DEFANYL 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEFANYL 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxapine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser le dosage adapté de comprimés (50 ou 100 mg) en fonction de ladose journalière prescrite.

DEPRESSION

Posologie

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 100 à400 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 100 mg mais elle peut êtreadaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cetteposologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitementeffectif à doses efficaces.

Mode d’administration

La dose journalière sera répartie au cours de la journée en 1 à3 prises, à distance des repas. Une fois la posologie d'entretien établie, ladose journalière pourra être prise en une seule fois au coucher.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordrede 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisodedépressif.

Traitements psychotropes associés

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile endébut de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation demanifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pasforcément de la levée de l'inhibition.

Populations à risque

Sujet âgé

Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique àla moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2).L'augmen­tation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant unesurveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuvent eneffet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes,confu­sions).

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité connue à l'amoxapine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.

· Risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro­prostatiques.

· Infarctus du myocarde récent.

· Association avec les IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et ausultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE prescrit dans les cassuivants :

· Association avec les IMAO-A (moclobémide, toloxatone), l'alcool, laclonidine et apparentés, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline,no­radrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme lors de tout traitement par antidépresseur, le risque suicidaire chezles patients déprimés persiste en début de traitement, la levée del'inhibition psychomotrice pouvant précéder l'action antidépressive­proprement di­te.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées,anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement,il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller toutparticulière­ment le patient durant cette période.

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

L'amoxapine doit être utilisée avec prudence :

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à lasédation,

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o Une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits ;

· Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale, enraison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2) ;

· Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ;

· Chez les patients ayant des antécédents connus de symptômesextra­pyramidaux.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuilépileptogène, de ce fait DEFANYL doit être utilisé avec précaution chez lespatients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, en casd’administration concomitante de médicaments abaissant le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5 la liste des substances concernées). Danstous les cas, il est prudent de renforcer la surveillance clinique etélectrique. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement.

Utilisation en anesthésie

Les anesthésiques administrés en concomitance avec des antidépresseurs triet tétracycliques peuvent augmenter le risque d'arythmies et d'hypotension.Avant toute anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit êtreinformé que le patient est sous traitement par DEFANYL.

Suicides/ idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d’auto-agressions et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d’une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début du rétablissement. Les patients ayant desantécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idéessuicidaires significatives avant de débuter le traitement, présentent unrisque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements detype suicidaire et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendantle traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebosur l'utilisation d'antidépresseurs chez l’adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients,et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitementmédi­camenteux, particulièrement au début du traitement et lors deschangements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis dela nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique,l'ap­parition d'idées / comportements suicidaires et tout changement anormal ducomportement, et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

Autres effets psychiatriques

Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont été observés lors detraitement par antidépresseurs tricycliques. Si le patient entre en phasemaniaque, l’amoxapine doit être arrêtée et, le plus souvent, unneuroleptique sédatif sera prescrit.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chezun patient traité par l’amoxapine, il convient d’envisager l'arrêt dutraitement.

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé aux traitements antipsychotiques et a également été rapportéavec l'amoxapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité­neurovégétati­ve (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et arythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter dessignes tels qu’une élévation des CPK, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) etune insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes de SMN, l'amoxapine doit être arrêtée.

Effets anticholinergiques

Une diminution de la sécrétion lacrymale et l'accumulation de sécrétionsmucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseur­stricycliques peuvent entraîner des lésions de l'épithélium cornéen chez lesporteurs de lentilles de contact. Chez le sujet âgé, une surveillance cliniquerégulière sous antidépresseur imipraminique est indispensable en raisond’une sensibilité accrue à l'hypotension orthostatique et à la sédation,ainsi qu’aux effets anti-cholinergiques périphériques et centraux(consti­pation, iléus paralytique, rétention urinaire, confusion mentale).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaineentre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitementpar l'IMAO.

<em>Syndrome sérotoninergique : Certains surdosages ou certainsmédicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergi­quejustifiant l'arrêt immédiat du traitement.</em>

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellemen­t coma),

· végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes, par addition des effets électrophysio­logiques.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Clonidine et apparentés

Décrit pour désipramine et imipramine.In­hibition de l'effetantihy­pertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteursadré­nergiques).

+ IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

(Cf. supra).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite.Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta : adrénaline, noradrénaline, dopaminepour action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibresympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants

Risques de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuilépileptogène par l'antidépresseur).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.

+ Acide valproïque, valpromide

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antidépresseur.

+ Carbamazépine

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuilépileptogène par l'antidépresseur) et diminution des concentration­splasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatiquepar l'anticonvulsi­vant).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.

+ Antidépresseurs sérotoninergiques purs : citalopram, fluoxétine,flu­voxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques des deux antidépresseurs avecrisque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire,adap­tation posologique (en cas de relais d'un traitement à la fluoxétine parun antidépresseur imipraminique, la posologie initiale sera prudente avecaugmentation progressive en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et deson métabolite actif).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta : adrénaline pour action hémostatiquelocale par injections sous-cutanée et gingivale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibresympathique).

Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutesou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (sauf clonidine et apparentés)

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetsadditifs).

(Clonidine et apparentés : voir associations déconseillées).

+ Atropine et autres substances atropiniques : antihistaminiques H1sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques.

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution) ; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres quebenzodiazépines : carbamates, captodiame, étifoxine ; hypnotiques ;neuroleptiques ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ;baclofène ; thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Guanéthidine : (voie oculaire)

Décrit pour amitryptiline, désipramine, imipramine et maprotiline.

Diminution de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de sonentrée dans la fibre sympathique, site d'action).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, si les données sont très limitées pour l'amoxapine, ellessemblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseur­simipraminiqu­es. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossessepar un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notammentatro­piniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie,hy­perexcitabili­té, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

· troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voireexception­nellement détresse respiratoire) ;

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retardà l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliserl'a­moxapine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. Toutefois untraitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d'éviter un risque desevrage pour la mère. S'il s'avère indispensable d'instaurer ou de maintenirun traitement par amoxapine au cours de la grossesse, tenir compte, pour lasurveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ;néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant ladurée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiquesnéces­saires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que lamanipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Les données issues des essais cliniques nécessaires pour déterminer lafréquence des effets indésirables sont limitées pour l'amoxapine.

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables signalés spontanément.Les effets indésirables ont été classés par terme préférentiel MedDRA,classe de systèmes d’organes et fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau des effets indésirables :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage en amoxapine peut provoquer des effets sur le système nerveuxcentral notamment des convulsions, un coma, une acidose, des événementscar­diovasculaires sévères (essentiellement des troubles de la conductioncon­ditionnant la sévérité de l'intoxication), ainsi qu’un renforcement dessymptômes anticholinergiques. Des cas d’issue fatale ont également étérapportés.

Une insuffisance rénale peut se développer deux à cinq jours après unsurdosage chez les patients qui peuvent sembler rétablis. Une nécrosetubulaire aiguë avec rhabdomyolyse et myoglobinurie peut survenir, enparticulier chez les patients ayant présenté des convulsions.

En cas de surdosage, il convient de faire hospitaliser immédiatement lepatient dans un service spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DELA RECAPTURE DE LA MONOAMINE (N : système nerveux), code ATC : N06AA17.

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effetthérape­utique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de lanoradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique estfacilitée.

L'amoxapine a une affinité très importante pour les récepteursséro­toninergiques : c'est un antagoniste des récepteurs 5HT2.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de lamolécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central etpériphérique modéré, à l'origine d'effets indésirables, et présente unefaible affinité pour les récepteurs adrénergiques (α1 et α2) etdopaminergi­ques (D2).

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotensionor­thostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardéepar rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissemen­tidéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compteavant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dansl'ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'amoxapine est bien absorbée, mais la prise d'aliments retardel'absor­ption. Elle est métabolisée par le foie en 7-hydroxy- et8-hydroxy-amoxapine, composés pharmacologiquement actifs. Sa demi-vied'élimination est de 8 heures environ, mais celle de son métabolite8-hydroxylé est de 30 heures.

L'élimination est à 70 % rénale sous forme de métabolitesglu­curoconjugués.

Populations à risque

· Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fractionlibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

· Insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologiede l'amoxapine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs gélifiable (amidon STARX1500), amidon de maïs, stéarate de magnésium, acide stéarique, laque jaunede quinoléine, laque érythrosine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés sous plaquette(s) PVC-Aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EISAI SAS

5/6, PLACE DE L'IRIS

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 330 860 3 9 : 25 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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