DIAFUSOR 15 mg/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIAFUSOR 15 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Matrice de diffusion

Trinitrine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....120 mg

Pour un dispositif transdermique de 30 cm2.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif de la crise d’angor.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte

· Les dérivés nitrés s’administrent de façon discontinue sur lenycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d’éviter lephénomène d’échappement thérapeutique, bien établi lorsque les dérivésnitrés sont administrés de façon continue.

· Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient neprésente pas de crise.

La durée de l’intervalle libre est d’au moins 8 heures.

L’horaire des prises du traitement antiangineux associé (b bloquant et/ouantagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverturethé­rapeutique pendant cet intervalle libre.

· Dans le traitement préventif de la crise d’angor, le phénomèned’échap­pement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescriptionres­pectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacitéthé­rapeutique reconnue.

Les horaires d’application et de retrait du patch transdermique doiventfigurer clairement sur l’ordonnance.

La réponse aux dérivés nitrés varie d’un patient à l’autre et ladose efficace la plus basse doit être prescrite en début de traitement.

· Le schéma thérapeutique est le suivant : mise en place d’un dispositifpar jour, en commençant par le dispositif le moins dosé, soit 5 mg/24 hpar jour.

En cas d’efficacité insuffisante, la posologie sera augmentée à undispositif transdermique 10 mg/24 h par jour soit 0,4 mg par heure, puis sinécessaire à un dispositif transdermique 15 mg/24 h par jour, soit 0,6 mgpar heure.

· Le dispositif doit être collé sur la peau en un endroit sain, sec etpropre où la pilosité est rare (paroi latérale du thorax par exemple). Pourune bonne adhésivité, il est utile de bien appliquer le système en pressantune dizaine de secondes avec la paume de la main.

· Après la durée d’application prescrite, retirer et jeter le systèmeutilisé, puis prendre soin d’appliquer le nouveau système à un autreendroit. Ne recoller un système au même endroit qu’après plusieurs jours,pour éviter les phénomènes d’irritation locale.

· En cas de décollement spontané, il convient de remettre en place unnouveau système (à un autre endroit).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance circulatoire aiguë accompagnée d'une hypotension sévère,collapsus (état de choc) (voir rubrique 4.9).

· En association avec un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 telque sildénafil, tadalafil, vardénafil… (voir rubriques 4.5):

o En cas de dysfonction érectile ou d'hypertension artérielle pulmonaire,l’u­tilisation concomitante peut induire une baisse importante de la pressionartérielle.

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que cesoit, un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil,ta­dalafil, vardénafil…, ne doit pas être prescrit tant que le patient estsous l’action du dérivé nitré.

o En cas de traitement par un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil…, les dérivés nitrés sontcontre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convientd’avertir tout patient coronarien de ce que, s’il présente au cours del’acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre undérivé nitré d’action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premierépisode angineux au décours de l’activité sexuelle, il convient derechercher par l’interrogatoire, la prise éventuelle d’un inhibiteur de laphosphodiéstérase de type 5 tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil…(le plus souvent, dans l’heure précédant l’activité sexuelle) et si telest le cas de s’abstenir de tout traitement nitré.

o D’une façon générale, d’après les données disponibles, le délaià respecter avant d’administrer un dérivé nitré à un patient exposé àun inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil,ta­dalafil, vardénafil… n’est pas précisément connu, mais peut êtreestimé à un minimum de 24 heures.

· Cardiomyopathie obstructive, soit par sténose aortique ou mitrale oupéricardite constructive.

· Infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventriculedroit, à la phase aiguë.

· Hypertension intra-crânienne.

· En cas d’allaitement.

· Hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mmHg).

· Hypovolémie sévère.

· Ne pas utiliser DIAFUSOR chez les patients prenant un stimulateur de laguanylate cyclase soluble (riociguat) dans le traitement de l'hypertension­pulmonaire thromboembolique chronique ou de l'hypertension artériellepul­monaire. L'utilisation concomitante peut entraîner une hypotension.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· Ce médicament n’est pas un traitement curatif de la crise d’angor, iln’est pas non plus indiqué comme traitement initial de l’angor instable, oude l’infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant lespremiers jours d’hospitalisation.

· Comme pour tous les dérivés nitrés, le passage d'un traitement à longterme à un nouveau type de traitement doit donner lieu à une réductionprogres­sive de la dose de trinitrine, qui doit cependant continuer à êtreadministrée pendant le début du nouveau traitement.

· Le dispositif doit être enlevé avant de réaliser un choc électriqueexterne (IRM, cardioversions, défibrillations, avant l'application de champsmagnétiques ou un traitement par diathermie.

· En cas de survenue d’une crise d’angor pendant l’intervalle libre(de même qu’en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s’impose,et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteuxet éventuellement par revascularisation).

· Chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus dumyocarde ou souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë, le traitement parDIAFUSOR doit faire l'objet d'une surveillance médicale stricte et/ou d'uncontrôle hémodynamique.

· Le retrait du dispositif transdermique doit être reconsidéré chez lespatients présentant une hypotension importante.

· Comme d'autres dérivés nitrés, DIAFUSOR entraîne souvent descéphalées dépendantes de la dose administrée dues à une vasodilatation­cérébrale. Ces céphalées disparaissent généralement après quelques joursmalgré la poursuite du traitement. Si celles ci persistent pendant untraitement intermittent, il convient de les traiter par des analgésiqueslégers. Les céphalées ne répondant pas aux analgésiques doivent inciter àréduire la dose de trinitrine ou à interrompre le traitement.

· Lors du retrait du dispositif transdermique, toute rougeur légère de lapeau disparait généralement en quelques heures. Il convient de changerrégulière­ment de site d'application pour éviter les irritations locales.

Précautions d’emploi

· La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison durisque d’hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certainssujets à l’exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relaisd’une forme intraveineuse de dérivés nitrés.

· Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, etl’alcool, peuvent majorer l’hypotension provoquée par les dérivésnitrés, surtout chez les personnes âgées.

· Il n’est pas logique d’associer la trinitrine avec la molsidomine oule nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d’action est similaire.

· Hypoxémie: Il convient de faire preuve de prudence chez les patientssouffrant d'une hypoxémie artérielle consécutive à une anémie grave (ycompris les formes induites par un déficit en G6PD), car la biotransformationde la trinitrine est réduite chez ces patients. Il en va de même chez lespatients souffrant d'hypoxémie et d'un déséquilibre des rapportsventi­lation/perfusi­on dus à une affection pulmonaire ou à une cardiopathieis­chémique. Chez les patients souffrant d'hypoventilation alvéolaire, unevasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion des zonesd'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées (mécanismed'Euler-Liljestrand). Les patients présentant un angor, un infarctus dumyocarde ou une ischémie cérébrale souffrent fréquemment d'anomalies despetites voies aériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ce cas,une vasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion deszones d'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées. La trinitrineest un vasodilatateur puissant susceptible d'inverser cette vasoconstriction deprotection. La perfusion dans les zones insuffisamment ventilées peut doncêtre accrue et entraîner une aggravation du déséquilibre des rapportsventi­lation/perfusi­on, ainsi qu'une diminution supplémentaire de la pressionartérielle partielle en oxygène.

· Cardiomyopathie hypertrophique: Un traitement par dérivés nitrés peutaggraver l'angor causé par une cardiomyopathie hypertrophique.

· Majoration de la fréquence des angors: Il convient de prendre en comptela possibilité d'une fréquence accrue d'angors lors des périodesd'inte­rruption du dispositif transdermique. Dans ce cas, le recours à untraitement antiangineux supplémentaire est souhaitable.

· Tolérance à la trinitrine sublinguale: À mesure que la tolérance auxdispositifs transdermiques à la trinitrine se développe, l'effet de latrinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut être partiellementdi­minué.

· Un traitement associé aux bêta-bloquants permet d'éviter, le caséchéant, une légère augmentation réflexe du rythme cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 tels que sildénafil,ta­dalafil, vardénafil… :

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'étatd'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Stimulateurs de guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Le traitement concomitant par des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs del'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bêta-bloquants, des diurétiques,des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des tranquillisan­tspuissants peut majorer l'effet hypotenseur de DIAFUSOR, tout comme laconsommation d'alcool.

L'administration concomitante de DIAFUSOR et de la dihydroergotamine peutaugmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Il convient donc d'êtreparticu­lièrement vigilant avec les patients souffrant d'affectionsco­ronariennes, car la dihydroergotamine est un antagoniste de la trinitrine etpeut donc entraîner une vasoconstriction des artères coronaires.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, à l'exception de l'acideacétyl­salicylique, peuvent diminuer la réponse thérapeutique à DIAFUSOR.

L'administration concomitante de DIAFUSOR, d'amifostine et d'acideacétyl­salicylique peut majorer les effets hypotenseurs de DIAFUSOR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal.

· En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de latrinitrine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

· Comme tout médicament, DIAFUSOR doit être employé avec prudence chez lafemme enceinte, en particulier au cours du premier trimestre.

· En l’absence de données sur le passage de DIAFUSOR dans le laitmaternel, humain ou animal, on ne peut pas exclure un risque pour l'enfantallaité.

· Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec DIAFUSOR en prenant en comptele bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

· Il n'existe aucune donnée relative à l'effet de DIAFUSOR sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement ou lors des ajustements de doses, il existe un risqued’hypotension orthostatique pouvant s’accompagner de sensationsver­tigineuses, de lipothymies, ou exceptionnellement de syncopes lors d’unsurdosage. Il est préférable pour les patients ayant éprouvé de tels effetsde limiter la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante, commesuit: Très fréquent (³1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10); peu fréquent(³ 1/1.000 à <1/100); rare (³ 1/10.000 à<1/1­.000); très rares(<1/10.000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections du système nerveux

· Fréquent: Céphalées dépendantes de la dose administrée, fréquentesen début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiterune diminution de posologie.

· Très rare: Sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

· Rare: Tachycardie.

· Fréquence indéterminé: Syncopes.

Affections vasculaires

· Rare: Hypotension orthostatique et bouffées de chaleur.

· Fréquence indéterminée : Hypotension artérielle surtout rencontréechez le sujet âgé ou lors d’association à d’autres vasodilatateurs.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent: Troubles digestifs (nausées, vomissements).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquent: Prurit et érythème à l’endroit de l’application dudispositif, dermatite de contact.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Peu fréquent: Sensation de brûlure et irritation au sited'adminis­tration.

· Fréquence indéterminée: Asthénie (état de choc).

Investigations

· Rare: Augmentation de la fréquence cardiaque.

Les effets indésirables suivants sont issus de la pharmacovigilance deDIAFUSOR via des signalements spontanés et la littérature scientifique. Cesréactions ont été signalées volontairement par une population dont la tailleest incertaine, aussi il n’est pas possible d'estimer leur fréquence avecprécision. Celle-ci est donc indiquée comme inconnue. Au sein de chaquesystème, les effets indésirables sont présentés par gravitédécrois­sante.

· Affections cardiaques: palpitations.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash généralisé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le risque de surdosage est très faible.

Signes:

En cas d’application de plusieurs dispositifs (doses élevées detrinitrine), l’apparition d’effets secondaires systémiques est possible :hypotension sévère et tachycardie réflexe ou un collapsus et une syncope. Laméthémoglobinémie a été aussi rapportée suite au surdosage accidentel.

Traitement:

Ces manifestations peuvent être rapidement traitées par le retrait desdispositifs et une prise en charge spécialisée.

Les cas d'hypotension et de collapsus peuvent être traités par uneélévation des jambes du patient, ou si nécessaire, des bandages decompression.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Vasodilatateur utilisé encardiologie/dé­rivé nitre, code ATC: C01DA02

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d’azote (NO). Le NO, enstimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibresmusculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d’unediminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque ;

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de lapression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retourveineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zonessous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l’ischémie ;

· une action antispastique au niveau coronaire ;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînantune réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de lapost-charge cardiaque ;

Ces effets contribuent au repos et à l’effort, à une diminution desbesoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaqueliée aux pré- et post- charge) et à une augmentation des apports en oxygène(vasodi­latation coronaire et redistribution), qui sont à l’origine desindications des dérivés nitrés dans l’angor.

Par ailleurs, la diminution du retour veineux cardiaque, qui s’accompagned’une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à ladiminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sontà l’origine des indications de certains dérivés dans l’insuffisance­cardiaque gauche ou globale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Ce dispositif transdermique permet le passage régulier et constant de latrinitrine dans la circulation sanguine en évitant l’effet de premier passagehépatique : DIAFUSOR 15 mg/24 heures possède une surface de contact adhésivede 30 cm² et libère une dose moyenne de 15 mg de trinitrine par 24 heuressoit 0.6 mg par heure.

· Les concentrations plasmatiques obtenues sont constantes entre 2 et24 heures après l’application.

· Après du retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrines’a­baissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

· Les principaux métabolites sont des dérivés dinitrés (1,3 et 1,2) etmononitrés. Ces métabolites sont éliminés partiellement sous forme dedérivés glycuronoconjugués.

· L’élimination est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice de diffusion

Polymère acrylique (RA 3011), polymère acrylique (RA 2397), épaississant(Al­cogum 1370 TM), agent de réticulation (3730), eau purifiée.

Support

Film coextrudé polyéthylène, chlorure de polyvinylidène.

Membrane de Protection

Film de chlorure de polyvinyle rigide siliconé sur une face.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les dispositifs transdermiques sont conditionnés en sachets individuels(pa­pier/polyéthylène/a­luminium/éthylène acide acrylique polyéthylène)em­ballés dans une boîte carton ; boîte de 10, 30 ou 100.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dispositif DIAFUSOR ne doit être appliqué qu'après retrait de lapochette protectrice. Les lignes marron du protecteur plastique étantorientées face à l'utilisateur, plier les bords pour ouvrir le dispositif lelong de la ligne marron. Décoller les deux moitiés du protecteur plastique etappliquer fermement le dispositif transdermique sur la peau. Se laversoigneusement les mains après l'application. Recommander aux patients de sedébarrasser avec précaution des dispositifs transdermiques usagés etd'éviter toute application ou utilisation accidentelle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 337 429–6 ou 34009 337 429 6 6: dispositif transdermique en sachet(papier/po­lyéthylène/alu­minium/éthylène acide acrylique polyéthylène).Boîte de 10.

· 337 430–4 ou 34009 337 430 4 8: dispositif transdermique en sachet(papier/po­lyéthylène/alu­minium/éthylène acide acrylique polyéthylène).Boîte de 30.

· 337 431–0 ou 34009 337 431 0 9: dispositif transdermique en sachet(papier/po­lyéthylène/alu­minium/éthylène acide acrylique polyéthylène).Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juin 1994

Date de dernier renouvellement: 21 juillet 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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