DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Défériprone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1000 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable en monothérapieest indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patientsprésentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en coursest contre-indiqué ou inadapté.

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable associé à unautre chélateur (voir rubrique 4.4) est indiqué chez les patients présentantune thalassémie majeure lorsque la monothérapie avec un autre chélateur dufer est inefficace ou lorsque la prévention ou le traitement des conséquencesde la surcharge en fer menaçant le pronostic vital (surcharge cardiaqueprin­cipalement) justifie qu'on y remédie de manière rapide et efficace (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécabledoit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans letraitement des patients atteints de thalassémie.

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable est généralementad­ministrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale, troisfois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel.La posologie par kilogramme de poids corporel doit être calculée audemi-comprimé le plus proche. Voir les posologies recommandées en fonction dupoids corporel par incréments de 10 kg dans les tableaux suivants :

Pour obtenir une dose d’environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre decomprimés suggéré dans les tableaux suivants en fonction du poids corporel dupatient. Des exemples de poids corporels par incréments de 10 kg sontprésentés.

Tableau posologique pour DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculésécable

nombre de comprimés arrondi au plus près à un demi-comprimé

Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel estdéconseillée en raison du risque potentiellement accru d’effetsindési­rables (voir les rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Ajustement posologique

L'action de DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable pourréduire la quantité de fer dans l’organisme est directement influencée parla dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé letraitement par DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable, il estrecommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou lesautres indicateurs de la charge corporelle en fer tous les deux à trois mois,afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de chélation. Lesajustements de dose doivent être adaptés en fonction de la réponseindividuelle de chaque patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ouréduction de la charge corporelle en fer). L'interruption du traitement pardéfériprone doit être envisagée si la ferritine sérique descend au-dessousde 500 µg/l.

Ajustements de la dose lors de l'utilisation avec d'autres chélateursdu fer

Chez les patients pour qui la monothérapie est inadaptée, DEFERIPRONE ARROW1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé avec de ladéféroxamine à la dose standard (75 mg/kg/jour) sans dépasser100 mg/kg/jour.

Dans le cas d'insuffisance cardiaque liée au fer, DEFERIPRONE ARROW1000 mg, comprimé pelliculé sécable à 75–100 mg/kg/jour doit êtreajouté au traitement à la déféroxamine. Il convient de consulter le résumédes caractéristiques du produit de la déféroxamine.

Il n'est pas conseillé d'utiliser de manière concomitante plusieurschélateurs du fer chez les patients dont le taux de ferritine sérique estinférieur à 500 µg/l en raison du risque d’une élimination excessivede fer.

Patients pédiatriques

Les données disponibles sont limitées quant à l’utilisation de ladéfériprone chez les enfants âgés de 6 à 10 ans, et aucune donnée ne serapporte à l’administration de la défériprone chez les enfants âgés demoins de 6 ans.

Pour administration orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’épisodes récurrents de neutropénie.

· Antécédents d’agranulocytose.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par ladéfériprone, les patients ne doivent pas prendre d’autres médicamentsconnus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux susceptibles deprovoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Neutropénie/A­granulocytose

La défériprone a démontré qu’elle peut entraîner une neutropénie,voire une agranulocytose. Le taux de polynucléaires neutrophiles du patientdoit être contrôlé chaque semaine.

Au cours des essais cliniques, la surveillance hebdomadaire du nombre depolynucléaires neutrophiles s’est révélée efficace dans l’identificationdes cas de neutropénie et d’agranulocytose. La neutropénie etl’agranulocytose se corrigent une fois le traitement suspendu. Si le patientdéveloppe une infection, le traitement par la défériprone doit êtreinterrompu et le taux de polynucléaires neutrophiles surveillé plusfréquemment. Il convient de recommander aux patients de prévenirimmédi­atement leur médecin devant tout symptôme indicateur d’une infection,par exemple une fièvre, une angine et des manifestations semblables auxsymptômes de la grippe.

Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropéniesont présentées ci-dessous. Il est recommandé de mettre en place ce protocolede prise en charge avant d’instaurer un traitement par la défériprone chezun patient.

Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patientprésente une neutropénie. Les risques d’agranulocytose et de neutropéniesont plus élevés, si le nombre initial de polynucléaires neutrophiles (PNN)est inférieur à 1,5 × 109/l.

En cas de survenue d’une neutropénie :

Demander au patient d’arrêter immédiatement le traitement par ladéfériprone et tous autres médicaments susceptibles de provoquer uneneutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter ses contacts avecles personnes de son entourage afin de réduire le risque d’infectionéven­tuelle. Dès que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formulesanguine (NFS), avec nombre de globules blancs, corrigé de façon à tenircompte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de polynucléaires­neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous lesjours par la suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles estretourné à des valeurs normales, il est recommandé de continuer à surveillerla NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de polynucléaires neutrophiles,et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semainesconsé­cutives, afin de s’assurer de la récupération complète du patient. Encas de signes révélateurs d’une infection simultanément à la neutropénie,les cultures appropriées et les procédures de diagnostic nécessaires doiventêtre réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en œuvre.

En cas de survenue de neutropénie grave ou d’agranulocytose :

Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer letraitement adéquat, par exemple des facteurs croissance granulocytaires, encommençant le jour même où l’événement est identifié et en poursuivantles administrations quotidiennement jusqu’à la résolution de la maladie.Fournir un isolement protecteur au malade et l’admettre à l’hôpital si lasituation clinique l’indique.

Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sontlimitées. De ce fait, en cas de survenue de neutropénie, une réadministrationdu traitement est déconseillée. En cas de survenue d’agranulocytose, uneréadministration du médicament est contre-indiquée.

Pouvoir cancérigène/mu­tagène

Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoircancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Concentration d’ions Zn2+ dans le plasma

Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn2+ et defournir un apport complémentaire au patient en cas de déficit.

Séropositifs pour le VIH ou autres patients immunodéprimés

Aucune donnée n’est disponible quant à l’emploi de la déféripronechez les séropositifs pour le VIH ou les autres patients immunodéprimés. Dansla mesure où la défériprone peut être associée à une neutropénie et uneagranulocytose, la mise en œuvre d’un traitement chez les patientsimmuno­déprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéficesl’em­portent sur les risques encourus.

Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique

Il n’existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans la mesure où ladéfériprone est principalement éliminée par les reins, un risque accru decomplications peut exister chez les patients présentant une altération de lafonction rénale. La prudence doit être exercée chez les patients présentantune dysfonction hépatique, dans la mesure où la défériprone estmétabolisée par le foie. Les fonctions rénale et hépatique doivent fairel’objet d’une surveillance dans cette population de patients pendant untraitement par la défériprone. En cas d’augmentation persistante del’alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement parla défériprone doit être envisagée.

Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entrefibrose hépatique et surcharge en fer et/ou hépatite C. Des mesuresparticu­lières doivent être prises afin de s’assurer que la chélation du ferest optimale chez les patients atteints d’hépatite C. Chez de tels patients,une surveillance étroite de l’histologie du foie est recommandée.

Décoloration des urines

Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de colorationrou­geâtre/brune de leurs urines due à l’excrétion du complexefer-défériprone.

Troubles neurologiques

Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités avecplus de deux fois et demie la dose maximale recommandée pendant plusieursannées, mais ont également été observés avec des doses standard dedéfériprone. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant100 mg/kg/jour est déconseillée. En cas de troubles neurologiques, arrêterl'admi­nistration de la défériprone (voir les rubriques 4.8 et 4.9).

Utilisation conjointe d'autres chélateurs du fer

Le recours à un traitement combiné doit être considéré au cas par cas.La réponse au traitement doit être évalué périodiquement et la survenued'évé­nements d'effets indésirables étroitement surveillée. Des décès etdes situations menaçant le pronostic vital (provoqués par l'agranulocyto­se)ont été signalés dans des cas d'utilisation conjointe de défériprone etdéféroxamine. Il n'est pas recommandé d'avoir recours à un traitementcombiné avec la déféroxamine lorsque la monothérapie avec l'un deschélateurs est adéquate ou lorsque le taux de ferritine sérique descend endessous de 500 µg/l. Il n'existe que peu de données disponibles concernantl'u­tilisation combinée du DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculésécable et du déférasirox et il convient d'être très prudent lorsqu'unetelle combinaison est envisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison du mécanisme non connu de la neutropénie induite par ladéfériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments susceptiblesd’in­duire une neutropénie ou une agranulocytose (voir rubrique 4.3).

Étant donné que la défériprone se lie aux cations métalliques, il existeune possibilité d’interactions entre la défériprone et les médicamentsdé­pendant de cations trivalents tels que les antiacides à base d’aluminium.Par conséquent, l’ingestion concomitante d’antiacides à base d’aluminiumet de la défériprone n’est pas recommandée.

L’innocuité d’une utilisation concomitante de la défériprone et de lavitamine C n’a pas fait l’objet d’études formelles. En se fondant sur lesinteractions indésirables susceptibles de survenir entre la déféroxamine etla vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l’administrati­onconcomitante de la défériprone et de la vitamine C.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisationde la défériprone par les femmes enceintes. Les études sur l’animal ont misen évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risquespossibles pour l’homme ne sont pas connus.

Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesseen raison des propriétés clastogènes et tératogènes du médicament. Il fautconseiller à ces femmes de prendre des mesures contraceptives etd’interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse oude projet de grossesse (voir rubrique 4.3).

On ignore si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucuneétude de reproduction prénatale ou postnatale n’a été menée chez lesanimaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes quiallaitent. Si un traitement est inévitable, l’allaitement doit êtreinterrompu (voir rubrique 4.3).

Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précocen’a été observé chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées lors dutraitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques étaient :nausées, vomissements, douleurs abdominales et chromaturie, qui ont concernéplus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapportéelors du traitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques étaitl'agranu­locytose, définie comme une numération absolue des neutrophilesin­férieure à 0,5 × 109/l, apparue chez environ 1 % des patients. Desépisodes moins sévères de neutropénie ont été signalés chez environ 5 %des patients.

Liste sous forme de tableau des réactions indésirables

Fréquences de réactions indésirables : Très fréquent (≥1/10),Fréquent (≥1/100, <1/10), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Description des réactions indésirables sélectionnées

La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essaiscliniques portant sur la défériprone a été l’agranulocytose (taux depolynucléaires neutrophiles < 0,5 × 109/l), avec une incidence de 1,1%(0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (voir rubrique 4.4).L’incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux depolynucléaires neutrophiles < 1,5 × 109/l) a été de 4,9% (2,5 cas pour100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte del’incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteintsde thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.

Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ontété signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effetsgastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez laplupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu’une suspensiondu traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait serévéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis del’augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événementsd’ar­thropathie, qui vont d’une légère douleur au niveau d’une ou deplusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement etinvalidité significative, ont également été rapportés chez des patientstraités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralementtran­sitoires.

Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du tauxd’enzymes sériques hépatiques. Chez la majorité de ces patients,l’au­gmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initialesont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait étésuspendu ou la dose abaissée (voir rubrique 4.4).

Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibroseassociée à une augmentation de la surcharge martiale ou d’unehépatite C.

Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont étéassociés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d’unapport complémentaire en zinc par voie orale.

Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, unediplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvementsde la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfantsauxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demie la dosemaximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Depuis lacommercialisation du produit, des épisodes d'hypotonie, d'instabilité,d'in­capacité à marcher et d'hypertonie avec incapacité de mouvement desmembres ont été signalés chez des enfants traités avec des doses standard dedéfériprone. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé aprèsl’arrêt de la défériprone (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le profil d'innocuité du traitement combiné (défériprone etdéféroxamine) observé lors des essais cliniques, de l'expériencepost-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celuiconstaté pour la monothérapie.

Les données sur l'innocuité provenant des essais cliniques(1343 an­nées-patients d'exposition à une monothérapie au défériprone et244 années-patients d'exposition au défériprone et à la déféroxamine)in­diquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernantl'in­cidence des effets indésirables selon la Classification par Système-Organepour les « affections cardiaques », « affections musculo-squelettiques etsystémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Lesincidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les «affections du rein et des voies urinaires » étaient plus faibles soustraitement combiné qu'en monothérapie, tandis que l’incidence des «affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu’enmonothérapie. Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevédurant un traitement combiné par rapport à la monothérapie était peut-êtrelié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistanteschez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentivedes événements cardiaques chez les patients sous traitement combiné estnécessaire (voir rubrique 4.4).

Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et97 adultes sous traitement combiné montrent aucune différence significativeentre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de l'arthropathi­e(11,1 % chez les enfants et 0% chez les adultes p=0,02). L'évaluation du tauxde réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul letaux de diarrhée était plus important chez les enfants (11,05) que chez lesadultes (2,01, p=0,01).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdose aiguë n’a été signalé. Cependant, des troublesneuro­logiques (tels que des symptômes liés au cervelet, de la diplopie, unnystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main etde l’hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avaitdélibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximum recommandéede 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Les troubles neurologiques ontdiminué progressivement après l’arrêt de la prise du défériprone.

En cas de surdose, la supervision clinique étroite du patient estrequise.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents chélateurs du fer, Code ATC :V03AC02

Le principe actif est la défériprone(3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), ligand bidenté qui se lie au fer selonun rapport molaire de 3:1.

Les études cliniques ont démontré que la défériprone favorisel’excrétion de fer, une dose de 25 mg/kg trois fois par jour étant capabled’empêcher la progression de l’accumulation de fer, telle qu’évaluéepar le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémiedé­pendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littératurepubliée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints dethalassémie majeure montrent que l'utilisation de la déféripronecon­jointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dansla même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, ladéfériprone le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grandeexcrétion de fer que l’utilisation d’un médicament seul. Les doses dedéfériprone lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et lesdoses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitementchélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiquesinduites par le fer.

Les études LA16–0102, LA-01 et LA08–9701 ont comparé l'efficacité dela défériprone à celle de la déféroxamine en ce qui concerne le contrôlede la ferritine sérique chez des patients atteints de thalassémie dépendantde la transfusion. La défériprone et la déféroxamine entrainent tous deux demanière similaire une nette stabilisation ou une réduction de la chargecorporelle en fer, malgré l'administration transfusionnelle continue de ferchez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients présentantune tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes detraitement par analyse de régression ; p > 0,05).

Une méthode par pondération T2* d’IRM (Imagerie par résonnancemag­nétique), a également été utilisée pour quantifier la charge ferriquemyocar­dique. La surcharge ferrique provoque une perte de signal T2* d’IRMdépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardiqueaccrue réduit les valeurs myocardiques T2* d’IRM. Les valeurs myocardiquesT2* d'IRM inférieures à 20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Uneaugmentation des valeurs T2* d’l'IRM sous traitement indique que le fer estéliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d’IRM etla fonction cardiaque (telle que mesurée par la Fraction d'éjectionven­triculaire (FEV)) a été documentée.

L'étude LA16–0102 a comparé l'efficacité de la défériprone à celle dela déféroxamine en ce qui concerne la diminution de la surcharge ferriquecardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que mesurée par laFEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion.So­ixante-et-un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque,pré­cédemment traités par déféroxamine, ont été randomisés pour continuerla prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour ; N = 31) oupour passer à la défériprone (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour ; N =29). Sur la période des 12 mois de l'étude, la défériprone s'est avéréesupérieure à la déféroxamine pour la réduction de la charge cardiaqueferrique. Les patients traités par défériprone ont affiché une améliorationde plus de 3 ms des valeurs T2* cardiaques, par rapport à une améliorationd'en­viron 1 ms chez les patients traités par déféroxamine. En même temps,la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 enunités absolues (%) dans le groupe sous défériprone, et de 0,32 ± 3,38 enunités absolues (%) dans le groupe sous déféroxamine (différence entre lesgroupes ; p = 0,003).

L'étude LA12–9907 a comparé la survie, l'incidence de troublescardiaques, et la progression de troubles cardiaques chez 129 patients atteintsde thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans par défériprone (N =54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués paréchocardio­gramme, électrocardio­gramme, classification de la New York HeartAssociation, et décès lié à un trouble cardiaque. Lors de la premièreévaluation, aucune différence significative en pourcentage de patientsatteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pourdéfériprone par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patientsatteints de troubles cardiaques lors de la première évaluation, aucun traitépar défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque parcomparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245).Des troubles cardiaques nouvellement diagnostiqués sont apparus chez13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez 2 patients traitéspar défériprone (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à lapremière évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et ladernière évaluation, une aggravation de la fonction cardiaque était moinsfréquente dans le groupe défériprone que dans le groupe déféroxamine (4 %versus 20 %, p = 0,007).

Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultatsissus des études Apotex, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ouune survie accrue chez les patients traités par défériprone par rapport àceux traités par déféroxamine.

Un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo a évaluél'effet du traitement concomitant défériprone et déféroxamine chez lespatients présentant une thalassémie majeure, ayant précédemment ététraités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxaminepar voie sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère àmodérée (T2* myocardique de 8 à 20 ms). À la suite de la randomisation,32 pa­tients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours parsemaine) et la défériprone (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de ladéféroxamine en monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Aprèsun an du traitement à l'étude, il a été constaté chez les patients soustraitement chélateur concomitant une réduction significative de la ferritinesérique (1574 μg/l à 598 μg/l avec le traitement concomitant contre1379 μg/l à 1146 μg/l avec la déféroxamine en monothérapie, p <0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer du myocarde, commeen témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapieconco­mitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine enmonothérapie, p=0,02) et une réduction plus importante de la concentration defer dans le foie, également évaluée par l'augmentation de IRM T2* (4,9 ms à10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec ladéféroxamine en monothérapie, p < 0.001).

L’étude LA37–1111 a été menée afin d’évaluer les effets d’unedose unique thérapeutique de défériprone (33 mg/kg) et d’une dosesuprathéra­peutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de l’intervalleQT chez des sujets sains. L’écart maximal entre les moyennes des moindrescarrés de la dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de laLSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms (95 % de la LSC unilatérale :7,19 ms) pour l’écart maximal entre la dose suprathérapeutique et leplacebo. Il a été conclu que la défériprone ne prolongeait pas de manièresignifi­cative l’intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La défériprone est rapidement absorbée au niveau de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal. La concentration sérique maximale survient entre45 et 60 minutes après la prise d’une dose unique chez les patients àjeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patientsqui ne sont pas à jeun.

Après une dose de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales ontété plus basses chez les patients qui avaient pris un repas (85 µmol/l) quechez les patients à jeun (126 µmol/l), bien qu’il n’y ait pas eu dediminution de la quantité de défériprone absorbée lorsque celle-ci avaitété donnée en même temps qu’un repas.

La défériprone est principalement métabolisée en un dérivéglycuro­conjugué. Ce métabolite n’est pas capable de fixer le fer car saformation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprone.Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre2 et 3 heures après une administration de la défériprone.

Chez l’être humain, la défériprone est principalement éliminée par lesreins; les comptes rendus font état d’une récupération de 75 % à 90 % dela dose ingérée dans les urines au cours des premières 24 heures, sous laforme de défériprone libre, du métabolite glycuroconjugué ou du complexefer- défériprone. Une quantité variable d’élimination via les selles aété signalée. La demi-vie d’élimination chez la plupart des patients estde 2 à 3 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études non cliniques ont été conduites sur plusieurs espècesanimales, notamment la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe.

Les observations les plus courantes chez les animaux ne présentant pas desurcharge en fer à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour ontété des effets hématologiques tels qu’une hypocellularité de la moelleosseuse, ainsi que des diminutions du nombre de globules blancs, de globulesrouges et/ou de plaquettes dans le sang périphérique.

Une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules, ainsiqu’une hypertrophie des glandes surrénales, ont été rapportées à desdoses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour chez les animaux ne présentantpas de surcharge en fer.

Aucune étude portant sur le pouvoir cancérigène n’a été réaliséechez l’animal avec la défériprone. Le pouvoir génotoxique éventuel de ladéfériprone a été évalué au cours d’une batterie complète de tests invitro et in vivo. La défériprone n’a pas révélé de propriétésmutagènes directes; cependant, elle a fait preuve de caractéristiqu­esclastogènes au cours des analyses in vitro et in vivo chez les animaux.

La défériprone s’est révélée tératogène et embryotoxique au coursdes études de reproduction chez les rates et les lapines enceintes neprésentant pas de surcharge en fer à des doses au moins aussi basses que25 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaireprécoce n’a été observé chez des rats mâles et femelles ne présentantpas de surcharge en fer et ayant reçu de la défériprone par voie orale à desdoses allant jusqu’à 75 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours (mâles)ou 2 semaines (femelles) avant accouplement et jusqu’à la fin de la périoded’accou­plement (mâles) ou du développement embryonnaire précoce (femelles).Chez les femelles, un effet sur le cycle œstral a induit un retardd’accou­plement à toutes les doses.

Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n’a été conduitechez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé (partiellement)

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose 3Cp

Hydroxypropyl­cellulose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 6000

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC/A­luminium.

Boite de 50 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 554 9 3 Comprimé pelliculé sécable sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium). Boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale hospitalière semestrielle.

Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.

Prescription réservée aux spécialistes en HEMATOLOGIE.

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