DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....8,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 36 cm².

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées, dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer le dispositif transdermique 2 fois par semaine, c'est-à-direrenouveler le dispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours.

Trois dosages de DERMESTRIL sont disponibles : DERMESTRIL 25, 50 et100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Ainsi, la posologie usuelle recommandée pour débuter le traitement est deun dispositif de DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures deux fois parsemaine.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée auxbesoins individuels :

· si la dose choisie n'a pas corrigé les signes et symptômes de déficitestrogé­nique, un dosage plus fort doit être administré.

· l’apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, derétention d’eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) oud'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doitêtre modifiée.

DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures peut être utilisé selon le schémathérape­utique :

· Cyclique (discontinu), pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervallelibre de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privationpeuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où lessymptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement aucours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parDERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté aumoins 12 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasieen­dométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par desprogestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

· Si DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures est administré de façoncyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucuneadminis­tration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

· Si DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures est administré de façoncontinue, il est recommandé de prendre le progestatif pendant au moins12 jours par mois (continu séquentiel).

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt dutraitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Une fois le feuillet de protection détaché, le dispositif transdermiquedoit immédiatement être appliqué sur une peau propre, sèche, saine (nonirritée, ni lésée), et dépourvue de crème, lait ou produit huileux. Choisirun emplacement sur l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire à unendroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège defrottements vestimentaires.

L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositiftran­sdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur les seins. Il nedoit pas non plus être appliqué 2 fois de suite au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude,hypersu­dation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de lereplacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositiftran­sdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendreensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément auschéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement de DERMESTRIL 100 microgrammes/24 heures,un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible.Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique­conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'unpatch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignementset de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4)

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et des précautions particulières­d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seronteffectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées que DERMESTRIL 100 microgram­mes/24hn’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapportbénéfi­ce/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantespeuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL100 microgrammes/24 heures, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Allergie de contact

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare,une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent unesensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent êtreaverties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir sil'exposition au produit responsable est maintenue.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie­endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administrati­onprolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes,selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentationdu risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L’ensemble des données disponibles suggère une augmentation du risque desurvenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associationsestro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cetteaugmentation est fonction de la durée d’utilisation du THS.

Traitement par une association estro-progestative

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study(WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation durisque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par desassociations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans(voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence unelégère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblementplus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une associationestro-progestative (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient évidente après quelques annéesd'utili­sation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaîtrepro­gressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chezces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont :utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupusérythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles),le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifsou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risqueabsolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombrede cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’associationes­troprogestati­ve est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par uneassociation d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatifne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, commele risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voirrubrique 4.8).

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtresurveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares casd'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientesrecevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’untraitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

· Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha –1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’unangio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdèmehéréditaire.

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Ilexiste une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutantun traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et lesanti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

L'administration transcutanée évite l’effet de premier passagehépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés parcette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que parvoie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examensbiologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) commela corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DERMESTRIL n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiatdu traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DERMESTRIL n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Plus de 700 patientes ont été traitées par DERMESTRIL pendant les essaiscliniques.

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitéespar DERMESTRIL ont présenté des effets indésirables systémiques légers ettransitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % despatientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour laplupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à25 % des patientes.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez lesutilisatrices d’un traitement hormonal substitutif (THS), classés selon laclassification système-organe MedDRA, (voir également rubrique 4.4 Mises engardes spéciales et précautions d’emploi).

(1) Les réactions cutanées au site d’application sont moins fréquentessi le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieureexterne des fesses en changeant chaque fois de site d’application.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaineréaction et son synonyme et les états apparentés.

Risque du cancer du sein

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendantplus de 5 ans.

L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associationsestro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4)

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo(étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sontprésentés ci-après.

Etude « Million Women Study » – Estimation du risque additionnel decancer du sein sur 5 ans de traitement

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans detraitement

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque decancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4)

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSHcombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyseportant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancerovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'enayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chez les femmes âgées de50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cassupplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera poséchez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au coursde la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Lesrésultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, maiscomme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4)

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC *5 sur 5 ans detraitement

D’autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement parestrogènes/ progestatifs :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tensionmammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité,som­nolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait dudispositif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

Le dispositif transdermique libère de l'estradiol, sous forme inchangée eten quantité physiologique dans la circulation sanguine.

Le dispositif transdermique élève la concentration d'estradiol à un niveausimilaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La quantité moyenne d'estradiol absorbée par 24 heures est de25 microgrammes pour DERMESTRIL 25 microgrammes/24 heures, 50 microgrammespour DERMESTRIL 50 microgrammes/24 heures et 100 microgrammes pour DERMESTRIL100 microgrammes /24 heures.

Des concentrations sériques physiologiques d'estradiol proportionnelles àla quantité administrée sont atteintes dès la 8ème heure aprèsl'application.

24 heures environ après l'application, les concentrations sériquesd'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 37, 61 et 117 pg/ml.Les taux sériques moyens d'estradiol restent ensuite pratiquement constantspendant toute la durée de l'application (3 – 4 jours) et sontrespectivement de 23, 40 et 79 pg/ml après l'application de DERMESTRIL25 microgrammes/24 heures, 50 microgrammes/24 heures et 100 microgram­mes/24heures.

Toutefois, il convient de noter que des variations inter-individuellesim­portantes des taux sériques d'estradiol peuvent être observées comme lorsde toute administration transcutanée (voir rubrique 4.4).

Le taux sérique d'estradiol revient à la valeur de base dans les 12 heuressuivant le retrait du dispositif.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolitesles plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates,sul­fates) ; ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.

La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme deglucuronates et de sulfates.

La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans le plasma est d'environ1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. Lesmétabolites estrogéniques subissent également un cycleentéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l'estradiol est connu. Il n'y a pas de donnéepréclinique pertinente pour le prescripteur autre que celles mentionnées dansles autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'acrylates (DUROTAK 387–2353), copolymère d'acrylates etvinylacétate (DUROTAK 387–2287).

Feuillet de support : Polyéthylène téréphtalate (HOSTAPHAN RN 15).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (Aluminium/SURLYN); boîte de 8.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROTTAPHARM

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 340 903 7 0 : dispositif transdermique en sachet(Alumini­um/SURLYN); boîte de 8.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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