MICROPAKINE L.P. 1000 mg, granulés à libération prolongée en sachet-dose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MICROPAKINE L.P. 1000 mg, granulés à libération prolongée ensachet-dose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valproate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1000,00 mg

Sous forme de valproate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­...........666,60 mg

Et d'acidevalproïqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............290,27 mg

Pour 1 sachet-dose.

Ce médicament contient du sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés à libération prolongée en sachet-dose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitementanti­épileptique :

· traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques,tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques et syndrome deLennox-Gastaut.

· traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitementanti­épileptique :

· traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques,tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques et syndrome deLennox-Gastaut.

· traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

· prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsionsfé­briles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, enabsence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par unmédecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge del’épilepsie.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin etles femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité oud’intolérance aux autres traitements. Dans ce cas, le valproate doit êtreprescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossessedu valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

MICROPAKINE L.P. est une forme pharmaceutique adaptée particulièrement àl'enfant (quand il est capable d'avaler des aliments mous) et à l'adulte ayantdes problèmes de déglutition.

MICROPAKINE L.P. est une formulation à libération prolongée de DEPAKINEqui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentration­splasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvableet granulés LP sont particulièrement adaptées à l’administration chez lesenfants de moins de 11 ans.

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10–15 mg/kg, puisles doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir Mise en route dutraitement).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand lecontrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut êtreaugmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez le nourrisson et l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kgpar jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction ducontrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et dupoids corporel; cependant, la large variabilité de la sensibilité individuelleau valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière,les concentrations sériques et l'effet thérapeutique: la posologie doit êtredéterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. Ladétermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considéréeen plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ouquand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacitét­hérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à700 µmol/l).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérernécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, ilpourra être nécessaire de l’augmenter. Le valproate de sodium est dialysable(voir la rubrique 4.9). La posologie doit être modifiée selon la surveillancecli­nique du patient (voir la rubrique 4.4).

Voie orale.

Réservé à l’adolescent et l’adulte.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises de préférence aucours du repas.

L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsiebien équilibrée.

MICROPAKINE L.P. doit être administré en saupoudrant sur un aliment mou ouune boisson, froid ou à température ambiante (yaourt, jus d'orange,compote…).

MICROPAKINE L.P. ne doit pas être administré avec des aliments chauds ouboissons chaudes (soupe, café, thé…).

MICROPAKINE L.P. ne doit pas être administré dans un biberon car lesgranulés peuvent boucher la tétine.

Lorsque MICROPAKINE L.P. est pris avec des liquides, des granulés pouvantrester collés, il est recommandé de rincer le verre avec un peu d'eau et dela boire.

Dans tous les cas, le mélange doit être avalé immédiatement et ne pasêtre mâché. Il ne doit pas être conservé pour une utilisationul­térieure.

Compte tenu du procédé à libération prolongée et de la nature desexcipients de la formule, la matrice inerte des granulés n'est pas absorbéepar le tube digestif; elle est éliminée dans les selles, les principes actifsayant été préalablement libérés.

· Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avecles formes à libération immédiate ou prolongée de DEPAKINE, en cas desubstitution par MICROPAKINE L.P., la dose journalière doit êtremaintenue.

· S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autresantié­pileptiques, introduire progressivement MICROPAKINE L.P. pour atteindre ladose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement lesthérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

· S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiqu­es,l'augmenta­tion de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifstous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaineenviron.

· En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit êtreréalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Femmes enceintes, sauf en cas d’absence d’alternative thérapeutique­appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, auvalpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hépatite aiguë.

· Hépatite chronique.

· Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère, notammentmédi­camenteuse.

· Porphyrie hépatique.

· Patient ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voirrubrique 4.4).

· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troublesmitochon­driaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codantl’enzyme mitochondriale polymérase ᵧ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectésd’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

· Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Convulsions aggravées

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut êtresuivie, au lieu d’une amélioration, d’une aggravation réversible de lafréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l’état de malépileptique) ou de l'apparition de nouveaux types de convulsions chez lepatient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patientde consulter immédiatement son médecin (voir rubrique 4.8).

Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'uneinteraction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité(hépa­topathie ou encéphalopathie – voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'unsurdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, ilconvient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette mêmetransformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple :divalproate, valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont étérapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant uneépilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésionscérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique oudégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque.Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façonsignificative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont étéobservées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapiean­tiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. Enparticulier, il convient de prendre en considération notamment chez lespatients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations quipeuvent précéder l'ictère :

· d'une part des signes généraux non spécifiques, généralementd’ap­paritions soudaines telles qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence,ac­compagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

· d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que letraitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'unenfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt uneconsultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratiqueimmédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctionshépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique etnotamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmationd'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autresanomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteursde coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation destransaminases – voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitementpar ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, lesdérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont ététrès rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge etl'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièremen­texposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observéeschez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère,des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risqued'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestation­sdigestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoirévoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymespancré­atiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesuresthérape­utiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladiemitochon­driale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrialainsi que du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase g(POLG).

Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par levalproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chezles patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causéspar des mutations du gène POLG, par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patientsprésentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un troublelié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, uneépilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique àla présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice,une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxiecérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec auraoccipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test desmutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratiqueclinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à lalamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à uneimagerie d’atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi êtreconfondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Cestroubles sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Information liée à la présence de sodium

Ce médicament contient 92 mg de sodium par sachet-dose, ce qui équivaut à4,6% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régimehyposodé strict.

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le débutdu traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peutobserver, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isoléeet transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet(en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement laposologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution desparamètres.

Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser levalproate qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêtthéra­peutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chezles patients de cette classe d’âge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement etbilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une interventionchi­rurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voirrubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicyléscompte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risquehémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation desconcentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologieen conséquence.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d’un déficitenzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associéeà un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués(a­norexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma,retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dansl'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeunet post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par levalproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînantqu’ex­ceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, sonutilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devraêtre pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellemen­tdiététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sousforme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des fauxpositifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltran­sférase (CPT) detype II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prisede valproate.

La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement parMICROPAKINE L.P.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Lamotrigine

Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine(di­minution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide desconcentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenirindétec­tables.

+ Acetazolamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentration­splasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de laposologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux etaprès son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies desdeux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, avecrisque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de laposologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et aprèsson arrêt.

+ Médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes

Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-GlucuronosylTran­sférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate etpeuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de laconcentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de sonefficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentration­ssériques du valproate.

A l’inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, levalproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmessous contraception hormonale.

+ Métamizole

Le métamizole peut diminuer les concentrations sériques de valproatelorsqu'il est co-administré, ce qui peut entraîner une diminution potentiellede l'efficacité clinique du valproate.

Surveillance de la réponse clinique (contrôle des crises ou contrôle del'humeur) et envisager la surveillance des concentrations sériques devalproate, le cas échéant.

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en casd’hypotension.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Uneréduction de la dose de propofol est à envisager en cas d’association avecle valproate.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chezl’enfant de moins de 30 kg.

Chez l’enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de600 mg/j après la période de titration.

+ Topiramate

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, dela zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à larecherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers moisde l'association.

+ Zonisamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Lithium

MICROPAKINE n’a pas d’effet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

· pendant la grossesse, sauf en cas d’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée ;

· chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies.

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapieavec d’autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues degrossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru demalformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux, àla fois en monothérapie et en polythérapie avec le valproate, par rapport àla population non exposée au valproate. Il a été montré que le valproatetraverse la barrière placentaire chez l’animal et chez l’Homme (voirrubrique 5.2). Chez l’animal, des effets tératogènes ont été démontréschez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3).

· Malformations congénitales

Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) amontré qu’environ 11% des enfants nés de mères épileptiques traitées parle valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformationscon­génitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeuresrencontré dans la population générale (environ 2–3 %).

Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants exposésin utero à une polythérapie d’antiépileptiques incluant le valproate estplus élevé que celui lié à une polythérapie d’antiépileptiques sans levalproate.

Ce risque est dose-dépendant lors d’une monothérapie avec le valproate etles données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant lors d’unepolythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risquen’a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformationsmi­neures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluentdes anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3 %), desdysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, descraniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales(notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasiebilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diversesparties du corps.

L’exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficitauditif ou une surdité due aux malformations de l’oreille et/ou du nez (effetsecondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les casdécrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e).Les évolutions n’ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque lesévolutions sont rapportées, il n’y pas eu de rétablissement dans lamajorité des cas.

L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformationso­culaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont étérapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Cesmalformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle.

· Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accrudes troubles neuro- développementaux chez les enfants exposés in utero. Lerisque de troubles neuro- développementaux (y compris l'autisme) sembledose-dépendant lorsque le valproate est utilisé en monothérapie mais lesdonnées disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant cerisque.

Lorsque le valproate est administré en polythérapie avec d'autresmédicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques de troublesneuro-développementaux chez l’enfant ont également été significative­mentaugmentés par rapport à ceux de la population générale ou ceux nés demères épileptiques non traitées.

La période à risque de ces effets est incertaine et la possibilité d'unrisque pendant toute la grossesse ne peut être exclue.

Lorsque le valproate est administré en monothérapie, les études menéeschez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent quejusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dansla petite enfance, tels que des retards dans l’acquisition de la parole et dela marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales(parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire(6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 pointsinférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien quele rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé quecette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero estindépendante du QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sontlimitées.

Les données disponibles provenant d’une étude basée sur la populationmontrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru deprésenter des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plusfréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapportà la population non exposée dans l'étude.

Des données disponibles provenant d’une autre étude basée sur lapopulation montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risqueaccru de développer le trouble du déficit de l’attention/hy­peractivité(TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population nonexposée dans l'étude.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par MICROPAKINE L.P. nedoit pas être utilisé sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance auxautres traitements. Si aucun autre traitement n’est possible, MICROPAKINE L.P.ne peut être instauré qu’à condition de respecter le programme deprévention de la grossesse (voir rubrique 4.4), notamment :

· qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d’unesensibilité d’au moins 25 mUI/ml négatif à l’instauration du traitementet à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

· qu’elles utilisent au moins une méthode de contraceptionef­ficace ;

· et qu’elles soient informées des risques liés à l’utilisation devalproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévaluéatten­tivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moinsannuellement).

Médicaments contenant des œstrogènes :

Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance duvalproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration­sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Si une grossesse est envisagée

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer letraitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutique­salternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitementalter­natif approprié avant la conception et cela, avant que la contraceptionsoit arrêtée (voir rubrique 4.4). Si un changement de traitement estimpossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regarddes risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin del’aider à prendre une décision éclairée concernant son projetfamilial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début degrossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d'anomalies du tube neuralinhérent à toute grossesse. A titre d’information, les données disponiblesne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur lesmalformations liées au valproate.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie estcontre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doitêtre immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisagerl’en­semble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, lescrises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez lamère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère etl’enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connusassociés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et aprèsévaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devaitabsolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femmeenceinte :

· il est indispensable d’utiliser la dose minimale efficace

· il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieursdoses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulationà libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulationsafin d’éviter les pics plasmatiques (voir rubrique 4.2).

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsique leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ouexpérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseilsconcernant la grossesse exposée :

· une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue dedétecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autresmalfor­mations ;

Avant l’accouchement :

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numérationpla­quettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps deCéphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

· De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez lesnouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndromehémorra­gique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou unediminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie aégalement été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doitêtre distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par lephénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d’hémostase normalchez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez lenouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant unenumération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteursde coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

· Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés demères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leurgrossesse.

· Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés demères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

· Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité,hy­perexcitabili­té, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements,con­vulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nésde mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de lagrossesse.

Suivi post-natal/chez l’enfant

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché dudéveloppement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une priseen charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas denécessité.

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration­comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubleshémato­logiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaitéspar des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement parMICROPAKINE L.P. doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfantet du bénéfice du traitement pour la femme.

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des tauxde testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec duvalproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, l’administration du valproatepeut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les troubles de lafertilité sont dans certains cas réversibles au moins 3 mois après l'arrêtdu traitement. De plus, un nombre limité de cas rapportés suggèrent que lestroubles de la fertilité peuvent s'améliorer en cas de réduction importantede la dose. Cependant, dans d’autres cas, la réversibilité des troubles dela fertilité masculine est inconnue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en casde polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicamentspouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥ 1 % – < 10 %) ; Peufréquent (≥ 0,1 % – < 1 %) ; Rare (≥ 0,01 % – < 0,1 %) ;Très rare (< 0,01 %) ; Indéterminée (ne peut être estimée d’aprèsles données disponibles).

· Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voirrubriques 4.4 et 4.6).

· Fréquent : anémie, thrombopénie

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découvertesys­tématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si lecontrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de cemédicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

· Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

· Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge,agranulo­cytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

· Fréquent : prises de poids*.

· Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests decoagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongementdu temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentationde l’INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8(biotine)/déficit en biotinidase.

<em>les prises de poids étant un facteur de risque de survenue dusyndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l’objetd’une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).</em>

· Très fréquent : tremblements

· Fréquent : troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation,convul­sion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensationsnau­séeuses ou vertigineuses

· Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromesparkin­soniens réversibles, ataxie, paresthésie

· Rare : diplopie, troubles cognitifs d’installation insidieuse etprogressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel)réver­sibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt dutraitement

<em>Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois àun coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés,régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces étatssurviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramateen particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.</em>

Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d’atrophiecéré­brale.

· Fréquent : pertes d’audition.

· Peu fréquent : épanchement pleural.

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasiegin­givale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenirchez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général aubout de quelques jours sans interruption du traitement.

· Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et quinécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : incontinence urinaire.

· Peu fréquent : insuffisance rénale.

· Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconiréversible.

· Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troublesde l’ongle et du lit de l’ongle.

· Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires(tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux,pousse anormale des cheveux).

· Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

· Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné,alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormonesandrogènes).

· Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

· Fréquent : hyponatrémie.

· Rare : hyperammoniémie (voir rubrique 4.4), obésité.

<em>Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification destests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas depolythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.</em>

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvantaller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors desinvestigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

· Rare : syndrome myélodysplasique.

· Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Peu fréquent : vascularite cutanée, essentiellement vascularitele­ucocytoclasiqu­e.

· Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

· Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : irrégularités menstruelles.

· Peu fréquent : aménorrhées.

· Rare : troubles de la fertilité masculine, (voir rubrique 4.6), ovairespolykys­tiques.

· Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie,os­téoporose et fractures chez des patients traités au long cours parMICROPAKINE L.P. Le mode d’action de MICROPAKINE L.P. sur le métabolismeosseux n’est pas connu.

· Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4),rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité, agitation*,troubles de l’attention*.

· Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultésd’ap­prentissage.

Ces effets sont observés essentiellement dans la populationpédi­atrique.

Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique estcomparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plusgraves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Ilexiste un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissonset les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfantsont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avecl'âge (voir rubrique 4.4). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité,l'a­gitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux,l'hy­peractivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sontprincipalement observés dans la population pédiatrique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un comacalme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis,diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension etcollapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébralont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuationgastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillancecar­diorespiratoi­re. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement uneépuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependantquelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peutentrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau dusystème nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variésde crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux typesd'action anticonvulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec lesconcentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec desmétabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modificationsdes neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse laplus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma- aminobutyriqu­e(GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec uneaugmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate,ont montré que :

· La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale estproche de 100 %.

· Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et auxliquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCRet dans le cerveau. Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches decelles de la fraction plasmatique libre.

· Passage de la barrière placentaire (voir rubrique 4.6) :

Le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal et chezl’Homme :

o chez l’animal, le valproate traverse le placenta, de manière similaireà l’Homme,

o chez l’Homme, plusieurs publications ont évalué la concentration duvalproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à l’accouchement. Laconcentration sérique du valproate dans le cordon ombilical, représentant laconcentration sérique du valproate chez les fœtus, était similaire oulégèrement supérieure à celle des mères.

· La demi-vie est de 15 à 17 heures.

· L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration­sérique minimale de 40–50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires,les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenued'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux semaintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de laposologie.

· La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à4 jours.

· La fixation protéique du valproate est très importante. Elle estdose-dépendante et saturable.

· La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison(environ 40%), principalement via l’UGT1A6, l’UGT1A9 et l’UGT2B7.

· L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire aprèsmétabolisation par glucuro-conjugaison et bêta- oxydation.

· La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne toucheque la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

· Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le systèmemétabolique du cytochrome P 450 contrairement à la plupart des autresantiépi­leptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, nicelle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et lesantivitamines K.

Comparativement aux formes à libération immédiate de valproate,MIC­ROPAKINE L.P. se caractérise, à dose équivalente par :

· une absorption prolongée ;

· une biodisponibilité similaire ;

· une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures aprèsla prise ;

· des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moinsélevées (Cmax abaissées de 25 % environ mais relativement stables enplateau, entre la 4ème et la 14ème heure) ; cet écrêtement des pics permetd'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et répartiesde façon plus homogène dans le nycthémère: après administration­biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques estréduite de moitié;

· une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale etlibre) plus linéaire.

Le profil pharmacocinétique n'est pas modifié par la prise denourriture.

A partir de l'âge de 10 ans, les enfants et les adolescents ont desclairances de valproate similaires à celles rapportées chez les adultes. Chezles patients pédiatriques de moins de 10 ans, la clairance systémique duvalproate varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'àl'âge de 2 mois, la clairance du valproate est diminuée par rapport à celledes adultes et elle est la plus faible immédiatement après la naissance. Dansune revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez lesnourrissons de moins de deux mois a montré une variabilité considérableallant de 1 à 67 heures.

Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est 50%plus élevée que chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales montrent que l’exposition in utéro au valproateentraîne des altérations morphologiques et fonctionnelles du système auditifchez le rat et la souris.

In vitro, le valproate n'a été mutagène ni dans les bactéries, ni dansles essais sur lymphome de souris et n'a pas induit de réparation de l'ADN dansles cultures primaires d'hépatocytes de rat. Cependant, in vivo, des résultatscontra­dictoires ont été obtenus à des doses tératogènes selon la voied'adminis­tration. Après administration orale, voie prédominante chez l'Homme,le valproate n'a induit ni d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseusede rat, ni d'effets létaux majeurs chez la souris. Une injectionintra­péritonéale de valproate a augmenté les ruptures de brins d'ADN et lesaberrations chromosomiques chez les rongeurs. De plus, une augmentation deséchanges de chromatides sœurs chez les patients épileptiques exposés auvalproate a été rapportée dans des études publiées comparée aux sujetssains non traités. Cependant, des résultats contradictoires ont été obtenusen comparant les données des patients épileptiques traités par valproate aveccelles des patients épileptiques non traités. La pertinence clinique de cesconclusions sur l’ADN/chromosome n’est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles decarcinogénicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme.

Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations de plusieurssystèmes d'organes) chez la souris, le rat et le lapin.

Des anomalies comportementales ont été rapportées chez des descendants depremière génération de souris et de rats après exposition in utero. Certainschangements de comportement ont également été observés dans la deuxièmegénération et ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisièmegénération de souris après exposition aiguë in utero de la premièregénération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismessous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats ne sont pas connus.

Dans les études de toxicité à doses répétées, unedégénérescen­ce/atrophie des testicules, une spermatogenèse anormale et unediminution du poids des testicules ont été rapportées chez des rats et deschiens adultes après administration orale de doses de 1 250 mg/kg/jour et150 mg/kg/jour, respectivement.

Chez les rats juvéniles, la diminution du poids des testicules n’a étéobservée qu’à des doses dépassant la dose maximale tolérée (à partir de240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse) et sansmodification histopathologique associée. Aucun effet sur les organesreproduc­teurs mâles n’a été observé aux doses tolérées (jusqu’à90 mg/kg/jour). Au vu de ces données, les animaux juvéniles n’ont pas étéjugés plus susceptibles que les adultes de présenter des troublestesti­culaires. La pertinence clinique de ces résultats sur les testicules pourla population pédiatrique demeure inconnue.

Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration devalproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré lesperformances de reproduction chez les mâles. Cependant, les troubles de lafertilité masculine ont été identifiés comme un effet indésirable chezl’Homme (voir les rubriques 4.6 et 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Paraffine solide, dibéhénate de glycérol, silice colloïdalehydratée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Granulés en sachet-dose (papier/alumi­nium/complexe résine ionomère) ou(papier avec vernis nitrocellulose/a­luminium/comple­xe résine ionomère),boîte de 30 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 517 3 2 : granulés en sachet-dose(papier/a­luminium/comple­xe résine ionomère ou papier avec vernisnitroce­llulose/alumi­nium/complexe résine ionomère). Boîte de 30.

· 34009 565 746 6 7 : granulés en sachet-dose(papier/a­luminium/comple­xe résine ionomère ou papier avec vernisnitroce­llulose/alumi­nium/complexe résine ionomère). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer etfemmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistesen neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint. Médicamentnéces­sitant une surveillance particulière pendant le traitement : laprescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soinsde la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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