DELIDOSE 1 mg, gel en sachet-dose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DELIDOSE 1 mg, gel en sachet-dose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,00 mg

(sous forme d’estradiol hémihydraté)

Pour un sachet-dose.

Excipients à effet notoire :

Un gramme de gel contient 125 mg de propylène glycol et 585 d’éthanol(96 %)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel en sachet-dose.

Gel lisse et opalescent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

DELIDOSE est un gel pour application cutanée. DELIDOSE peut être utiliséen traitement continu ou discontinu (de manière cyclique).

La posologie initiale habituelle est de 1,0 mg d’estradiol (1,0 g de gel)par jour mais la dose initiale peut être adaptée en fonction de la sévéritédes symptômes cliniques.

Après 2 à 3 cycles de traitement, la posologie sera éventuellemen­tadaptée en fonction de la réponse clinique. Elle doit être comprise entre0,5 et 1,5 mg d’estradiol par jour (soit entre 0,5 et 1,5 g de gelpar jour).

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Chez les patientes non hystérectomisées, il est recommandé d’ajouter unprogestatif à DELIDOSE au moins 12 à 14 jours par mois/par cycle de28 jours pour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométrialeinduite par l’estrogène (voir également rubrique 4.4).

Chez les femmes hystérectomisées, excepté un antécédentd’en­dométriose, il n’est pas recommandé d’associer un progestatif.

Chez les femmes qui ne prennent pas de THS, ainsi qu’en relais d’un THScombiné continu, le traitement par DELIDOSE peut être débuté n’importequel jour. En relais d’un THS séquentiel continu, le traitement doit êtredébuté le lendemain de la fin du dernier cycle de traitement précédent.

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit êtreappliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituellede l’application. Au-delà de 12 heures, la dose ne sera pas appliquée et letraitement sera poursuivi normalement en appliquant la dose prévue lelendemain. L’oubli d’une dose peut favoriser la survenue de spottings etsaignements.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DELIDOSE dans la populationpédi­atrique.

Appliquer sur la peau propre et sèche.

DELIDOSE est appliqué une fois par jour, alternativement sur la partieinférieure de l’abdomen ou sur la cuisse droite ou gauche. La surfaced’appli­cation doit être de 1 à 2 fois la surface d’une main.

DELIDOSE ne doit pas être appliqué sur les seins, sur le visage ou sur unepeau irritée.

Après application, laisser sécher le gel pendant quelques minutes et ne pasmettre la peau au contact de l’eau avant une heure. Eviter tout contact du gelavec les yeux. Se laver les mains après application.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux idiopathique ouaccident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire)

· Maladies thrombophiliques connues (exemple : carences en protéine C,protéine S ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4)

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde)

· Affection hépatique aiguë ou antécédente d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L’expérience en termes de risques associés à l’utilisation de THS dansle cas de ménopause prématurée est limitée. En raison du niveau faible durisque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour cesfemmes doit cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions particulières d’emploi.Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués,leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluantles outils d’imagerie médicale comme la mammographie, doivent êtrepratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par DELIDOSE , en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angiœdème (héréditaire ou acquis).

Raisons justifiant l’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque decancer de l’endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices. Cela dépend de ladurée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée (voir rubrique4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après l’arrêt dutraitement.

L’adjonction d’un progestatif périodiquement pendant au moins 12 jourspar mois/cycle de 28 jours ou une association estroprogestative continue, chezles femmes non hystérectomisées, diminue cette augmentation du risqueassociée à l’administration d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

La stimulation par des estrogènes sans compensation par un progestatif peutconduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduelsd’en­dométriose. C’est pourquoi l’association d’un progestatif àl’estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd’en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L’ensemble des données montre une augmentation du risque de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant unTHS à base d’estrogènes seuls. Ce risque dépend de la durée de prise dutraitement.

Traitement estroprogestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s HealthI­nitiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent une augmentation du risque de survenue du cancer du seinchez les femmes traitées par THS estroprogestatif combiné apparaissant au boutd’environ 3 ans (1–4) de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue decancer du sein chez les femmes hystérectomisées sous estrogènes seuls.D’autres études ont montré que le risque de développer un cancer du seinest plus faible que celui encouru par les femmes utilisant des associationses­troprogestati­ves (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité des seins à la mammographie,ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produitet diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études,y compris l’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrementinférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voirrubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque relatif (accru de 1,3 à 3 fois)d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plus au cours de la première année detraitement qu’après (voir rubrique 4.8)

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.C’est pourquoi, chez ces patientes, l’utilisation d’un THS estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risques généralement admis d’accidents thrombo-emboliquesveineux sont : l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une interventionchi­rurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité sévère(IMC > 30 kg/m²), la grossesse/la période post-partum, un lupusérythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il n’existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-emboliqueveineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicalepro­grammée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membresinférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Les patientes sans antécédent de thromboses veineuses récidivantes ou neprésentant pas de maladie thrombotique mais ayant un lien de parenté dupremier degré avec une personne ayant souffert de ces pathologies dans sajeunesse devront être soigneusement examinées (en tenant compte des limitesdes examens possibles dans ce cas, puisque seulement une faible proportion desfacteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes). Si un facteurthrombop­hilique est identifié et confirme l’hypothèse de thrombose au seind’une même famille ou si ce facteur est sévère (exemple : carence enantithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de cesfacteurs), le THS est contre-indiqué.

Chez les patientes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, lerapport bénéfice/risque d’un traitement par THS devra être soigneusementé­valué.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effetbénéfique contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou nond’une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutifcombiné estroprogestatif ou un traitement par estrogènes seuls.

Traitement combiné estroprogestatif

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatifd’apparition d’une maladie coronarienne augmente légèrement.

A la base, le risque absolu d’apparition d’une maladie coronariennedépend fortement de l’âge. Le nombre de nouveaux cas de maladiescorona­riennes, dus à l’utilisation d’un estrogène et d’un progestatifcom­binés, est très bas chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais ce chiffre augmente avec l’âge.

Traitement par estrogènes seuls

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènesseuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pasd’augmentation du risque d’apparition de maladie coronarienne.

Les traitements combinés estroprogestatif et estrogènes seuls sontassociés à une augmentation du risque (de 1,5) de développer un accidentvasculaire cérébral.

Le risque relatif n’est pas modifié en fonction de l’âge et du tempsécoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un accidentvasculaire cérébral est âge-dépendant, le risque global d’accidentvas­culaire cérébral chez la femme utilisant un traitement hormonal substitutifau­gmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, c’estpourquoi les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doiventêtre étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminaledoivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement substitutif par estrogènes oule traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante dutaux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sousestrogénot­hérapie.

· Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de la TBG (thyroidbinding glogulin) et ceci conduit à une élévation des taux plasmatiques deshormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de laT4 (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 (mesuréepar RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétantl’au­gmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et deT3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaisontelles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone bindingglobulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentationdes taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Lesconcentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez lesfemmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendanceau chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleil ou auxrayons ultra-violets.

· La prise d’un THS n’entraîne pas d’amélioration des fonctionscogni­tives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probabledémence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou parestrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Ce médicament contient 62,5 mg, 125 mg ou 187,5 mg de propylène glycoldans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou unedose de 1,5 g de gel.

Ce médicament contient 292,5 mg ou 585 mg ou 877,5 mg d’alcool(éthanol 96 %) dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel. Cela peut provoquer des sensations debrûlure sur une peau irritée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris desassociations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées defaçon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changementspeut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations deprescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIHou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autrerecomman­dation.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passagehépatique, par conséquent le métabolisme des THS par estrogènes(pro­gestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par lesinducteurs enzymatiques que par voie orale.

Cliniquement, l’augmentation du métabolisme des estrogènes et desprogestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et àune modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DELIDOSE n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par DELIDOSE imposel’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes.

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été menée pour déterminer les effets de DELIDOSE surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Durant les quelques premiers mois de traitement, des saignementsoc­casionnels, des spottings et une sensibilité ou un gonflement des seinspeuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires et disparaissent àla poursuite du traitement.

Des effets indésirables rapportés, notamment lors des trois étudescliniques de phase III (n = 611 femmes exposées), ont été inclus dans letableau ci-dessous lorsqu’ils ont été considérés comme, au moins,potenti­ellement liés aux traitements de 50 µg/jour ou 100 µg/jourd’es­tradiol, respectivement suite à une application cutanée.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus lorsd’études cliniques et ceux rapportés après la mise sur le marché. D’unemanière générale, ces effets indésirables sont attendus chez 76 % despatientes. Les effets indésirables survenus chez plus de 10 % des patientes aucours des études cliniques, concernent des réactions au site d’applicationet des douleurs mammaires.

Les effets indésirables conformément à la classe de systèmes d’organes,associés à un traitement transdermique par estradiol, figurentci-dessous :

1 Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etantdonné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611),il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquentsou rares.

² cf. rubriques 4.3 et 4.4

· Néoplasmes estrogéno-dépendants bénins et malins, par exemple cancerde l’endomètre.

· Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

· Affections biliaires.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythèmemultiforme, purpura vasculaire.

· Probable démence après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif depuisplus de 5 ans, une augmentation du risque d’être diagnostiquée d’uncancer du sein multiplié par 2 a été rapportée.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau du risque dépend de la durée d’utilisation du THS (voirrubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basées sur les résultats du plusimportant essai randomisé versus placebo (étude WHI) et de la plus importanteméta-analyse d’études épidémiologiques prospectives sont présentés dansles tableaux ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiqu­esprospectives – Estimation du risque additionnel de cancer du sein après5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimations du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etudes américaines WHI – Risque additionnel de cancer du sein après5 ans de prise

<em>Etude WHI chez les femmes hystérectomisées et n’ayant pasmontré une augmentation du risque de cancer du sein.</em>

‡ Quand l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS antérieurement à l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risqueapparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, lerisque a augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesnon hystérectomisées et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS parestrogènes seuls n’est pas recommandée car il augmente le risque de cancerde l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée de l’utilisation et ladose du traitement par estrogènes seuls, l’augmentation du risque de cancerde l’endomètre varie de 5 à 55 nouveaux cas diagnostiqués sur1 000 femmes dont l’âge est compris entre 50 et 65 ans.

L’association d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls aumoins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dansl’étude Million Women Study, l’utilisation d’un THS combine pendant5 ans (séquentiel ou continu) n’augmente pas le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56).

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ansentraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour2 000 uti­lisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui neprennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif dedévelopper un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thromboseveineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la premièreannée de prise du traitement hormonal (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableauci-dessous :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineuxaprès une utilisation de plus de 5 ans

*Etude chez la femme hystérectomisée

Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez lesutilisatrices de THS combiné estroprogestatif ayant plus de 60 ans (voirrubrique 4.4).

· L’utilisation d’un traitement par estrogènes seuls et combiné(estro­progestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatifd’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d’accidentvas­culaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté durant l’utilisation­d’un THS.

· Le risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée del’utilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortementâge-dépendant, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez lafemme qui utilise un THS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’accidents vasculairescé­rébraux après plus de 5 ans de prise

5*Aucune différence n’a été établie entre l’accident ischémique ethémorragique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les estrogènes sont très bien tolérés, même à fortesdoses. Les études sur la toxicité aiguë ne montrent pas de risque d’effetindésirable aigu en cas de prise accidentelle de plusieurs dosesthérapeutiques journalières. Nausée, vomissement et saignement de privationpeuvent apparaître chez certaines femmes.

Les effets d’un surdosage sont généralement une sensation de tensionmammaire, un gonflement abdomino-pelvien, des nausées, une anxiété, uneirritabilité. Ces symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement oulorsque la dose est diminuée.

Un surdosage n’est pas attendu par voie transdermique.

Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit êtresymptomatique. Laver le gel avec de l’eau.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Estrogènes naturels ethémi-synthétiques, non associés (Système génito-urinaire et hormonessexuelles), code ATC : G03CA03.

Le principe actif de DELIDOSE, 17 b-estradiol de synthèse, est chimiquementet biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplacel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes de la ménopause.

Comme les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre, lesestrogènes non compensés par un progestatif majorent le risque d’hyperplasieet de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez lesfemmes non hystérectomisées réduit de façon importante du risqued’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Les propriétés pharmacodynamiques de DELIDOSE sont similaires à celles desestrogènes utilisés par voie orale, la principale différence étant le profilpharmaco­cinétique.

L’efficacité clinique de DELIDOSE dans le traitement des symptômes liésà la ménopause est comparable à celle des estrogènes utilisés parvoie orale.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

DELIDOSE est un gel d’estradiol hydroalcoolique.

Après application cutanée, l’alcool s’évapore rapidement etl’estradiol est absorbé dans la circulation sanguine à travers la peau.

L’application de DELIDOSE sur une surface de 200–400 cm² (1 à 2 foisla surface de la main) ne modifie pas la quantité d’estradiol absorbé.Cependant, une diminution de l’absorption a été observée si DELIDOSE estappliqué sur une plus grande surface. Il est à noter que l’estradiol est enpartie stocké dans le tissu sous-cutané d’où il est progressivemen­tlibéré dans la circulation sanguine.

L’administration par voie cutanée évite l’effet de premier passagehépatique. Ainsi, avec DELIDOSE, les fluctuations des concentration­splasmatiques d’estrogènes sont moins importantes qu’avec les estrogènesadmi­nistrés par voie orale.

Des doses percutanées de 0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg d’estradiol (0,5, 1 et1,5 g de DELIDOSE) entraînent respectivement des concentrations maximalesplas­matiques (Cmax) moyennes d’environ 143, 247 et 582 pmol/l. Lesconcentrations moyennes plasmatiques (Cmoyenne) correspondantes sont de 75,124 et 210 pmol/l, et les concentrations minimales plasmatiques (Cmin)moyennes de 92, 101 et 152 pmol/l, respectivement.

Au cours du traitement par DELIDOSE, le rapport estradiol/estrone se situeentre 0,4 et 0,7 alors que pour un traitement par voie orale ce rapport peutêtre inférieur à 0,2.

A l’état d’équilibre, avec DELIDOSE, l’imprégnation estrogéniquemoyenne est de 82 % de celle d’une dose orale équivalente de valérated’estra­diol.

Le métabolisme et l’excrétion sont identiques à ceux des estrogènesnaturels.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’estradiol est une hormone naturelle dont l’utilisation en clinique estbien établie. De ce fait, aucune étude de toxicité n’a été effectuéeavec DELIDOSE.

Des études du pouvoir irritant du gel ont été réalisées chez le lapin,ainsi que des études de sensibilisation cutanée chez le cobaye.

Les résultats montrent que DELIDOSE provoque de très rares irritationscutanées d’intensité légère. Une diminution des irritations cutanées peutêtre obtenue en changeant chaque jour le site d’application.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbomère 974P, trolamine, propylène glycol, éthanol à 96 pour cent, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Po­lyester). Boîte de 28 ou91 sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

FI-02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 399 4 6 : 1 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Po­lyester)boîte de 28.

· 34009 342 400 2 7 : 1 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Po­lyester)boîte de 91.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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