DEPAMIDE 300 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEPAMIDE 300 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valpromide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........300,000 mg

Pour un comprimé pelliculé gastro-résistant.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas decontre-indication ou d'intolérance au lithium.

La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut être envisagéechez les patients ayant répondu au valpromide lors de l’épisode aigu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par unmédecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du troublebipolaire.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréersauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Dansce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programmede prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d'administration

Voie orale.

Posologie

Episodes maniaques du trouble bipolaire :

Chez les adultes

La posologie quotidienne sera établie et contrôlée individuellement par lemédecin.

La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour de valproatecorres­pondant à 900 mg par jour de valpromide. De plus, dans les essaiscliniques, une dose initiale de 20 mg/kg de valproate correspondant à24 mg/kg de valpromide a aussi montré un profil de tolérancesatis­faisant.

La posologie sera ensuite augmentée aussi rapidement que possible, pouratteindre la dose minimale efficace. La posologie quotidienne doit êtreadaptée à la réponse clinique de chaque patient pour établir la doseindividuelle minimale efficace.

La posologie moyenne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg devalproate par jour correspondant à 1200 et 2400 mg de valpromide.

Les patients recevant des doses supérieures à 45 mg/kg/j doivent êtresurveillés attentivement.

La poursuite du traitement au décours de l'épisode maniaque du troublebipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose minimaleefficace.

Chez les enfants et les adolescents

L'efficacité de DEPAMIDE 300 mg, comprimé pelliculé gastro-résistantchez les enfants de moins de 18 ans dans le traitement des épisodes maniaquesdu trouble bipolaire n'a pas été établie. Ce médicament n’est pasrecommandé chez les enfants et les adolescents. En ce qui concerne lesinformations de sécurité chez les enfants, voir « rubrique 4.8. ».

En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérernécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, ilpourra être nécessaire de l’augmenter. Le valpromide est dialysable (voir larubrique 4.9). La posologie doit être modifiée selon la surveillance cliniquedu patient (voir la rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Femmes enceintes (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, auvalpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hépatite aiguë.

· Hépatite chronique.

· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notammentmédi­camenteuse.

· Porphyrie hépatique.

· Patients ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voirrubrique 4.4).

· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troublesmitochon­driaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codantl’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectésd’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

· Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, ilconvient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette mêmetransformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple :divalproate, valproate).

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé demalformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez lesenfants exposés in utero au valproate (voir rubrique 4.6). Le valproate ne doitpas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en casd’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si aucune autrethérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) n’est possible, seconformer au programme de prévention de la grossesse ci-après.

DEPAMIDE est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.6).

· Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse

Le prescripteur doit s’assurer que :

· les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquantla patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter desoptions thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non) et de s’assurerqu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire cesrisques ;

· le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientesde sexe féminin ;

· la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformationscon­génitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur deces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;

· la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesseavant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que debesoin ;

· la patiente a été conseillée en matière de contraception et estcapable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraceptionef­ficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » decet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement parvalproate ;

· la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge des troubles bipolaires réévaluerégulière­ment (au moins chaque année) le traitement ;

· la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dèsqu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et derecourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, etceci avant d’arrêter la contraception ;

· la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecinen cas de grossesse ;

· la patiente a reçu la brochure d’information patiente ;

· la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautionsné­cessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annueld’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellementac­tives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisonsincontes­tables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement parvalproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez lesfemmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif(test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL),confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilitéd’u­tilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test degrossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant letraitement.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliserune contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée dutraitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une informationcomplète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matièrede contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moinsune méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dontl’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositifintra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception­complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lorsdu choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doiventêtre examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussionafin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies.L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent êtresuivis, même en cas d’aménorrhée.

Médicaments contenant des œstrogènes

Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant desœstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes,peut potentiellement entraîner une diminution de l’efficacité du valproate(voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponseclinique (contrôle de l’humeur) à l’initiation ou à l’arrêt desmédicaments contenant des œstrogènes.

A l’inverse, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifshor­monaux.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, letraitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours letraitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doitdiscuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instaurationdu traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que lapatiente a compris son contenu. Le formulaire d’accord de soins doit êtredûment complété et signé par le prescripteur et la patiente (ou sonreprésentant légal).

Planification de grossesse

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge du trouble bipolaire doit être consulté,le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacépar une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conceptionet avant que la contraception ne soit arrêtée.

En cas de grossesse

Le traitement par DEPAMIDE est contre-indiqué pendant la grossesse, il doitdonc impérativement être interrompu en cas de découverte d’une grossesse.En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit êtreimmédiatement orientée vers un médecin spécialiste expérimenté dans laprise en charge du trouble bipolaire afin d’arrêter le traitement parvalproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont lagrossesse aurait été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doiventêtre orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologiepour évaluation et conseil (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit s’assurer que :

· la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate etque les patientes comprennent son contenu ;

· les patientes sont informées de contacter immédiatement un médecinspécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Documents d’information

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter touteexposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur lemarché leur fournit des documents d’information visant à renforcer les misesen garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) etfœtotoxicité (effets neuro-développementaux) du valproate et de délivrer desrecommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation devalproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de lagrossesse. Une carte patiente et une brochure d’information patiente doiventêtre fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûmentcomplété et signé au moment de l’instauration du traitement et lors dechaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecinspécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

Les sujets âgés et les sujets atteints d’affections organiques gravespeuvent mal tolérer le valpromide. Une surveillance particulière de cesmalades est nécessaire, notamment lorsque le valpromide est administré à uneposologie relativement importante, ou associé à de fortes doses d’autrespsycho­tropes ou d’antiépileptiques.

Hépatopathies

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont étérapportées exceptionnellement.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. Enparticulier, il convient de prendre en considération notamment 2 types demanifestations qui peuvent précéder l'ictère :

· tels que des signes généraux non spécifiques, généralementd'ap­parition soudaine tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence,ac­compagnés parfois de vomissements répétés et de douleursabdomi­nales ou,

· des complications neurologiques, signes d’une hépatopathie grave.

Il est recommandé d'informer le patient que l'apparition d'un tel tableaudoit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examenclinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctionshépa­tiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctionshépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique etnotamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmationd'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autresanomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteursde coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation destransaminases – voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitementpar ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, lesdérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont ététrès rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge etl'ancienneté du traitement.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observéeschez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère,des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risqued'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestation­sdigestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoirévoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymespancré­atiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesuresthérape­utiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patientstraités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analysed'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour le valpromide.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladiemitochon­driale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrialainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des casd’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liésont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant dessyndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gènede l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patientsprésentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un troublelié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, uneépilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique àla présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice,une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxiecérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec auraoccipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test desmutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratiqueclinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à lalamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à uneimagerie d’atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi êtreconfondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Cestroubles sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Information liée aux excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d’emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le débutdu traitement (cf. rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cf.rubrique 4.4).

On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentationmo­dérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de toutsigne clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet(en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement laposologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution desparamètres.

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement etbilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, à 15 joursde traitement, puis des contrôles réguliers sont recommandés et à l’arrêtdu traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en casd’hématomes ou de saignements spontanés (cf. rubrique 4.8).

Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentationdes concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer laposologie en conséquence.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d’un déficitenzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associéeà un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînantqu’ex­ceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, sonutilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devraêtre pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellemen­tdiététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sousforme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des fauxpositifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltran­sferase (CPT) detype II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prisede valproate.

Le valpromide potentialise les effets de l’alcool. La prise d’alcool estdéconseillée pendant la durée du traitement par DEPAMIDE.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

Associations déconseillées

Lamotrigine

Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine(di­minution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide desconcentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenirindétec­tables.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Acetazolamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentration­splasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de laposologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux etaprès son arrêt.

Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies desdeux anticonvulsivants.

Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, avecrisque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de laposologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et aprèsson arrêt.

Médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes

Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-GlucuronosylTran­sférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate etpeuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de laconcentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de sonefficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentration­ssériques du valproate.

A l’inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, levalproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmessous contraception hormonale.

+ Métamizole

Le métamizole peut diminuer les concentrations sériques de valproatelorsqu'il est co-administré, ce qui peut entraîner une diminution potentiellede l'efficacité clinique du valproate.

Surveillance de la réponse clinique (contrôle des crises ou contrôle del'humeur) et envisager la surveillance des concentrations sériques devalproate, le cas échéant.

Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en casd’hypotension.

Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Uneréduction de la dose de propofol est à envisager en cas d’association avecle valproate.

Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et aprèsson arrêt.

Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chezl’enfant de moins de 30 kg.

Chez l’enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de600 mg/j après la période de titration.

Topiramate

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, dela zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à larecherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers moisde l'association.

Zonisamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Autres formes d'interactions

Lithium

DEPAMIDE n’a pas d’effet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le principal métabolite du valpromide est l'acide valproïque.

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

· pendant la grossesse ;

· chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies.

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie,est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les donnéesdisponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures etde troubles neuro-développementaux, à la fois en monothérapie et enpolythérapie avec le valproate, par rapport à la population non exposée auvalproate. Il a été montré que le valproate traverse la barrière placentairechez l’animal et chez l’Homme (voir rubrique 5.2). Chez l’animal, deseffets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin(voir rubrique 5.3).

· Malformations congénitales

Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) amontré qu’environ 11% des enfants nés de mères épileptiques traitées parle valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformationscon­génitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeuresrencontré dans la population générale, (environ 2–3 %).

Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants exposésin utero à une polythérapie d’antiépileptiques incluant le valproate estplus élevé que celui lié à une polythérapie d’antiépileptiques sans levalproate.

Ce risque est dose-dépendant lors d’une monothérapie avec le valproate etles données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant lors d’unepolythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risquen’a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformationsmi­neures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluentdes anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3%), desdysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, descraniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales(notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasiebilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diversesparties du corps.

L’exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficitauditif ou une surdité due aux malformations de l’oreille et/ou du nez (effetsecondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les casdécrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e).Les évolutions n’ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque lesévolutions sont rapportées, il n’y pas eu de rétablissement dans lamajorité des cas.

· Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accrudes troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Lerisque de troubles neuro- développementaux (y compris l'autisme) sembledose-dépendant lorsque le valproate est utilisé en monothérapie mais lesdonnées disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant cerisque.

Lorsque le valproate est administré en polythérapie avec d'autresmédicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques de troublesneuro-développementaux chez l’enfant ont également été significative­mentaugmentés par rapport à ceux de la population générale ou ceux nés demères épileptiques non traitées.

La période à risque de ces effets est incertaine et la possibilité d'unrisque pendant toute la grossesse ne peut être exclue.

Lorsque le valproate est administré en monothérapie, les études menéeschez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent quejusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dansla petite enfance, tels que des retards dans l’acquisition de la parole et dela marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales(parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire(6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 pointsinférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien quele rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé quecette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero estindépendante du QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sontlimitées.

Les données disponibles provenant d’une étude basée sur la populationmontrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru deprésenter des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plusfréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapportà la population non exposée dans l'étude.

Des données disponibles provenant d’une autre étude basée sur lapopulation montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risqueaccru de développer le trouble du déficit de l’attention/hy­peractivité(TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population nonexposée dans l'étude.

L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformationso­culaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont étérapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Cesmalformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle.

· Autres risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez lesnouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndromehémorra­gique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou unediminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie aégalement été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doitêtre distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par lephénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d’hémostase normalchez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez lenouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant unenumération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteursde coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mèrestraitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leurgrossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mèrestraitées avec du valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité,hy­perexcitabili­té, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements,con­vulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nésde mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de lagrossesse.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DEPAMIDE ne doit pasêtre utilisé sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autrestraitements. Si aucune autre thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non)n’est possible, DEPAMIDE ne peut être instauré qu’à condition derespecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4),notamment :

· qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d’unesensibilité d’au moins 25 mUI/ml négatif à l’instauration du traitementet à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

· qu’elles utilisent au moins une méthode de contraceptionef­ficace ;

· et qu’elles soient informées des risques liés à l’utilisation devalproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévaluéatten­tivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moinsannuellement). Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu’unegrossesse est envisagée (ou en cas de découverte d’une grossesse).

Médicaments contenant des œstrogènes :

Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance duvalproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration­sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Si une grossesse est envisagée :

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit êtreconsulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire,remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant laconception et avant que la contraception soit arrêtée.

Le traitement par DEPAMIDE ne doit pas être interrompu sans avoir consultéun médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du troublebipolaire.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début degrossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tubeneural inhérent à toute grossesse. A titre d’information, les donnéesdisponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acidefolique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes :

Le valproate utilisé dans le traitement du trouble bipolaire estcontre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitementpar DEPAMIDE doit impérativement être interrompu dès qu’une grossesse estenvisagée ou en cas de découverte d’une grossesse. En raison du risque dedécompensation dans le post-partum, une réévaluation par un médecinspécialiste devra être effectuée au plus tôt après l’accouchement.

Dans le cas d’une patiente dont la grossesse aurait été exposée auvalproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecinspécialisé dans la prise en charge du trouble bipolaire afin d’envisagerl’en­semble des options thérapeutiques alternatives (médicamenteu­sesou non).

Les patientes dont la grossesse aurait été exposée au valproate ainsi queleurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ouexpérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseilsconcernant la grossesse exposée :

· une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue dedétecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autresmalfor­mations ;

· un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfantest à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place auplus tôt en cas de nécessité.

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration­comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubleshémato­logiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaitéspar des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement parDEPAMIDE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et dubénéfice du traitement pour la femme.

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des tauxde testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec duvalproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, l’administration du valproatepeut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les troubles de lafertilité sont dans certains cas réversibles au moins 3 mois après l'arrêtdu traitement. De plus, un nombre limité de cas rapportés suggèrent que lestroubles de la fertilité peuvent s'améliorer en cas de réduction importantede la dose. Cependant, dans d’autres cas, la réversibilité des troubles dela fertilité masculine est inconnue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en casde polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicamentspouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1 % – <10 %) ; Peufréquent (≥ 0,1 % – <1 %) ; Rare (≥ 0,01 % – < 0,1 %); Trèsrare (<0,01%) ; Indéterminée (ne peut être estimée d’après lesdonnées disponibles)

Affections congénitales, familiales et génétiques

· Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voirrubriques 4.4 et 4.6).

· Fréquent : anémie, thrombopénie

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découvertesys­tématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si lecontrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de cemédicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

· Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

· Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge,agranulo­cytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

· Fréquent : prises de poids*

· Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests decoagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongementdu temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentationde l’INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8(biotine)/déficit en biotinidase

<em>les prises de poids étant un facteur de risque de survenue dusyndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l’objetd’une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).</em>

Affections du système nerveux

· Très fréquent : tremblements

· Fréquent : troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation,convul­sion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensationsnau­séeuses ou vertigineuses

· Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromesparkin­soniens réversibles, ataxie, paresthésie

· Rare : diplopie, troubles cognitifs d’installation insidieuse etprogressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel)réver­sibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt dutraitement

<em>Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois àun coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés,régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces étatssurviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramateen particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.</em>

Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d’atrophiecéré­brale.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : pertes d’audition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquent : épanchement pleural

· Très fréquent : nausées

· Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasiegin­givale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenirchez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général aubout de quelques jours sans interruption du traitement.

· Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et quinécessite un arrêt précoce du traitement (cf. rubrique 4.4).

· Fréquent : incontinence urinaire.

· Peu fréquent : insuffisance rénale.

· Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconiréversible.

· Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troublesde l’ongle et du lit de l’ongle

· Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires(tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux,pousse anormale des cheveux)

· Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

· Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné,alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormonesandrogènes)

· Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6)

· Fréquent : hyponatrémie.

· Rare : hyperammoniémie (voir rubrique 4.4), obésité.

<em>Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification destests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas depolythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.</em>

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvantaller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors desinvestigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)

· Rare : syndrome myélodysplasique

· Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Peu fréquent : vascularite cutanée, essentiellement vascularitele­ucocytoclasiqu­e.

· Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

· Fréquent : hépatopathies (cf. rubrique 4.4).

· Fréquent : irrégularités menstruelles

· Peu fréquent : aménorrhées

· Rare : troubles de la fertilité masculine, (voir rubrique 4.6), ovairespolykys­tiques.

· Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie,os­téoporose et fractures chez des patients traités au long cours par DEPAMIDE.Le mode d’action de DEPAMIDE sur le métabolisme osseux n’estpas connu.

· Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4),rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité, agitation*,troubles de l’attention*

· Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultésd’ap­prentissage

Ces effets sont observés essentiellement dans la populationpédi­atrique.

Le valproate n'est pas recommandé dans la population pédiatrique dans letraitement de l'accès maniaque du trouble bipolaire voir rubrique 4.2. Leprofil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparableà celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ousont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe unrisque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et lesjeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ontégalement un risque particulier de pancréatite (voir rubrique 4.4). Lestroubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles del'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et lestroubles d'apprentissage sont principalement observés dans la populationpédi­atrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un comacalme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis,diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension etcollapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébralont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuationgastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillancecar­diorespiratoi­re. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement uneépuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependantquelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peutentrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANTIEPILEPTIQUE,

THYMOREGULATEUR.

Code ATC : N03AG02.

Le valpromide exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau dusystème nerveux central.

Chez l'homme, le valpromide a démontré une activité anticonvulsivan­temodérée.

De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanismed'action sous-tendant l'activité thymo-régulatrice du valpromide semble liéà un renforcement de la voie gabaergique.

Chez l'animal, le valpromide a une action antagoniste vis-à-vis del'agressivité induite par le stress.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration sérique maximale est atteinte en moyenne 4 heures aprèsla prise orale.

La quantité de valpromide absorbée diminue rapidement dans le sang.

La demi-vie du principal métabolite actif (acide valproïque) est compriseentre 8 et 15 heures. Lors de la mise en route d'un traitement, l'obtentiond'un taux sérique stable pour le valpromide et ses principaux métabolitesactifs demande environ 48 heures.

On observe une bonne diffusion du produit au niveau cérébral.

Passage de la barrière placentaire (voir rubrique 4.6) :

· Le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal et chezl’Homme :

o chez l’animal, le valproate traverse le placenta, de manière similaireà l’Homme,

o chez l’Homme, plusieurs publications ont évalué la concentration duvalproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à l’accouchement. Laconcentration sérique du valproate dans le cordon ombilical, représentant laconcentration sérique du valproate chez les fœtus, était similaire oulégèrement supérieure à celle des mères.

La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison(environ 40%), principalement via l’UGT1A6, l’UGT1A9 et l’UGT2B7.

L'élimination du valpromide, essentiellement rénale, se fait en partie sousforme inchangée, en partie sous la forme d'acide valproïque ou d'autresmétabo­lites.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales montrent que l’exposition in utéro au valproateentraîne des altérations morphologiques et fonctionnelles du système auditifchez le rat et la souris.

In vitro, le valproate n'a été mutagène ni dans les bactéries, ni dansles essais sur lymphome de souris et n'a pas induit de réparation de l'ADN dansles cultures primaires d'hépatocytes de rat. Cependant, in vivo, des résultatscontra­dictoires ont été obtenus à des doses tératogènes selon la voied'adminis­tration. Après administration orale, voie prédominante chez l'Homme,le valproate n'a induit ni d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseusede rat, ni d'effets létaux majeurs chez la souris. Une injectionintra­péritonéale de valproate a augmenté les ruptures de brins d'ADN et lesaberrations chromosomiques chez les rongeurs. De plus, une augmentation deséchanges de chromatides sœurs chez les patients épileptiques exposés auvalproate a été rapportée dans des études publiées comparée aux sujetssains non traités. Cependant, des résultats contradictoires ont été obtenusen comparant les données des patients épileptiques traités par valproate aveccelles des patients épileptiques non traités. La pertinence clinique de cesconclusions sur l’ADN/chromosome n’est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles decarcinogénicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme.

Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations de plusieurssystèmes d'organes) chez la souris, le rat et le lapin.

Des anomalies comportementales ont été rapportées chez des descendants depremière génération de souris et de rats après exposition in utero. Certainschangements de comportement ont également été observés dans la deuxièmegénération et ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisièmegénération de souris après exposition aiguë in utero de la premièregénération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismessous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats ne sont pas connus.

Dans les études de toxicité à doses répétées, unedégénérescen­ce/atrophie des testicules, une spermatogenèse anormale et unediminution du poids des testicules ont été rapportées chez des rats et deschiens adultes après administration orale de doses de 1 250 mg/kg/jour et150 mg/kg/jour, respectivement.

Chez les rats juvéniles, la diminution du poids des testicules n’a étéobservée qu’à des doses dépassant la dose maximale tolérée (à partir de240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse) et sansmodification histopathologique associée. Aucun effet sur les organesreproduc­teurs mâles n’a été observé aux doses tolérées (jusqu’à90 mg/kg/jour). Au vu de ces données, les animaux juvéniles n’ont pas étéjugés plus susceptibles que les adultes de présenter des troublestesti­culaires. La pertinence clinique de ces résultats sur les testicules pourla population pédiatrique demeure inconnue.

Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration devalproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré lesperformances de reproduction chez les mâles. Cependant, les troubles de lafertilité masculine ont été identifiés comme un effet indésirable chezl’Homme (voir les rubriques 4.6 et 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Docusate sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdaleanhydre, talc, stéarate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique etd'acrylate d'éthyle, citrate de triéthyle, hydroxyde de sodium, dioxyde detitane, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 30 ou 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 30 ou 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 320 706 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium.

· 34009 559 000 6 1 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 301 267 4 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 472 7 8 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Femmes en âge de procréer avec contraception efficace : prescriptioni­nitiale annuelle réservée aux psychiatres. Renouvellement non restreint.Médi­cament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord desoins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifiéque cet accord de soins a été recueilli.

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