DEROXAT 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEROXAT 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paroxétinebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20,00 mg

sous forme de chlorhydrate de paroxétine hémihydraté

Pour un comprimé pelliculé sécable. Pour la liste complète desexcipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, biconvexe, gravé « 20 » surune face et une barre de sécabilité sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales si nécessaire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de :

· Episode dépressif majeur

· Troubles Obsessionnels Compulsifs

· Trouble Panique avec ou sans agoraphobie

· Trouble Anxiété Sociale/Phobie sociale

· Trouble Anxiété Généralisée

· Etat de stress Post-Traumatique

4.2. Posologie et mode d'administration

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En général,l’amé­lioration du patient débute après une semaine de traitement mais peutne devenir manifeste qu’à partir de la deuxième semaine.

Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit êtrerevue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant ledébut du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Chezcertains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, laposologie peut être augmentée graduellement par palier de 10 mg en fonctionde la réponse thérapeutique, jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.

Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d’au moins 6 mois afin d’assurer la disparition dessymptômes.

TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS (TOC)

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpalier de 10 mg jusqu’à la dose recommandée. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose, jusqu’à un maximum de 60 mg par jour.

Les patients souffrant de TOC doivent être traités pendant une périodesuffisante afin d’assurer la disparition des symptômes. Cette période peutdurer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique 5.1).

TROUBLE PANIQUE

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpalier de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu’à la doserecommandée. Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiserl’ag­gravation potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant surveniren début de traitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurssemaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirerbénéfice d’une augmentation progressive de dose, jusqu’à un maximum de60 mg par jour.

Les patients atteints de trouble panique doivent être traités pendant unepériode suffisante afin d’assurer la disparition des symptômes. Cettepériode peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voirrubrique 5.1).

TROUBLE ANXIETE SOCIALE/PHOBIE SOCIALE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose par palier de 10 mg, jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.

L’utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

TROUBLE ANXIETE GENERALISEE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose par palier de 10 mg, jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.L’utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

ETAT DE STRESS POST-TRAUMATIQUE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose par palier de 10 mg par semaine, jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.L’utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

INFORMATIONS GENERALES

SYMPTOMES DE SEVRAGE OBSERVES LORS DE L’ARRET DE LA PAROXETINE

Un arrêt brutal du traitement doit être évité (voir rubriques 4.4 et4.8). Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait uneinterruption progressive de traitement avec diminution de la dose journalièrepar palier de 10 mg par semaine. La survenue de symptômes gênants lors de ladiminution de la dose ou à l’arrêt du traitement pourra nécessiter lareprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuitepoursuivre la diminution de la dose à un rythme plus progressif.

Populations particulières

Sujets âgés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxétine est observéechez les sujets âgés mais elles demeurent cependant dans les limites de cellesobservées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même quechez l’adulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certainspatients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour.

Enfants et adolescents (7–17 ans)

La paroxétine est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent, desétudes cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associéeà un risque accru de comportement suicidaire et d’hostilité. De plus,l’efficacité de la paroxétine n’a pas été suffisamment démontrée dansces essais (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Enfants âgés de moins de 7 ans

L’utilisation de la paroxétine n’a pas été étudiée chez l’enfantde moins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacitéet sa sécurité d’emploi n’ont pas été démontrées dans cettetranche d’âge.

Insuffisance hépatique ou rénale

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine estobservée chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ainsi que chez l'insuffisant hépatique. La posologie recommandéela plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients.

Il est recommandé d’administrer la paroxétine en une prise journalière,le matin au cours du petit déjeuner.

Les comprimés doivent être avalés plutôt que croqués.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listésen rubrique 6.1.

La paroxétine est contre-indiquée en association aux Inhibiteurs de laMonoamine Oxydase (IMAO). Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide(un antibiotique IMAO non sélectif réversible) peut être utilisé enassociation avec la paroxétine à condition d’être en mesure d’assurer unesurveillance étroite permettant de détecter les symptômes évocateurs d’unsyndrome sérotoninergique et un suivi de la pression artérielle (voirrubrique 4.5).

Le traitement avec la paroxétine pourra être instauré :

· 2 semaines après l’arrêt d’un traitement par un IMAOirréversi­ble, ou

· au moins 24 heures après l’arrêt d’un IMAO réversible (ex :moclobémide, linézolide chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène ;agent de marquage préopératoire qui est un IMAO non sélectifréver­sible)).

Respecter un délai d’au moins une semaine entre l’arrêt de laparoxétine et le début du traitement par un IMAO.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lathioridazine. En effet, comme les autres inhibiteurs du CYP450 2D6, elle estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de thioridazine (voirrubrique 4.5). L’administration de thioridazine seule peut conduire à unallongement de l’intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires­graves telles que des torsades de pointe, et à une mort subite.

La paroxétine ne doit pas être associée au pimozide (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par la paroxétine doit être initié avec prudence 2 semainesaprès l’arrêt d’un traitement par IMAO irréversible ou 24 heures aprèsl’arrêt d’un IMAO réversible. La dose de paroxétine doit être augmentéeprogres­sivement jusqu’à obtention d’une réponse thérapeutique optimale(voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation de DEROXAT est déconseillée chez les enfants et adolescentsde moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives desuicides et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité,com­portement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observésaux cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités parantidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas denécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patientdevra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecterl’appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucunedonnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernantla croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles prises pour lespatients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo (voir rubrique 5.1).

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la paroxétine a été associée à l’apparitiond’a­kathisie, caractérisée par une sensation intérieure d’impatience etd’agitation psychomotrice, telle qu’une impossibilité de rester assis oudebout tranquillement, associée en général à un sentiment de désarroi. Cessymptômes surviennent plutôt dans les premières semaines de traitement. Chezles patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peutêtre préjudiciable.

Syndrome sérotoninergi­que/syndrome malin des neuroleptiques

Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau évocateur desyndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par laparoxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicamentssé­rotoninergiqu­es et/ou des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant menacer lepronostic vital, le traitement par la paroxétine devra être arrêté si detels effets surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes telsqu’hyperther­mie, rigidité, myoclonies, dysautonomie accompagnée de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales, modification de l’état psychiqueincluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délireet un coma). Un traitement symptomatique devra être instauré.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lesprécurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l’oxitriptan) enraison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Manie

Comme pour tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utiliséeavec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épisodemaniaque. En cas de virage maniaque, le traitement par la paroxétine devraêtre arrêté.

Insuffisance rénale/hépatique

Une attention particulière est recommandée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voirrubrique 4.2).

Diabète

Les traitements par Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine(ISRS) peuvent déséquilibrer le contrôle glycémique des patientsdiabé­tiques. L’adaptation des doses d’insuline et/ou de l’hypoglycémi­antoral peut s’avérer nécessaire. De plus, des études suggèrent qu’uneaugmentation de la glycémie peut survenir lors de l’administrati­onconcomitante de paroxétine et pravastatine (voir rubrique 4.5).

Epilepsie

Comme d’autres antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avecprécaution chez les patients épileptiques.

Convulsions

L’incidence globale des crises convulsives est inférieure à 0,1 % chezles patients traités par la paroxétine. La survenue de crises convulsivesimpose l’arrêt du traitement.

Electroconvul­sivothérapie (ECT)

Il existe peu de données cliniques sur l’administration concomitante deparoxétine et d’électroconvul­sivothérapie.

Glaucome

Comme d’autres ISRS, la paroxétine peut provoquer une mydriase et devraêtre utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angleétroit ou un antécédent de glaucome.

Pathologies cardiaques

Les précautions d’usage doivent être observées chez les patientsprésentant des pathologies cardiaques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rarement rapportée, principalement chez le sujetâgé. Une attention particulière devra également être portée aux patientsprésentant un risque d’hyponatrémie lié à un traitement concomitant ou unecirrhose.

L’hyponatrémie est généralement réversible à l’arrêt de laparoxétine.

Hémorragies

Des saignements cutanés tels des ecchymoses et des purpuras ont étérapportés avec les ISRS. D’autres manifestations hémorragiques, telles deshémorragies gastrointestinales et gynécologiques, ont été rapportées. Lerisque de saignements d’origine non menstruelle peut être accru chez lespatients âgés.

Les ISRS/INSRS peuvent augmenter le risque d'hémorragie du post-partum (voirrubriques 4.6 et 4.8).

La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par desISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonctionplaqu­ettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque desaignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, lesphénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, lesAINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant desantécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui lesprédisposent à des saignements (voir rubrique 4.8).

Interaction avec le tamoxifène

La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entrainer une diminutiondes concentrations d’endoxifène, l’un des plus importants métabolitesactifs du tamoxifène. De ce fait, la paroxétine doit être évitée autant quepossible pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents,par­ticulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essaiscliniques, des effets indésirables ont été observés lors de l’arrêt dutraitement chez 30 % des patients traités par la paroxétine contre 20 % despatients recevant un placebo. La survenue de symptômes de sevrage n’est passynonyme d’addiction ou de dépendance.

Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteursincluant la durée du traitement, la posologie et le taux de réduction dela dose.

Ont été rapportés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels(incluant paresthésies, et sensations à type de décharge électrique etacouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées,diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troublesvisuels. Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère àmodérée ; mais ils peuvent être d’intensité plus sévère chez certainspatients.

Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l’arrêt dutraitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patientsayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sontspontanément résolutifs en deux semaines même si, chez certaines personnes,ils peuvent se prolonger (deux-trois mois, voire plus). Il est donc conseilléde diminuer progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurssemaines ou mois, selon les besoins des patients (voir rubrique 4.2).

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8).Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgrél’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de20 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments sérotoninergiques

Comme avec les autres ISRS, l’association de la paroxétine à desmédicaments sérotoninergiques peut entraîner une majoration des effets de lasérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4).

Une attention particulière et une surveillance clinique étroite sontrecommandées lorsque ces médicaments sérotoninergiques (incluantL-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, chlorure de méthylthionini­um(bleu de méthylène), ISRS, lithium, péthidine, buprénorphine etpréparations à base de millepertuis – Hypericum perforatum) sont associésà la paroxétine. La prudence est également de mise avec le fentanyl, utiliséen anesthésie générale ou comme traitement de la douleur chronique.L’u­tilisation en association de paroxétine et d’IMAOs est contre-indiquéeen raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).

Pimozide

Une augmentation des concentrations de pimozide d’environ 2,5 fois enmoyenne a été mise en évidence dans une étude d’interaction entre unefaible dose de pimozide (2 mg) et une dose de 60 mg de paroxétine. Cela peutêtre dû aux propriétés inhibitrices connues de la paroxétine sur le CYP2D6.Le pimozide ayant un index thérapeutique étroit et pouvant entraîner unallongement de l’intervalle QT, l’association de paroxétine et de pimozideest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Enzymes du métabolisme

Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent êtremodifiés par l’inhibition ou l’induction des enzymes la métabolisant.

Lorsque la paroxétine doit être associée à un inhibiteur enzymatiqueconnu, les doses recommandées les plus faibles seront utilisées.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire lorsque la paroxétine estco-administrée avec des inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine,ri­fampicine, phénobarbital, phénytoïne) ou avec une associationfo­samprénavir/ri­tonavir. Tout ajustement de posologie de la paroxétine (soitaprès l’instauration du traitement, soit au décours de l’arrêt d’uninducteur enzymatique) sera basé sur l’effet clinique observé (tolérance etefficacité).

Curares

Les ISRS peuvent diminuer l’activité de la cholinestérase plasmatiquein­duisant une prolongation de l’inhibition neuromusculaire du mivacurium et dusuxaméthonium.

Association fosamprénavir/ri­tonavir

La co-administration d’une association fosamprénavir/ri­tonavir à laposologie de 700/100 mg 2 fois par jour, avec 20 mg par jour de paroxétine,chez des volontaires sains pendant 10 jours, a entraîné une diminutionsig­nificative de la concentration plasmatique de paroxétine d’environ 55 %.Lors de cette co-administration avec la paroxétine, les concentration­splasmatiques de fosamprénavir/ri­tonavir étaient similaires aux valeurs deréférence issues d’autres études, indiquant que la paroxétine n’avaitpas d’effet significatif sur le métabolisme de l’association­fosamprénavir/ri­tonavir. Il n’y a pas de données disponibles sur leseffets à long terme de la co-administration de paroxétine et d’uneassociation fosamprénavir/ri­tonavir au-delà de 10 jours.

Procyclidine

L’administration journalière de paroxétine accroît significativement lesconcentrations plasmatiques de procyclidine. Si des effets anti-cholinergiquessont observés, la dose de procyclidine devra être réduite.

Anti-convulsivants

Carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium. L’administrati­onconcomitante ne semble pas avoir d’influence sur le profilpharmaco­cinétique/dyna­mique chez les patients épileptiques.

Inhibition du CYP2D6 par la paroxétine

Comme d’autres antidépresseurs, parmi lesquels d’autres ISRS, laparoxétine inhibe l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique.L’in­hibition de cette isoenzyme peut entraîner l’augmentation desconcentrations plasmatiques des médicaments associés métabolisés par elle.Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs tricycliques(clo­mipramine, nortriptyline et désipramine), les neuroleptiques de typephénothiazine (ex : perphénazine et thioridazine, voir rubrique 4.3), larispéridone, l’atomoxetine, certains antiarythmiques de type 1c (ex :propafénone et flecaïnide) et le métoprolol. Il n’est pas recommandéd’u­tiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsqu’il estadministré dans l’insuffisance cardiaque, en raison d’un indexthérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.

Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et letamoxifène, montrant une diminution de 65–75% des concentrations plasmatiquesd’en­doxifène, une des formes les plus actives du tamoxifène, a étérapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité dutamoxifène a été rapportée dans quelques études en cas d’utilisation­concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Une diminution de l’effet dutamoxifène ne pouvant être exclue, l’association d’un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (incluant la paroxétine) au tamoxifène doit être, autant quepossible, évitée (voir rubrique 4.4).

Alcool

Comme avec les autres traitements psychotropes, les boissons alcooliséessont déconseillées pendant le traitement.

Anticoagulants oraux

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles anticoagulants oraux. L’administration concomitante de paroxétine avecces médicaments peut entraîner une augmentation de l’activitéanti­coagulante et du risque hémorragique. La paroxétine doit donc êtreutilisée avec prudence chez les patients traités par anticoagulants oraux(voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique, autresagents antiplaquettaires

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles AINS/acide acétylsalicylique. L’administration concomitante de cesmédicaments peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

La prudence est conseillée chez les patients traités par des ISRS enassociation avec des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur lafonction plaquettaire ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex :antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, laplupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et lesinhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédentsd'a­nomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposentaux saignements.

Pravastatine

Une interaction entre la paroxétine et la pravastatine a été observéedans des études suggérant que l’administration concomitante de paroxétineet de pravastatine pouvait conduire à une augmentation de la glycémie. Unajustement de la posologie des hypoglycémiants oraux et/ou de l’insuline peuts’avérer nécessaire chez les patients diabétiques recevant de laparoxétine et de la pravastatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (communicatio­ninterventricu­laire et interauriculaire) chez les enfants de mère traitée parla paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme n’est pasconnu. Ces données suggèrent que le risque d’avoir un enfant avec unemalformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour une mère exposée àla paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d’anomalie estd’environ 1 % dans la population générale.

La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle eststrictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l’intérêt d’untraitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l’être. Uneinterruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse(voir rubrique 4.2).

Les données observationnelles ont montré un risque accru (moins de 2 fois)d'hémorragie du post-partum suite à une exposition aux ISRS/INSRS dans le moisprécédant la naissance (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l’utilisation dela paroxétine est poursuivie jusqu’en fin de grossesse, particulièrement autroisième trimestre.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né aprèsadministration de paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre dela grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions,in­stabilité de la température, difficulté d’alimentation, vomissements,hy­poglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité,irri­tabilité, léthargie, pleurs permanents, somnolence et troubles du sommeil.Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques soit àdes symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennentim­médiatement ou presque après l’accouchement (moins de 24 heures).

Des données épidémiologiques semblent indiquer que l’utilisationd’ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pourraitaugmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP)chez le nouveau-né. Le risque observé était d’environ cinq cas pour1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAPP chez lenouveau-né est d’un à deux cas pour 1000 grossesses.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction,mais n’indiquent pas d’effets délétères directs sur la grossesse, ledéveloppement embryo/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal(voir rubrique 5.3).

De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel.Dans les études publiées, les concentrations sériques des nourrissonsallaités étaient indétectables (< 2 nanogrammes/ml) ou très faibles(< 4 nanogrammes/ml). Aucun signe d’un effet du médicament n’a étéobservé chez ces nourrissons. Aucun effet n’étant attendu, l’allaitementest envisageable.

Des données chez l’animal ont montré que la paroxétine pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Des données in vitro obtenues avecdu matériel humain laissent suggérer une modification de la qualité du sperme; cependant, des cas rapportés chez l’homme sous traitement par certainsISRSs (dont la paroxétine) ont montré que cet effet relatif à la qualité dusperme semble être réversible. L’impact sur la fertilité humaine n’a pasété observé jusqu’à présent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'expérience clinique a montré qu'un traitement par paroxétinen’en­traîne pas d’altération des fonctions cognitives ou psychomotrices­.Néanmoins, comme avec tout médicament psychoactif, les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines doivent être mis en garde concernantleur aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Bien que la paroxétine n’augmente pas les atteintes mentales et motricescausées par l’alcool, l’utilisation concomitante de la paroxétine et del’alcool est déconseillée.

4.8. Effets indésirables

Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer enintensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitentpas, en général, l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe etfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100),rares (≥ 1/10000, < 1/1000), très rares (< 1/10000), indéterminés (nepouvant être estimés avec les données disponibles).

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux(incluant des ecchymoses et des saignements d’origine gynécologique).

Très rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Très rares : réactions allergiques sévères et potentiellement fatales(incluant réactions anaphylactoïdes et œdème de Quincke).

Troubles endocriniens

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormoneanti-diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : augmentation de la cholestérolémie, diminution del’appétit.

Peu fréquent : une modification du contrôle glycémique a été rapportéechez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4).

Rare : hyponatrémie. La plupart des cas ont été décrits chez des patientsâgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles psychiatriques

Fréquents : somnolence, insomnie, agitation, rêves anormaux (y compriscauchemars).

Peu fréquents : confusion, hallucinations.

Rares : réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques depanique, akathisie (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : idées, comportements suicidaires, agression,bruxisme.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par la paroxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Des cas d’agression ont été observés lors de l’expérience après lamise sur le marché.

Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologiesous-jacente.

Troubles du système nerveux

Fréquents : sensations vertigineuses, tremblements, céphalées,dif­ficultés de concentration.

Peu fréquents : syndromes extrapyramidaux.

Rares : convulsions, syndrome des jambes sans repos.

Très rare : syndrome sérotoninergique (les symptômes peuvent inclureagitation, confusion, hypersudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie,frissons, tachycardie et tremblements).

Des syndromes extra-pyramidaux incluant des dyskinésies bucco-faciales ontété rapportés chez des patients ayant parfois des mouvements anormauxsous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.

Troubles oculaires

Fréquent : vision trouble.

Peu fréquent : mydriase (voir rubrique 4.4).

Très rare : glaucome aigu.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphènes.

Troubles cardiaques

Peu fréquent : tachycardie sinusale.

Rare : bradycardie.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : élévations ou diminutions transitoires de la pressionartérielle, hypotension orthostatique.

Des cas d’élévations ou de diminutions transitoires de la pressionartérielle ont été rapportés à la suite d’un traitement par laparoxétine, habituellement chez des patients ayant une hypertension artérielleou une anxiété pré-existantes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : bâillements.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquents : constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.

Très rares : saignements gastro-intestinaux.

Fréquence indéterminée : colite microscopique.

Troubles hépato-biliaires

Rare : élévation des enzymes hépatiques.

Très rare : atteintes hépatiques (telles que hépatites, parfois associéesà un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).

Des cas d’élévation d’enzymes hépatiques ont été rapportés. Trèsrarement, des cas d’hépatites, parfois associées à un ictère et/ou uneinsuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisationde la paroxétine. En cas d’élévation prolongée des résultats des tests dela fonction hépatique, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Fréquent : hypersudation.

Peu fréquents : éruption cutanée, prurit.

Très rares : réactions cutanées graves (y compris érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome deLyell), urticaire, réactions de photosensibili­sation.

Troubles du rein et des voies urinaires

Peu fréquents : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : dysfonction sexuelle.

Rares : hyperprolacti­némie/galacto­rrhée, troubles menstruels (incluantméno­rragie, métrorragie, aménorrhée, retard de règles et règlesirrégulières).

Très rare : priapisme.

Fréquence indéterminée : hémorragie du post-partum.

Des hémorragies du post-partum ont été signalées pour la classethérapeutique des ISRS/INSRS (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Rares : arthralgie, myalgie.

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, indiquent une augmentation du risque de fractureschez les patients qui prennent des ISRS et des antidépresseurs tricycliques. Lemécanisme entraînant ce risque n’est pas connu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents : asthénie, prise de poids.

Très rares : œdèmes périphériques.

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement

Fréquents : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles dusommeil, anxiété, céphalées.

Peu fréquents : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation,in­stabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée,irri­tabilité.

L’arrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand il estbrutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage. Ont été observés :sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies etsensations à type de décharges électriques et acouphènes), troubles dusommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées,tremble­ments, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations,in­stabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement, ces effets sont d’intensité légère à modérée etspontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent êtresévères et/ou prolongés. Il est donc recommandé de diminuer progressivementles doses de paroxétine lorsque le traitement n’est plus nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

EFFETS INDESIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES

Les évènements indésirables suivants ont été observés : uneaugmentation des comportements suicidaires (y compris des tentatives de suicideset des pensées suicidaires), des comportements auto-agressifs et une hostilitéplus importante. Des pensées suicidaires et des tentatives de suicide ont étéprincipalement observées dans le cadre d’études cliniques portant sur desadolescents présentant un trouble dépressif majeur. Une hostilité accruesurvenait en particulier chez des enfants présentant des troubles obsessionnelscom­pulsifs et principalement chez des enfants de moins de 12 ans.

Autres évènements observés : diminution de l’appétit, tremblements,tran­spiration excessive, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (ycompris pleurs et humeur fluctuante), évènements indésirables en relationavec des saignements, principalement au niveau de la peau et des muqueuses.

Les évènements observés après l’arrêt / la diminution de laparoxétine sont les suivants : labilité émotionnelle (y compris pleurs,modifi­cations de l’humeur, auto-agressivité, pensées suicidaires ettentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées etdouleurs abdominales (voir rubrique 4.4).

Voir rubrique 5.1 pour de plus amples informations sur les études cliniquespédi­atriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Les informations disponibles sur les cas de surdosage à la paroxétinedémon­trent qu’il existe une marge de sécurité importante.

Lors de surdosages avec la paroxétine, à côté des symptômes mentionnésen rubrique 4.8, les symptômes suivants ont été observés : fièvre etcontractions musculaires involontaires. Les patients se sont généralementré­tablis sans séquelles sérieuses, même dans les cas où des doses allantjusqu’à 2000 mg avaient été prises, seules. Des effets tels que coma oumodifications de l’ECG, d’évolution très rarement fatale, ont étérapportés occasionnellement, généralement en cas de polyintoxications avecd’autres médicaments psychotropes, voire de l’alcool.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la paroxétine.

Le traitement comporte les mêmes mesures générales que pour tout surdosageavec des antidépresseurs. L’administration de 20 à 30 g de charbon activépeut être envisagé, si possible dans les heures qui suivent le surdosage, pourdiminuer l’absorption de paroxétine. Une surveillance régulière desconstantes vitales et une observation étroite des patients sont indiquées. Laprise en charge sera fonction de l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur – Inhibiteur sélectifde la recapture de la sérotonine, code ATC : N06 AB 05

La paroxétine est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la5-hydroxytryptamine (5HT, sérotonine). Son action antidépressive et sonefficacité dans le traitement des Troubles Obsessionnels Compulsifs, du troubleAnxiété Sociale/Phobie Sociale, du trouble Anxiété Généralisée, del’Etat de stress Post-Traumatique et du trouble Panique semblent être dues àson inhibition spécifique de la recapture de la sérotonine dans les neuronescérébraux.

La paroxétine n’est pas chimiquement apparentée aux antidépresseur­stricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles.

La paroxétine a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques­cholinergiques et les études effectuées sur l’animal n’ont montréqu’une faible activité anticholinergique.

En relation avec cette action sélective, des études in vitro ont montréque, contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, laparoxétine a peu d’affinité pour les récepteurs alpha 1, alpha 2, et bêtaadrénergiques, dopaminergiques (D2), 5HT1 apparentés, 5-HT2 ethistaminergiques (H1). Cette absence d’interaction avec les récepteurspost-synaptiques in vitro est corroborée par des études in vivo quidémontrent l’absence d’effet dépresseur sur le système nerveux centralainsi que de propriétés hypotensives.

La paroxétine n’altère pas les fonctions psychomotrices et nepotentialise pas les effets dépresseurs de l’éthanol.

Comme avec les autres ISRS, la paroxétine entraîne des symptômes destimulation excessive des récepteurs à la sérotonine lorsqu’elle estadministrée chez l’animal ayant reçu au préalable des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) ou du tryptophane.

Les études comportementales et électroencépha­lographiques (EEG) montrentque la paroxétine est faiblement activatrice à des doses généralementsu­périeures à celles entraînant l’inhibition de la recapture de lasérotonine. Ces propriétés activatrices ne sont pas de natureamphéta­minique.

Les études chez l’animal indiquent que la paroxétine est bien toléréeau niveau cardiovasculaire. Chez le volontaire sain, la paroxétinen’en­traîne pas de modification cliniquement significative de la pressionartérielle, de la fréquence cardiaque et de l’électrocardi­ogramme.

Contrairement aux antidépresseurs qui inhibent la recapture de lanoradrénaline, les études indiquent que la paroxétine a une faible propensionà inhiber les effets anti-hypertenseurs de la guanéthidine.

Dans le traitement des troubles dépressifs, la paroxétine montre uneefficacité comparable aux antidépresseurs standards.

La paroxétine peut avoir un intérêt thérapeutique chez les patients nerépondant pas aux thérapeutiques standards.

La prise matinale de la paroxétine n’a pas d’effet préjudiciable sur laqualité ou la durée du sommeil.

De plus, les patients sont susceptibles d’améliorer leur sommeil quand ilsrépondent au traitement par la paroxétine.

Analyse de la suicidalité chez l’adulte

Une analyse spécifique des études comparant la paroxétine à un placebochez des adultes présentant des troubles psychiatriques a montré unefréquence de comportement suicidaire plus élevée chez les jeunes adultes(âgés de 18 à 24 ans) traités par paroxétine que chez ceux recevant unplacebo (2,19 % vs 0,92 %). Aucune différence de ce type n’a étéobservée dans les groupes de sujets plus âgés. Chez les adultes présentantun épisode dépressif majeur (tous âges confondus), une augmentation de lafréquence des comportements suicidaires a été observée chez les patientstraités par paroxétine, par rapport à ceux recevant un placebo (0,32 % vs0,05 %) ; tous les événements observés étaient des tentatives de suicide.Cependant, la majorité des tentatives observées sous paroxétine (8 sur 11)concernaient des adultes plus jeunes (voir rubrique 4.4).

Dose réponse

Dans les études à dose fixe, la courbe de dose-réponse est aplatie,suggérant l’absence de bénéfice à utiliser des doses supérieures auxdoses recommandées en termes d’efficacité. Cependant, quelques donnéescliniques suggèrent que l’augmentation des doses pourrait être bénéfiquechez certains patients.

Efficacité long terme

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans la dépression a étédémontrée dans une étude de maintien d’efficacité sur 52 semaines(suivant un schéma de type « prévention des rechutes ») : 12 % des patientsrecevant de la paroxétine (20–40 mg par jour) ont rechuté versus 28 % despatients dans le bras placebo.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans les troublesobses­sionnels compulsifs a été démontrée par 3 études de maintiend’effi­cacité sur 24 semaines, de type « prévention des rechutes ».L’une des 3 études a montré une différence significative entre laproportion des rechutes sous paroxétine (38 %) et celle sous placebo(59 %).

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troublePanique a été démontrée par une étude de maintien d’efficacité sur24 semaines de type « prévention des rechutes » : 5 % des patients sousparoxétine (10–40 mg) ont rechuté versus 30 % des patients sous placebo.Cela a été confirmé dans une étude de maintien d’efficacité sur36 semaines.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troubleAnxiété Sociale, du trouble Anxiété Généralisée et de l’Etat de stressPost-Traumatique n’a pas été suffisamment démontrée.

Effets indésirables au cours des essais cliniques pédiatriques

Au cours d’essais cliniques à court terme (jusqu’à 10–12 semaines)chez l’enfant et l’adolescent, les effets indésirables suivants ont étéobservés chez les patients traités par la paroxétine, avec une fréquence ³2 % et au moins deux fois supérieure à celle observée dans le groupe placebo: augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide etpensées suicidaires), comportements auto-agressifs et hostilité accrue.Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalemen­tobservées au cours des essais cliniques chez des adolescents atteintsd’épisodes dépressifs majeurs. L’augmentation de l’hostilité anotamment été observée chez les enfants présentant des troublesobses­sionnels compulsifs en particulier chez les enfants de moins de 12 ans.Les autres effets indésirables observés plus souvent dans le groupeparoxétine comparativement au groupe placebo étaient : diminution del’appétit, tremblement, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labilitéémoti­onnelle (incluant pleurs et fluctuations de l’humeur).

Dans les études comportant un schéma d’arrêt progressif du traitement,les symptômes rapportés durant la phase de réduction de posologie ou àl’arrêt du traitement, avec une fréquence ³ à 2 % et au moins double decelle observée dans le groupe placebo étaient : labilité émotionnelle(in­cluant pleurs, fluctuations de l’humeur, auto-agressivité, penséessuicidaires et tentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses,nau­sées et douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).

Dans cinq études en groupes parallèles comportant une durée de traitementallant de 8 semaines à 8 mois, des évènements indésirables en relationavec des saignements touchant principalement la peau et les muqueuses, ont étéobservés chez des patients traités par la paroxétine, à une fréquence de1,74 %, tandis que leur fréquence dans le groupe traité par placebo était de0,74 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La paroxétine est bien absorbée par voie orale et subit un effet de premierpassage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétineprésente dans la circulation systémique est inférieure à celle absorbée parle tractus gastro-intestinal. Une saturation partielle de l’effet de premierpassage hépatique et une diminution de la clairance plasmatique surviennentquand l’exposition de l’organisme au produit augmente après la prise dedoses uniques plus élevées ou de doses répétées.

Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentration­splasmatiques, entraînant des paramètres pharmacocinétiques non constants etpar conséquent, une cinétique non linéaire du produit. Cependant, cette nonlinéarité est généralement faible et limitée aux sujets présentant destaux plasmatiques bas lors de l’administration de faibles doses.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes après 7 à14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongéeet les paramètres restent stables lors d’un traitement à long terme.

La paroxétine est très largement distribuée dans les tissus et lesrésultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétineabsorbée reste dans le compartiment plasmatique.

Environ 95 % de la paroxétine présente est fixée aux protéinesplas­matiques aux concentrations thérapeutiques.

Aucune corrélation n’a été démontrée entre les concentration­splasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effetsindésirables et efficacité).

Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires etconjugués d’oxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérantleur faible activité pharmacologique, il est peu probable qu’ils contribuentaux effets thérapeutiques de la paroxétine.

Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas l’action sélective dela paroxétine sur la recapture de la sérotonine.

L’élimination urinaire de la paroxétine sous forme inchangée représentegéné­ralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle desmétabolites atteint environ 64 %. Environ 36 % de la dose, dont moins de 1 %est sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voiebiliaire. L’élimination de la paroxétine s’effectue donc presqueentièrement sous forme métabolisée.

L’élimination des métabolites est biphasique : elle résulte initialementdu premier passage hépatique, puis d’une élimination systémique de laparoxétine.

La demi-vie d’élimination est variable, mais généralement de24 heures.

Sujets âgés, sujets insuffisants rénaux/ hépatiques

Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux sévères et lesinsuffisants hépatiques, on observe une augmentation des concentration­splasmatiques de paroxétine, qui demeurent cependant dans les limites de cellesobservées chez les sujets adultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie ont été conduites chez le singe rhésus et chezle rat albinos ; dans les 2 espèces, les voies métaboliques sont similairesà celles décrites chez l’homme. Comme cela est attendu avec les amineslipophiles (incluant les antidépresseurs tricycliques), une phospholipidose aété observée chez le rat. Aucune phospholipidose n’a été décrite chezles primates lors d’études ayant duré jusqu’à un an, à des doses sixfois supérieures aux doses thérapeutiques recommandées.

Carcinogénèse : la paroxétine n’a pas montré d’effet carcinogènelors d’études réalisées sur 2 ans chez le rat et la souris.

Génotoxicité : aucun effet génotoxique n’a été observé au cours detests réalisés in vitro et in vivo.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que laparoxétine affecte la fertilité chez le mâle et la femelle en réduisantl’indice de fertilité et le taux de grossesse. Chez les rats, uneaugmentation de la mortalité des jeunes ainsi qu’un retard d’ossificationont été observés. Ces derniers effets sont probablement liés à la toxicitématernelle et ne sont pas considérés comme des effets directs sur le fœtuset/ou le nouveau-né.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : hydrogénophosphate de calcium dihydraté (E341),carboxy­méthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400,polysorbate 80 (E433).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50×1, 56, 60, 98, 100, 250 ou 500 compriméssous plaquettes opaques avec sécurité enfant (PVC/Aluminium/pa­pier).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 335 253 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/Aluminium/pa­pier).

· 34009 560 818 9 9 : 50 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/Aluminium/pa­pier) en dose unitaire.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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