DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate dedexaméthaso­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......4,0 mg

Pour une ampoule de 1 mL de solution injectable.

1 mL de solution injectable contient 4,0 mg phosphate dedexaméthasone.

1,8 mL de solution injectable contient 6,0 mg phosphate dedexaméthasone.

Excipient à effet notoire : chaque ampoule de DEXAMETHASONE PANPHARMA4 mg/mL contient 0,017 mmol (0,4 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore ou presque incolore.

Osmolalité : environ 200 mOsm/kg.

pH : entre 7.0 et 8.5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· œdème cérébral associé à une tumeur cérébrale, procéduresneu­rochirurgicales, abcès cérébral, méningite bactérienne (par exempletuberculose, typhoïde, brucellose) ;

· choc chez les polytraumatisés/pré­vention du syndrome respiratoire aigupost traumatique ;

· crise d'asthme sévère et aiguë ;

· traitement parentéral initial de maladies cutanées étendues, aiguës etsévères comme l'érythrodermie, le pemphigus vulgaris, l'eczéma aigu ;

· traitement parentéral initial des maladies auto-immunes comme le lupusérythémateux systémique (en particulier les formes viscérales) ;

· polyarthrite rhumatoïde active avec une évolution sévère etprogressive, par exemple des formes destructrices à évolution rapide et/ou desmanifestations extra-articulaires ;

· traitement palliatif des tumeurs malignes ;

· prophylaxie et traitement des vomissements postopératoires ou induits parun traitement cytostatique dans le cadre de traitements antiémétiques.

· DEXAMETHASONE PANPHARMA est indiqué dans le traitement de la maladie àcoronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients adultes et adolescents (âgés de12 ans et plus avec un poids corporel d'au moins 40 kg) qui ont besoin d'uneoxygénot­hérapie complémentaire.

· injection intra-articulaire : inflammation persistante d'une ou dequelques articulations après prise en charge générale de maladiesarticu­laires inflammatoires chroniques, arthrose activée, formes aiguës depériarthropathie huméroscapulaire ;

· thérapie d'infiltration (lorsqu’elle est strictement indiquée) :tendovaginites et bursites non bactérienne, polyarthropathie, tendinopathie­insertionnelle ;

· ophtalmologie : administration sous-conjonctivale dans leskératoconjon­ctivites non infectieuses, sclérites (sauf scléritesnécro­santes), uvéites antérieures et intermédiaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de la nature et de la gravité de la maladie et de laréponse individuelle du patient au traitement. En général, des dosesinitiales relativement élevées sont administrées et elles devraient êtresignifica­tivement plus élevées dans les formes aiguës sévères que dans lesmaladies chroniques.

Sauf indication contraire, les recommandations posologiques suivantess'ap­pliquent :

· Œdème cérébral : Adultes : selon la cause et la gravité, une doseinitiale de 8 à 10 mg (jusqu'à 80 mg) en I.V., suivie de 16 à 24 mg(jusqu'à 48 mg)/jour en I.V., divisée en 3 à 4 (6) doses individuelles­pendant 4 à 8 jours. Une administration à plus long terme et à plus faibledose de DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable peut êtrenécessaire pendant l'irradiation et dans le traitement conservateur des tumeurscérébrales inopérables.

· Œdème cérébral dû à une méningite bactérienne : 0,15 mg/kg depoids corporel toutes les 6 heures pendant 4 jours, enfants 0,4 mg/kg depoids corporel toutes les 12 heures pendant 2 jours; commençant avant lapremière administration de l'antibiotique. Cas graves, états toxiques (parexemple tuberculose, typhoïde; uniquement avec un traitement anti-infectieuxcon­comitant) : 4 à 20 mg/jour en I.V., dans des cas uniques (par exempletyphoïde) initialement jusqu'à 200 mg.

· Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lerecours à la corticothérapie pour la prise en charge adéquate des maladiesinfec­tieuses.

· Choc post-traumatique/prop­hylaxie du syndrome pulmonaire-chocpost-traumatique : Initialement 40 à 100 mg (enfants 40 mg) en I.V., unedose répétée après 12 heures ou 16 à 40 mg toutes les 6 heures pendant2 à 3 jours.

· Crise d'asthme aiguë sévère : Adultes : 8 à 20 mg en I.V., le plustôt possible. Enfants : 0,15 à 0,3 mg/kg de poids corporel en I.V. Les dosesdoivent être répétées si nécessaire, en fonction de la réponseindividuelle et des besoins cliniques.

· Maladies aiguës de la peau : Selon la nature et l'étendue de la maladie,des doses quotidiennes de 8 à 40 mg I.V., dans les cas graves jusqu'à100 mg. Suivi d'un traitement à doses décroissantes.

· Phases actives des maladies systémiques rhumatismales : Lupusérythémateux disséminé 6 à 16 mg/jour.

· Polyarthrite rhumatoïde active avec évolution sévère et progressive :Sous formes destructrices rapides 12 à 16 mg/jour, dans les manifestationsextra-articulaires 6 à 12 mg/jour.

· Traitement palliatif des tumeurs malignes : Initialement 8 à16 mg/jour, en traitement prolongé 4 à 12 mg/jour.

· Prophylaxie et traitement des vomissements induits par traitementcytos­tatique dans les traitements antiémétiques : 8 à 20 mg en I.V., avantde commencer la chimiothérapie, puis 4 à 8 mg une à deux fois par jourpendant 2 à 3 jours si nécessaire (chimiothérapie modérémentémé­togène) ou jusqu'à 3 à 4 jours (chimiothérapie hautementéméti­sante).

· Prophylaxie et traitement des vomissements postopératoires : Une doseunique de 4 à 8 mg en I.V., avant le début de la chirurgie; chez les enfantsde plus de 2 ans : 0,15 mg/kg de poids corporel (max. jusqu'à 8 mg).

· Pour le traitement de la Covid-19 :

Patients adultes : 7,27 mg IV (ce qui équivaut à 6 mg de dexaméthasonebase), une fois par jour pendant 10 jours maximum.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (adolescents âgés de 12 ans et plus) ladose recommandée est de 7,27 mg/dose IV (ce qui équivaut à 6 mg dedexaméthasone base) une fois par jour pendant 10 jours maximum.

La durée du traitement doit être guidée par la réponse clinique et lesbesoins individuels du patient.

Personnes âgées, insuffisance rénale, insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

L'infiltration locale et le traitement par injection sont généralementef­fectués avec 4 à 8 mg; 2 mg de phosphate de sodium de dexaméthasone sontsuffisants s'ils sont injectés dans de petites articulations ou administréspar injection sous-conjonctivale.

DEXAMETHASONE PANPHARMA doit être administré par injection intraveineuselente (plus de 2 à 3 minutes) ou par perfusion, mais peut également êtreadministré par voie intramusculaire si des problèmes d'accès veineux seproduisent et si la circulation sanguine est adéquate. DEXAMETHASONE PANPHARMApeut également être administré par infiltration et par injectionintra-articulaire ou sous-conjonctivale. La durée du traitement dépend del'indication.

Dans l'hypothyroïdie ou la cirrhose du foie, de faibles doses peuvent êtresuffisantes ou une réduction de dose peut être nécessaire.

L'administration par injection intra-articulaire doit être considéréecomme une procédure articulaire ouverte et réalisée dans des conditionsd'asepsie strictes. Une seule injection intra-articulaire est généralementsuf­fisante pour un soulagement efficace des symptômes. Si une injectionrépétée est nécessaire, elle ne doit pas être administrée avant 3 à4 semaines. Pas plus de 3 à 4 injections doivent être réalisées sur unearticulation. Un contrôle médical de l'articulation est nécessaire, surtoutaprès des injections répétées.

Infiltration : La zone la plus douloureuse ou celle des attaches tendineusesest infiltrée avec DEXAMETHASONE PANPHARMA. Attention, ne pas injecter dans letendon ! Les injections fréquentes doivent être évitées et des précautionsasep­tiques strictes doivent être observées.

Dans le cas où des doses élevées sont nécessaires en un seul traitement,l'u­tilisation de médicaments à base de dexaméthasone avec des dosages/volumesplus élevés doit être envisagée.

Conformité en vue de l’utilisation :

Seules des solutions limpides doivent être utilisées. Le contenu del'ampoule est destiné à un usage unique. Toute solution injectable restantedoit être jetée.

Voir section 6.6 pour les informations de compatibilité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Infection fongique systémique; infection systémique, sauf si un traitementanti-infectieux spécifique est utilisé.

L'injection intra-articulaire est contre-indiquée :

· si l'infection est présente dans ou à proximité immédiate del'articulation à traiter ;

· dans l'arthrite bactérienne ;

· en cas d’instabilité de l'articulation à traiter ;

· en cas de tendance aux saignements (spontanément ou dus à des agentsanticoa­gulants) ;

· en cas de calcification péri-articulaire ;

· dans la nécrose osseuse avasculaire ;

· en cas de rupture de tendon ;

· en cas d’articulation de Charcot.

L'infiltration sans traitement causal supplémentaire est contre-indiquée sil'infection est présente dans la zone d'administration, tout commel'adminis­tration sous-conjonctivale dans les affections oculaires virales,bacté­riennes et mycosiques ou les lésions et ulcères cornéens.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas uniques de réactions anaphylactiques sévères avec collapsuscircu­latoire, arrêt cardiaque, arythmie, bronchospasme et/ou hypotension ouhypertension ont été observés avec l'utilisation de DEXAMETHASONE­PANPHARMA.

Grâce à l'immunosuppres­sion, le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMApeut entraîner un risque accru d'infections bactériennes, virales,parasi­taires, opportunistes et fongiques. Il peut masquer les symptômes d'uneinfection existante ou en développement, rendant ainsi le diagnostic plusdifficile. Les infections latentes, comme la tuberculose ou l'hépatite B,peuvent être réactivées.

En cas de situations particulières de stress physique (traumatisme,chi­rurgie, accouchement, etc.) pendant le traitement par DEXAMETHASONE­PANPHARMA, une augmentation temporaire de la dose peut être nécessaire.

Le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable nedoit être administré qu'en cas d’indications strictes et, si nécessaire,d'un traitement anti-infectieux ciblé supplémentaire si l'un des élémentssuivants est présent :

· infections virales aiguës (hépatite B, zona, herpès simplex, varicelle,kératite herpétique) ;

· hépatite chronique active Ag HBs positive ;

· environ 8 semaines avant jusqu’à 2 semaines après la vaccinationavec des vaccins vivants ;

· mycoses et parasitoses systémiques (p. ex. nématodes) ;

· chez les patients atteints de strongyloïdose soupçonnée ou confirmée(infection par les vers filamenteux), les glucocorticoïdes peuvent entraînerl'ac­tivation et la prolifération massive de ces parasites ;

· poliomyélite ;

· lymphadénite après vaccination au BCG ;

· infections bactériennes aiguës et chroniques ;

· chez les patients ayant des antécédents de tuberculose, utiliseruniquement sous protection tuberculostatique.

En outre, le traitement avec DEXAMETHASONE PANPHARMA ne doit êtreadministré qu’en cas d’indications strictes et, si nécessaire, untraitement spécifique supplémentaire doit être prévu pour :

· ulcères gastro-intestinaux ;

· ostéoporose ;

· insuffisance cardiaque sévère ;

· hypertension artérielle difficile à contrôler ;

· diabète sucré difficile à contrôler ;

· troubles psychiatriques (également dans le passé), y comprissuicidalité : une surveillance neurologique ou psychiatrique estrecommandée ;

· glaucome à angle fermé et angle ouvert : une surveillance ophtalmique etun traitement d'appoint sont recommandés ;

· ulcérations cornéennes et lésions cornéennes : une surveillanceop­htalmique et un traitement d'appoint sont recommandés.

Une crise de phéochromocytome, pouvant être fatale, a été rapportéeaprès administration des corticostéroïdes par voie systémique. Lescorticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant unphéochromocytome suspecté ou avéré qu'après une évaluation appropriée durapport bénéfice/risque.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale (CRSC), décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

En raison du risque de perforation intestinale, DEXAMETHASONE PANPHARMA nepeut être utilisé qu’en cas d’indication urgente et sous surveillanceap­propriée pour :

· colite ulcéreuse sévère avec menace de perforation, éventuellementsans irritation péritonéale ;

· diverticulite ;

· entéro-anastomose (immédiatement après l'opération).

Les signes d'irritation péritonéale après perforation gastro-intestinalepeuvent être absents chez les patients recevant des doses élevées deglucocorticoïdes.

La possibilité d'un besoin accru d'insuline ou d'antidiabétiques oraux doitêtre prise en considération lors de l'administration de DEXAMETHASONE­PANPHARMA à des diabétiques.

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessairependant le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA, en particulier lors del'administration de doses plus élevées et chez les patients souffrantd'hy­pertension artérielle difficile à contrôler.

En raison du risque de détérioration, les patients souffrant d'insuffisance­cardiaque sévère doivent être étroitement surveillés.

Avec de fortes doses de dexaméthasone, une bradycardie peut survenir.

Des réactions anaphylactiques graves peuvent survenir.

Le risque de troubles tendineux, de tendinite et de rupture tendineuse estaccru lorsque les fluoroquinolones et les glucocorticoïdes sont administrésen­semble.

Une myasthénie concomitante peut initialement s'aggraver pendant letraitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA.

Les vaccinations avec des vaccins inactivés sont généralement possibles.Cepen­dant, il convient de noter que la réponse immunitaire et donc le vaccinpeuvent être compromis à des doses plus élevées de corticostéroïdes.

Aux doses élevées, un apport suffisant en potassium et une restriction ensodium doivent être assurés et les taux sériques de potassium doivent êtresurveillés.

Les corticostéroïdes systémiques ne doivent pas être arrêtés pour lespatients qui sont déjà traités avec des corticostéroïdes systémiques(oraux) pour d'autres raisons (par exemple, les patients atteints de maladiepulmonaire obstructive chronique) mais qui n'ont pas besoin d'oxygènesupplé­mentaire.

L'arrêt brusque du traitement après environ 10 jours peut entraîner uneexacerbation ou une rechute de la maladie sous-jacente et une insuffisancecor­ticosurrénali­enne aiguë/un syndrome de sevrage de la cortisone. Parconséquent, la dose doit être réduite lentement si le traitement doit êtreinterrompu.

Certaines maladies virales (varicelle, rougeole) peuvent être très graveschez les patients traités aux glucocorticoïdes. Les patients immunodéprimésqui n'ont jamais été infectés par la varicelle ou la rougeole sontparticulière­ment à risque. Si ces patients sont en contact avec des personnesinfectées par la rougeole ou la varicelle pendant qu'ils suivent un traitementpar DEXAMETHASONE PANPHARMA, un traitement préventif devrait être initié, sinécessaire.

Au cours de l'expérience de post-commercialisation, un syndrome de lysetumorale (SLT) a été signalé chez des patients présentant des tumeursmalignes hématologiques après l'utilisation de la dexaméthasone seule ou enassociation avec d'autres agents chimiothérape­utiques. Le patient à hautrisque de SLT, comme les patients avec un taux élevé de prolifération, unecharge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques,doit être surveillé étroitement et les précautions appropriées doiventêtre prises.

L'administration intraveineuse doit se faire par injection lente (plus de2 à 3 minutes), car des effets secondaires tels que des picotementsdé­sagréables ou des paresthésies peuvent survenir s'ils sont injectés troprapidement.

DEXAMETHASONE PANPHARMA est destiné à une utilisation à court terme. Encas d'utilisation incorrecte sur une période plus longue, des avertissements etdes précautions supplémentaires, tels que décrits pour l'administration àlong terme de médicaments contenant des glucocorticoïdes, doivent êtreenvisagés.

Les éventuels effets secondaires et interactions systémiques doivent êtrepris en compte après administration locale.

L'administration intra-articulaire de glucocorticoïdes augmente le risqued'infections articulaires. L'administration à long terme et les injectionsrépétées de glucocorticoïdes dans les articulations portantes peuventaggraver les modifications des articulations liées à l'usure. Cela estprobablement dû à une surcharge des articulations touchées après que ladouleur ou d'autres symptômes ont été soulagés.

Utilisation ophtalmique locale

Le syndrome de Cushing et/ou la suppression surrénale peut se produireaprès l'absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique en cours detraitement intensif ou à long terme chez les patients prédisposés, y comprisles enfants et les patients traités avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (ycompris le ritonavir et cobicistat). Dans ces cas, le traitement doit êtreprogressivement interrompu.

La prudence est recommandée avec l'administration sous-conjonctivale destéroïdes car cela peut être associé à un risque potentiel d'amincissemen­tscléral ou de fonte sclérale.

Chez les nouveau-nés prématurés :

Les données disponibles suggèrent des effets indésirables sur ledéveloppement neurologique à long terme après un traitement précoce (initiédans les premières 96 heures qui suivent la naissance) des nouveau-nésprématurés atteints de maladie pulmonaire chronique à des doses de départ de0,25 mg/kg deux fois par jour.

Dans la phase de croissance des enfants, le rapport bénéfice/risque dutraitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA doit être évalué avec attention.

Étant donné que les patients âgés présentent un risque accrud'ostéoporose, le rapport bénéfice/risque du traitement par DEXAMETHASONE­PANPHARMA doit être évalué avec attention.

L'utilisation de DEXAMETHASONE PANPHARMA peut conduire à des résultatspositifs dans les contrôles antidopage.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Œstrogènes (par exemple contraceptifs oraux) : La demi-vie desglucocorticoïdes peut être prolongée. Par conséquent, l'effet descorticoïdes peut être accru.

Médicaments qui induisent le CYP3A4, tels que la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques et la primidone : L'effet descorticoïdes peut être réduit.

Les inhibiteurs du CYP3A4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole, leritonavir et le cobicistat) peuvent réduire la clairance de la dexaméthasone,ce qui peut entraîner une augmentation de l'effet et une suppressionsu­rrénalienne/un syndrome de Cushing. Cette association doit être évitée,sauf dans les cas où le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque accrud'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes. Si tel est le cas,les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques descorticosté­roïdes.

Éphédrine : Le métabolisme des glucocorticoïdes peut être accéléré etdonc leur efficacité réduite.

Inhibiteurs de l'ECA : Risque accru de modifications de la formulesanguine.

Glycosides cardiaques : L'effet des glycosides peut être accru par unecarence en potassium.

Salurétiques/la­xatifs : L'excrétion de potassium peut êtreaugmentée.

Antidiabétiques : L'effet hypoglycémiant peut être réduit.

Dérivés de la coumarine : L'effet anticoagulant peut être réduit ouaugmenté. Un ajustement posologique de l'anticoagulant peut être nécessaireen cas de co-administration.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), salicylates et indométhacine :Le risque d'ulcères gastro-intestinaux et de saignements est accru.

Relaxants musculaires non dépolarisants : L'effet relaxant musculaire peutdurer plus longtemps.

Atropine, autres anticholinergiques : Des augmentations supplémentaires dela pression intraoculaire sont possibles lors d'une utilisationcon­comitante.

Praziquantel : Les corticostéroïdes peuvent entraîner une baisse de laconcentration de praziquantel dans le sang.

Chloroquine, hydroxychloroquine, méfloquine : Il existe un risque accru demyopathies, de cardiomyopathies.

Protiréline : Une augmentation réduite de la TSH peut être observéependant l'administration de protiréline.

Agents immunosuppresseurs : Sensibilité accrue aux infections etéventuellement aggravation ou manifestation d'infections latentes. De plus,pour la cyclosporine, les niveaux sanguins de cyclosporine sont augmentés, il ya un risque accru de convulsions.

Les fluoroquinolones peuvent augmenter le risque de troubles tendineux.

Effet sur les méthodes d'investigation :

Les réactions cutanées lors des tests d'allergie peuvent êtresupprimées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La dexaméthasone traverse le placenta. Pendant la grossesse, en particulierau cours du premier trimestre, ce médicament ne doit être administréqu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Lors d'un traitement à long terme avec des glucocorticoïdes pendant lagrossesse, les troubles de la croissance fœtale ne peuvent être exclus.

L'administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut provoquerdes anomalies du développement fœtal, notamment une fente palatine, un retardde croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développementdu cerveau. Il n'y a aucune preuve que les corticostéroïdes entraînent uneincidence accrue d'anomalies congénitales, telles que fente palatine/lèvrechez l'Homme (voir rubrique 5.3).

Si des glucocorticoïdes sont administrés vers la fin de la grossesse, ilexiste un risque d'atrophie du cortex surrénal fœtal, qui peut nécessiter untraitement de remplacement chez le nouveau-né, qui doit être lentementréduit.

La dexaméthasone est excrétée dans le lait maternel. Il n'y a eu aucun casconnu de préjudice à l'enfant. Néanmoins, le médicament doit être utiliséqu'en cas d’indications strictes pendant la lactation. Si la maladienécessite des doses plus élevées, l'allaitement doit être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rien n'indique que DEXAMETHASONE PANPHARMA affecte la capacité de participeracti­vement à la circulation routière ou d'utiliser des machines ou detravailler sans assurer une plus grande sécurité.

4.8. Effets indésirables

Le risque d'effets indésirables est faible lors d'un traitement à courtterme par la dexaméthasone, à l'exception d'un traitement parentéral à fortedose où des changements d'électrolytes, des œdèmes, une augmentationé­ventuelle de la pression artérielle, un arrêt cardiaque, des troubles durythme cardiaque ou des convulsions peuvent survenir, et des manifestation­scliniques d'infections peuvent également être observées au cours d'untraitement à court terme. Une attention devra être portée aux éventuellesul­cérations gastriques et intestinales (souvent induites par le stress), car letraitement aux corticoïdes peut réduire leurs symptômes et diminuer latolérance au glucose.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir, ils dépendent fortementde la dose et de la durée du traitement, leur fréquence ne peut donc pas êtrespécifiée.

Infections et infestations :

Masquage des infections, manifestation et exacerbation des infectionsvirales, infections fongiques, bactériennes, parasitaires et opportunistes,ac­tivation de la strongyloïdose (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Leucocytose modérée, lymphocytopénie, éosinopénie, polycytémie.

Affections du système immunitaire :

Réactions d'hypersensibilité (ex. exanthème induit par des médicaments),ré­actions anaphylactiques sévères, telles que arythmies, bronchospasmes,hypo- ou hypertension, collapsus circulatoire, arrêt cardiaque, affaiblissementdu système immunitaire.

Affections endocriniennes :

Syndrome de Cushing (symptômes typiques : visage lunaire, obésité centraleet pléthore), suppression surrénalienne (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rétention de sodium avec œdème, augmentation de l'excrétion de potassium(risque d'arythmie), prise de poids, tolérance au glucose réduite, diabètesucré, hypercholesté­rolémie et hypertriglycé­ridémie, augmentation del'appétit.

Affections psychiatriques :

Dépression, irritabilité, euphorie, entraînement accru, psychoses, manie,halluci­nations, labilité émotionnelle, anxiété, troubles du sommeil,suici­dalité.

Affections du système nerveux :

Hypertension intracrânienne bénigne, manifestation d'épilepsie latente,augmen­tation de la susceptibilité aux crises dans l'épilepsiedi­agnostiquée.

Affections oculaires :

Cataracte, en particulier avec opacité sous-capsulaire postérieure,glau­come, détérioration des symptômes associés à l'ulcère cornéen,augmen­tation de la fréquence des infections virales, fongiques et bactériennesde l'œil, détérioration des infections bactériennes de la cornée, ptose,mydriase, chimiose, perforation sclérale iatrogène, choriorétinopathie. Rarescas d'exophtalmie réversible, et après administration sous-conjonctivale­également kératite à herpès simplex, perforation cornéenne en cas dekératite existante, vision trouble (voir également rubrique 4.4).

Affections vasculaires :

Hypertension, risque accru d'athérosclérose et de thrombose, vascularite(é­galement en tant que syndrome de sevrage après un traitement à long terme),augmentation de la fragilité capillaire.

Affections gastro-intestinales :

Ulcères gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, pancréatite,gêne gastrique, hoquet.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Stries rubra, atrophie, télangiectasie, pétéchies, ecchymose,hyper­trichose, acné induite par les stéroïdes, dermatite de type rosacée(péri-orale), modifications de la pigmentation de la peau.

Affections musculosquelet­tiques et du tissu conjonctif :

Myopathie, atrophie et faiblesse musculaires, ostéoporose (dose-dépendante,possible également en administration à court terme), nécrose osseuseaseptique, troubles tendineux, tendinite, rupture tendineuse, lipomatosepéri­durale, inhibition de la croissance chez l'enfant.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Troubles de la sécrétion d'hormones sexuelles (en conséquence :menstruations irrégulières jusqu'à l'aménorrhée, hirsutisme,im­puissance).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Retard de cicatrisation des plaies.

Administration locale :

Des réactions locales d'irritation et d'intolérance sont possibles(sensation de chaleur, douleur prolongée), en particulier avec une utilisationop­htalmique. L'atrophie cutanée et l'atrophie du tissu sous-cutané au sited'injection ne peuvent être exclues si les corticoïdes ne sont passoigneusement injectés dans la cavité articulaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les intoxications aiguës à la dexaméthasone ne sont pas connues. En cas desurdosage chronique, une augmentation des effets indésirables (voir rubrique4.8), en particulier des effets endocriniens, métaboliques et électrolytiqu­es,peut être attendue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Corticostéroïdes à usage systémique,glu­cocorticoïdes, code ATC : H02AB02.

La dexaméthasone est un glucocorticoïde monofluoré aux propriétés eteffets antiallergiques, anti-inflammatoires et stabilisateurs de membraneprononcés sur le métabolisme des glucides, des protéines et des graisses.

La dexaméthasone a un effet glucocorticoïde environ 7,5 fois plusimportant que la prednisolone et la prednisone, et par rapport àl'hydrocortisone, elle est 30 fois plus efficace, sans effetsminéralo­corticoïdes.

Les glucocorticoïdes, tels que la dexaméthasone, exercent leurs effetsbiologiques en activant la transcription des gènes sensibles auxcorticosté­roïdes. Les effets anti-inflammatoires, immunosuppresseurs etantiprolifératifs sont causés par une diminution de la formation, de lalibération et de l'activité des médiateurs inflammatoires, par l'inhibitionde fonctions spécifiques et la migration des cellules inflammatoires. De plus,les corticostéroïdes peuvent empêcher l'effet des lymphocytes T et desmacrophages sensibilisés sur les cellules cibles.

Lorsqu'un traitement corticoïde à long terme est nécessaire, lapossibilité d'induction d'une insuffisance surrénalienne transitoire doitêtre envisagée. La suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénaliendépend également de facteurs individuels.

L'essai RECOVERY (de l’anglais « Randomised Evaluation ofCOVid-19 thERapY », soit « évaluation randomisée de la thérapieCOVID-19 »)[1] est un essai de plateforme adaptatif, contrôlé, en ouvert,randomisé individuellement à l'initiative de l'investigateur, visant àévaluer les effets de traitements potentiels chez des patients hospitalisésavec COVID-19.L'essai a été mené dans 176 organisations hospitalières auRoyaume-Uni.6 425 patients randomisés ont reçu soit la dexaméthasone(2 104 pa­tients), soit les soins habituels seuls (4 321 patients). 89 % despatients avaient une infection par le CoV-2 du SRAS confirmée en laboratoire.Au moment de la randomisation, 16 % des patients recevaient une ventilationmé­canique invasive ou une oxygénation extracorporelle par membrane, 60 %recevaient uniquement de l'oxygène (avec ou sans ventilation non invasive) et24 % ne recevaient ni l'un ni l'autre.

L'âge moyen des patients était de 66,1 ans +/-15,7 ans. 36 % despatients étaient des femmes. 24 % des patients avaient des antécédents dediabète, 27 % de maladies cardiaques et 21 % de maladies pulmonaireschro­niques.

Paramètre primaire

La mortalité à 28 jours était significativement plus faible dans legroupe dexaméthasone que dans le groupe de soins habituels, avec des décèssignalés respectivement chez 482 des 2 104 patients (22,9 %) et chez1 110 des 4 321 patients (25,7 %) (rapport de taux, 0,83 ; intervalle deconfiance [IC] à 95 %, 0,75 à 0,93 ; P<0,001).

Dans le groupe dexaméthasone, l'incidence des décès était inférieure àcelle du groupe de soins habituels chez les patients recevant une ventilationmé­canique invasive (29,3 % contre 41,4 % ; rapport de taux, 0,64 ; IC à95 %, 0,51 à 0,81) et chez ceux recevant de l'oxygène supplémentaire sansventilation mécanique invasive (23,3 % contre 26,2 % ; rapport de taux, 0,82; IC à 95 %, 0,72 à 0,94).

Il n'y a pas eu d'effet clair de la dexaméthasone chez les patients qui nerecevaient aucune assistance respiratoire au moment de la randomisation (17,8 %contre 14,0 % ; rapport de taux, 1,19 ; IC à 95 %, 0,91 à 1,55).

Paramètres secondaires

Les patients du groupe dexaméthasone ont eu une durée d'hospitalisa­tionplus courte que ceux du groupe de soins habituels (médiane, 12 jours contre13 jours) et une plus grande probabilité de sortir vivants dans les 28 jours(rapport de taux, 1,10 ; IC 95%, 1,03 à 1,17).

Conformément au paramètre primaire, l'effet le plus important concernant lasortie dans les 28 jours a été observé chez les patients qui recevaient uneventilation mécanique invasive au moment de la randomisation (rapport de taux,1,48 ; IC à 95 %, 1,16, 1,90), suivi par l'oxygène uniquement (rapport detaux, 1,15 ; IC à 95 %, 1,06 à 1,24) sans effet bénéfique chez lespatients ne recevant pas d'oxygène (rapport de taux, 0,96 ; IC à 95 %,0,85 à 1,08).

Les ratios de taux ont été ajustés en fonction de l'âge en ce quiconcerne les résultats de la mortalité à 28 jours et les sorties del’hôpital. Les ratios de risque ont été ajustés en fonction de l'âge ence qui concerne le résultat de la réception d'une ventilation mécaniqueinvasive ou le décès et ses sous-composantes.

† Sont exclus de cette catégorie les patients qui recevaient uneventilation mécanique invasive au moment de la randomisation.

Sécurité

Quatre événements indésirables graves (EIG) ont été liés au traitementde l'étude : deux EIG d'hyperglycémie, un EIG de psychose induite par lesstéroïdes et un EIG d'hémorragie gastro-intestinale supérieure. Tous lesévénements ont été résolus.

Analyses des sous-groupes

Effets de l'attribution au DEXAMETHASONE sur la mortalité à 28 jours,selon l'âge et l'assistance respiratoire reçue lors de la randomisation2

plus efficaces

Effets de l'attribution au DEXAMETHASONE sur la mortalité à 28 jours, enfonction de l'assistance respiratoire reçue lors de la randomisation et desantécédents de toute maladie chronique.3

0,5 0,75 1 1,5 2

Dexaméthasone Soins habituels

plus efficace plus efficaces

2 3 (source : Horby P. et al., 2020 ; <ahref=„https:/­/www.medrxiv.or­g/content/10.1101/2020­.06.22.20137273v1“­>https://www.me­drxiv.org/…2.20137273v1; doi: <ahref=„https:/­/doi.org/10.1101/2020­.06.22.20137273“>h­ttps://doi.or­g/….22.20137273)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La dexaméthasone se lie en fonction de la dose aux albumines plasmatiques.À des doses très élevées, la plus grande partie circule librement dans lesang. Dans l'hypoalbuminémie, la proportion de corticoïdes non liés (actifs)augmente. Quatre heures après l'administration intraveineuse de dexaméthasone­radioactivement marquée chez l'homme, la concentration maximale dedexaméthasone dans le liquide cérébrospinal est d'environ 1/6 de saconcentration plasmatique.

Avec sa demi-vie biologique de plus de 36 heures, la dexaméthasone­appartient aux glucocorticoïdes à très longue durée d’action. En raison desa longue durée d'action, une accumulation et un surdosage peuvent surveniravec l'administration quotidienne et continue de dexaméthasone.

La demi-vie d'élimination sérique moyenne de la dexaméthasone chezl'adulte est d'environ 250 minutes (+ 80 minutes). Il est excrétéprinci­palement par le rein sous forme d'alcool libre de dexaméthasone. Il estpartiellement métabolisé. Les métabolites sont, sous forme de glucuronates oude sulfate, également principalement éliminés par les reins. La dysfonctionrénale n'affecte pas substantiellement l'élimination de la dexaméthasone. Lademi-vie d'élimination est prolongée en cas de maladie hépatiquesévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans le cadre d’études sur les animaux, une fente palatine a étéobservée chez le rat, la souris, le hamster, le lapin, le chien et le primate;pas chez les chevaux et les moutons. Dans certains cas, ces divergences ontété associées à des défauts du système nerveux central et du cœur. Chezles primates, des effets sur le cerveau ont été observés après l'exposition.De plus, la croissance intra-utérine peut être retardée. Tous ces effets ontété observés à des doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Créatinine, citrate de sodium, acide citrique hydraté, hydroxyde de sodium(pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontréependant 48 heures à 25°C, à l’abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après ouverture et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de lalumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules de 1 mL en verre incolore. Boîtes contenant 5 ou10 ampoules.

Ampoules de 1,8 mL en verre incolore. Boîtes contenant 5 ou10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable est de préférenceadmi­nistrée par injection intraveineuse directe ou injecté dans le tube deperfusion. La solution injectable est compatible avec les solutions de perfusionsuivantes (concentrations de phosphate de dexaméthasone comprises entre 0,1 et1 mg/mL) et est destinée à être utilisée selon les conditions définies àla rubrique 6.3 :

· solution saline isotonique

· solution de Ringer

· solution de glucose à 5 %.

Lorsque le médicament est utilisé en association avec des solutions pourperfusion, les informations de chaque fournisseur sur leurs solutions pourperfusion, y compris les informations sur la compatibilité, lescontre-indications, les effets indésirables et les interactions, doivent êtreprises en compte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI du Clairay

35133 Luitré

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 771 3 8 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 771 4 5 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 822 2 4 : 1,8 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 822 4 8 : 1,8 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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