Tableau 11 : Efficacité à long terme du dasatinib dans l'étude de phaseIII d’optimisation de dose : patients en phase chronique de LMC résistants ouintolérants à l’imatiniba

a Résultats rapportés pour la dose initiale recommandée de 100 mg unefois par jour.

b La progression a été définie par une élévation du taux de GB, uneperte de RHC ou de RCyM, une augmentation ≥ 30 % des métaphases Ph+, unpassage en PA/PB de la maladie ou un décès. La SSP a été analysée enintention de traiter et les patients ont été suivis pour les évènements enincluant les traitements ultérieurs.

Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients traitésavec dasatinib 100 mg une fois par jour qui ont maintenu une RCyM pendant18 mois était de 93 % (IC à 95 % [88 %-98 %]).

L'efficacité a également été évaluée chez les patients intolérants àl'imatinib. Dans cette population de patients qui ont reçu 100 mg une fois parjour, une RCyM a été obtenue dans 77 % des cas et une RCyC dans 67 %des cas.

Etude 2

Dans l'étude en phase avancée de LMC et LAL Ph+, le critère primaireétait la RHMa. Un total de 611 patients ont été randomisés dans les groupesdasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour. La duréemédiane de traitement était approximativement de 6 mois (intervalle0,03–31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour adémontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schémadeux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle deconfiance [-7,1 % – 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois parjour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance.

Les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Efficacité du dasatinib dans l'étude de Phase IIId'optimisation de dose: phase avancée de LMC et LAL Ph+ (résultats à2 ans)a

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg unefois par jour (voir rubrique 4.2).

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure

(RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve deleucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥100 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sangpériphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes plusmétamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sangpériphérique < 20 %, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm3 et <1 000/mm3, ou plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3

c CyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle(> 0 %-35 %)

IC = Intervalle de Confiance LNS : limite normale supérieure

Chez les patients en phase accélérée de LMC traités par la dose de140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa et la survie globalemédiane n'ont pas été atteintes et la médiane de SSP était de 25 mois.

Chez les patients en phase blastique myéloïde de LMC sous traitement par ladose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 8 mois; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale étaitde 8 mois. Chez les patients en phase blastique lymphoïde de LMC soustraitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMaétait de 5 mois ; la médiane de SSP était de 5 mois et la médiane desurvie globale était de 11 mois.

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois parjour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP étaitde 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Patients pédiatriques atteints de LMC

Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traitésdans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I,non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert,84 patients (exclusivement inclus dans l’essai de Phase II) étaient atteintsd’une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l’essaide Phase I et 29 dans l’essai de Phase II) étaient résistants ouintolérants au précédent traitement par imatinib. Quatre-vingt-dix-sept des130 patients pédiatriques atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinibcomprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mgune fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante).Tous les patients ont été traités jusqu’à une progression de la maladie oul’atteinte d’un niveau de toxicité inacceptable.

Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient lessuivants : réponse cytogénétique complète (RCyC), réponse cytogénétique­majeure (RCyM) et réponse moléculaire majeure (RMM). Les résultats sontindiqués dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Efficacité du dasatinib chez les patients pédiatriquesat­teints de LMC PC

Réponse cumulée au fil du temps selon une période de suivi minimale

a Patients de l’étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellementdi­agnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale

b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PCrésistants ou intolérants à l’imatinib recevant la formulation encomprimés par voie orale

Dans l’étude pédiatrique de Phase I, après un suivi minimal de 7 ans,parmi les 17 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants àl’imatinib, la durée médiane de la SSP était 53,6 mois et le taux de SGétait de 82,4 %.

Dans l’étude pédiatrique de Phase II, chez les patients recevant laformulation en comprimés, le taux de SSP à 24 mois évalué chez les51 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée était de 94,0 %(82,6 ; 98,0), et de 81,7 % (61,4 ; 92,0) parmi les 29 patients atteints deLMC PC résistants ou intolérants à l’imatinib. Après un suivi de 24 mois,la SG chez les patients nouvellement diagnostiqués était de 100 %, et de96,6 % chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib. Dansl’étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastiquechez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ourésistants à l’imatinib.

Trente-trois patients pédiatriques atteints de LMC PC nouvellementdi­agnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de72 mg/m2. Cette dose correspond à une exposition 30 % plus faiblecompara­tivement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC et la RMMétaient, RCyC : 87,9 % IC à 95 % : (71,8–96,6)] et la RMM : 45,5 % [IC à95 % : (28,1–63,6)] à 12 mois.

Parmi les patients pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib etprécédemment exposés à l’imatinib, les mutations observées à la fin dutraitement étaient les suivantes : T315A, E255K et F317L. Cependant, lesmutations E255K et F317L avaient également été observées avant letraitement. Aucune mutation n’a été observée à la fin du traitement chezles patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée.

Patients pédiatriques atteints de LAL

L’efficacité de dasatinib en association à une chimiothérapie a étéévaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plusd’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée,portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu dudasatinib à une dose quotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologiquecontinu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapi­e.Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moinsune fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre poursuspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celleutilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avecplusieurs agents chimiothérape­utiques standards). Le principal critèred’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à3 ans qui était de 65.5 % (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué parréarrangement Ig/TCR était de 71,7 % à la fin de la consolidation chez tousles patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayantdes évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4 %. Les tauxde MRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés parcytométrie en flux, étaient de 66,0 % et 84,0 %, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez229 adultes sains et chez 84 patients.

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administratio­norale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Aprèsadministration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) estapproximati­vement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour desposologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenneglobale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez lespatients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mgde dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé uneaugmentation de 14 % de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repaspauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraînéune augmentation moyenne de 21 % de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prisealimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquementsig­nificatifs. La variabilité de l’exposition au dasatinib est plus élevéeà jeun (CV 47 %) par rapport aux repas pauvres en graisses (CV 39 %) et auxrepas riches en graisses (CV 32 %).

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, la variabilité del'exposition au dasatinib a été estimée comme étant principalement due à lavariabilité inter-occasion de la biodisponibilité (CV 44 %) et, dans unemoindre mesure, à la variabilité interindividuelle de la biodisponibilité etde la variabilité interindividuelle de la clairance (respectivement CV 30 % et32 %). La variabilité interoccasion aléatoire de l'exposition ne devraitaffecter ni l'exposition cumulative ni l’efficacité ou la sécurité.

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparentimportant (2 505 L), coefficient de variation (CV% 93 %), suggérant que lemédicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A desconcentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison auxprotéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la based'expériences in vitro.

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymesimpliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayantreçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, le dasatinib sous formeinchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma.Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent queles métabolites du dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans lapharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable dumétabolisme du dasatinib.

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. Laclairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3 %).L'éli­mination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sousforme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au 14C,approxima­tivement 89 % de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4 %et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urineset les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représente respectivement0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, le reste étantéliminé sous forme de métabolites.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dosede 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib.La Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ontdiminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonctionhépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère, la Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mgont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayantune fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patientspé­diatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu laformulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspensionbuvable).

Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition audasatinib à des doses normalisées (Cmoy, Cmin et Cmax) est similaire entre les21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a étéévaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurssolides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allantde 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois parjour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent quele dasatinib était rapidement absorbé.

La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-viemoyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses etde groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de doseavec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez lespatients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PKdu dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriquesde la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ontsemblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveauxde dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de lapopulation (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon desintervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique 4.2, devraitfournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de60 mg/m2. Ces données doivent être prises en compte si des patients doiventpasser du comprimé à la poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique du dasatinib a été évalué dans unensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe etle lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmesgastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicitégastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestinayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes àmodérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées demodifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont étéobservés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïdes'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglionslympha­tiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids desorganes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal,hé­matopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt dutraitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traitéspendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à uneaugmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont étéobservées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez lesinge, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétéeschez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibél'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement invivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinjesuggère un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque(inter­valle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur dessinges conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas étéconstaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondesde l'ECG.

Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro surles cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans letest du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré unpouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois(OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilitédes mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à desniveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les étudesde développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le ratune létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille desportées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin.Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicitématernelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de lareproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement del'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée àla dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/oudes changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro unpotentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans desfibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non phototoxique invivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, àdes expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après uneadministration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses dedasatinib à 0,3, 1, et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats parvoie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveauplasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'homme auxdoses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Uneaugmentation statistiquement significative de la fréquence groupée descarcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utéruschez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostatechez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinencede ces données chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté,cros­carmellose sodique, hydroxypropyl­cellulose (E463), stéarate de magnésium(E470b)

Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), talc(E553b), monostéarate de glycérol (E471), laurylsulfate de sodium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont présentés sous plaquettesAluminium-OPA/Aluminium/PVC (plaquettes prédécoupées unitaires) ou en flaconPEHD avec un bouchon en polypropylène avec sécurité enfant et une capsule enplastique (PEHD) contenant un gel de silice et insérés dans un étui.

Boîte de 10 comprimés pelliculés dans 1 plaquette calendaire.

Boîte de 10 × 1 et 30 × 1 comprimés pelliculés dans des plaquettespré­découpées unitaires.

Boîte de 1 flacon contenant 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un noyau entouré d'un filmpelliculé visant à protéger les professionnels de santé de l’exposition àla substance active. Il est recommandé d’utiliser de gants en latex ounitrile lors de la manipulation de comprimés écrasés ou brisés de manièreaccidentelle qui doivent être éliminés afin de minimiser les risquesd'exposition cutanée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 639 2 4 : Comprimé pelliculé sous plaquette prédécoupéeunitaire (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC), boîte de 30

· 34009 301 639 3 1 : Comprimé pelliculé en flacon (PEHD) avec fermeturede sécurité enfant, boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enoncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement

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