DIAZEPAM TEVA 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIAZEPAM TEVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diazépam.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : 48,33 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de 6 ans(risque de fausse route).

L'utilisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

La posologie habituelle chez l'adulte dans l'anxiété est de 5 à 20 mgpar jour.

En psychiatrie : 20 à 40 mg par jour.

Pour de faibles posologies, les formes dosées à 2 mg ou 5 mg sont lesmieux adaptées.

Chez l'enfant : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié parexemple.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : ilest nécessaire de réduire la posologie de diazépam à la dose la plus faiblepossible (de moitié, par exemple).

Chez le sujet âgé : la plus faible dose possible de diazépam doit êtreutilisée (la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, par exemple).L’effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez lesujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiquessi­milaires.

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance respiratoire sévère ;

· syndrome d'apnée du sommeil ;

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie hépatique) ;

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement principald’une psychose.

Risque lié à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de DIAZEPAM TEVA et d’opioïdes peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que DIAZEPAM TEVAavec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d’autresoptions thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrireDIAZEPAM TEVA en même temps que des opioïdes est prise, la dose efficace laplus faible doit être utilisée et la durée de traitement doit être aussicourte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante d’alcool / agents dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante du diazépam et d’alcool (éthanol) (boissonalcoolisée ou médicaments contenant de l’alcool) et/ou de dépresseurs dusystème nerveux central doit être évitée.

Cette association est susceptible d’augmenter les effets cliniques dudiazépam, pouvant entrainer une sédation sévère, une dépressionres­piratoire et/ou cardiovasculaire, importante sur le plan clinique (voirrubrique 4.5).

Prévention des convulsions fébriles chez l'enfant

La présence d'une somnolence ou d'une hypotonie doivent faire rechercher uneinfection du système nerveux central avant de l'attribuer au diazépam.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le diazépam, les causes deces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal appropriévis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modificationdu traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinéti­queavec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autreexplication qu'une réaction paradoxale.

Tolérance pharmacologique

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychologique (voir rubrique 4.8). Le risque depharmacodépen­dance augmente en fonction de la dose et de la durée dutraitement. Le risque est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d’abus ont été rapportés, notamment chez des patients abusantd’autres substances médicamenteuses ou non. DIAZEPAM TEVA doit être utiliséavec extrême précaution chez les patients ayant des antécédents dedépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique.

Sevrage

Une fois qu’une dépendance physique s’est installée, l'arrêt brutal dutraitement entrainera un phénomène de sevrage et de rebond.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, diarrhée, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il estimportant d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courtedurée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage.

Phénomène de rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester à l’arrêt du traitement par laréapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d'anxiété etd’insomnie qui avait motivés le traitement par les benzodiazépines etapparentés. Ce phénomène peut s’accompagner d’autres réactions, commedes modifications de l’humeur, une anxiété, des troubles du sommeil, et unenervosité. Comme le risque de phénomènes de rebond/ sevrage est plus élevéaprès l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuerprogres­sivement la posologie.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

L’amnésie peut être associée à un comportement anormal.

Cette amnésie peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmenteavec la dose.

Troubles du comportement et réactions paradoxales

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,agres­sivité, colère ;

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique ;

· désinhibition avec impulsivité ;

· euphorie, irritabilité ;

· amnésie antérograde ;

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient ;

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient ;

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Les réactionspara­doxales sont plus susceptibles de se produire chez l’enfant et lesujet âgé.

Insuffisance hépatique légère à modérée

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, aigue ou chronique car elles peuventcontribuer à la survenue d’épisodes d’encéphalopathie hépatique chezl’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Des précautionspar­ticulières doivent être mises en œuvre lors de l’administration deDIAZEPAM TEVA chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population. Il convient d’utiliser la plus faible dosepossible chez le sujet âgé (la moitié de la dose recommandée chez l’adultepar exemple).

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

Population pédiatrique

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque serascrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.L'uti­lisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle.

La tolérance et l’efficacité du diazépam n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 6 mois. Par conséquent, le diazépam doit êtreutilisé avec une extrême prudence chez ces patients et uniquement en casd’absence d’alternatives thérapeutiques.

Sujet âgé, insuffisant rénal ou insuffisant hépatique légerà modéré

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, à la plus faibledose possible (de moitié par exemple) (voir rubrique 4.2).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Excipient

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments inhibiteurs du CYP3A et du CYP2C19 peuvent conduire à unesédation augmentée et prolongée et des effets anxiolytiques. Cesmodifications sont susceptibles d’exacerber les effets du diazépam chez lespatients qui souffrent d’une sensibilité augmentée (par exemple, en raisonde leur âge, d’une fonction hépatique diminuée ou d’un traitement à basede médicaments qui perturbent l’oxydation).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduitede véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicule et l’utilisation de machines.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Risque accru de somnolence.

Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduiteautomobile ou d'utilisation de machines.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïnepeuvent augmenter, avec signes de surdosage, mais peuvent aussi diminuer ourester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques du diazépam, avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, dosage plasmatique lorsque cela est possible de labenzodiazépine et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central : dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques,bar­bituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs,anti­histaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène,tha­lidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépressionres­piratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Buspirone

Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicule et l’utilisation de machines.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse contient de puissants inhibiteurs du CYP3A4.L’admi­nistration orale du diazépam avec du jus de pamplemousse plutôtqu’avec de l’eau a été associée à une forte augmentation del’exposition au produit (3,2 fois l’ASC ; 1,5 fois la Cmax) ainsi qu’àun allongement du Tmax.

+ Dérivés azolés antifongiques

Les dérivés azolés antifongiques inhibent les voies du CYP3A4 et duCYP2C19 et provoquent une augmentation de l’exposition au diazépam (lerapport d’ASC du diazépam est de 2,5 pour le fluconazole et de 2,2 pour levoriconazole) et une prolongation de la demi-vie d’élimination du diazépam(allant de 31 h à 73 h avec le fluconazole et de 31 h à 61 h avec levoriconazole). L’influence des antifongiques sur les concentrations dediazépam n’a été observée que 4 heures ou plus suivantl’admi­nistration. D’après les évaluations des performances psychomotrices,l’i­traconazole produit un effet plus modéré qui n’est associé à aucuneinteraction avec le diazépam qui soit cliniquement significative.

+ Fluvoxamine

La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, estégalement à l’origine de l’inhibition des deux voies de dégradation dudiazépam. De plus, elle augmente non seulement l’exposition au diazépam de180 % tout en prolongeant sa demi-vie d’élimination de 51 h à 118 h. Deplus, elle augmente également l’exposition au métabolite desméthyl ainsique le délai nécessaire avant l’obtention de son état d’équilibre.

+ Fluoxétine

La fluoxétine a présenté un effet plus modéré sur l’ASC du diazépam(augmen­tation d’environ 50 %) et elle n’a eu aucune incidence sur laréponse psychomotrice étant donné que les deux concentrations de diazépam etde desméthyl-diazépam ont présenté des valeurs similaires avec ou sansfluoxétine.

+ Contraceptifs oraux combinés

Il semblerait que les contraceptifs hormonaux combinés réduisent laclairance (de 67 %) et prolongent la demi-vie d’élimination (de 47 %) dudiazépam. Les troubles psychomoteurs dus au diazépam chez les femmes souscontraceptifs peuvent être plus importants au cours de la périoded’inte­rruption (soit, pendant les 7 jours de menstruations). Lesbenzodiazépines sont susceptibles d’augmenter l’incidence de métrorragieschez les femmes sous contraceptifs hormonaux. Aucun échec de contraceptionn’a été observé.

+ Oméprazole

L’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons également responsablede l’inhibition du CYP2C19 et du CYP3A4, a augmenté respectivement l’ASC etla demi-vie du diazépam respectivement de 40 % et de 36 %, lorsqu’il étaitadministré à une dose de 20 mg une fois par jour et de 122 % et 130 %,lorsqu’il était administré à une dose de 40 mg une fois par jour. Il aégalement réduit le temps d’élimination du desméthyl-diazépam. L’effetde l’oméprazole n’a pas été observé chez les patients présentant unmétabolisme lent du CYP2C19 ; il a uniquement été observé chez les sujetsprésentant un métabolisme rapide du CYP2C19.

+ Esoméprazole

L’ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) estsusceptible d’entraîner une inhibition du métabolisme du diazépam aussiélevée que celle de l’oméprazole.

+ Disulfirame

Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (diminution moyenne de41 % de la clairance et augmentation de 37 % de la demi-vie) et probablementcelui des métabolites actifs du diazépam. Une augmentation des effetssédatifs peut s’ensuivre.

+ Traitements antituberculeux

Les traitements antituberculeux peuvent modifier la distribution dudiazépam. En présence d’isoniazide, l’exposition moyenne au diazépam(ASC) ainsi que sa demi-vie entrainent une augmentation (d’environ 33 à35 %). Les modifications les plus importantes ont été observées chez lespatients qui présentaient un phénotype d’acétylation len­te.

+ Diltiazem

Le diltiazem, un inhibiteur des canaux calciques. Il est également unsubstrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam ainsi qu’un inhibiteurdu CYP3A4. Il, augmente l’ASC (d’environ 25 %) et prolonge la demi-vie(d’environ 43 % chez les patients bénéficiant d’un métabolisme rapide duCYP2C19) du diazépam en produisant peu de variations entre les sujetspossédant différents phénotypes du CYP2C19. En présence de diltiazem,l’ex­position au desméthyl-diazépam peut également augmenter.

+ Idélalisib

Le métabolite principal de l’idélalisib est un puissant inhibiteur duCYP3A4. Il augmente les concentrations sériques de diazépam nécessitant uneréduction de la dose.

+ Modafinil et armodafinil

Le modafinil et l’armodafinil, médicaments psychostimulants, induisent leCYP3A4 et inhibent le CYP2C19. Ils sont susceptibles d’augmenter le tempsd’élimination du diazépam et ainsi de provoquer une sédation excessive.

+ Rifampicine

La rifampicine est un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui produit un effetimportant sur la voie du CYP2C19. L’administration de rifampicine à une dosede 600 mg par jour pendant 7 jours a été associée à une augmentation de laclairance du diazépam (4,3 fois) et à une diminution de l’ASC (- 77 %).L’exposition des métabolites du diazépam a également été réduite. Ledoublement de la dose journalière de rifampicine, ne s’est pas accompagnéd’une augmentation de l’effet.

+ Carbamazépine

La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4. Elle augmente de 3 foisl’élimination du diazépam tout en augmentant les concentrations de sonmétabolite.

+ Aliments et anti-acides

Les aliments et les antiacides peuvent diminuer le taux mais pas le tempsd’absorption du diazépam contenu dans les comprimés. Ce facteur peutprovoquer une baisse des effets thérapeutiques en cas de dose unique mais iln’a aucune influence sur les concentrations obtenues à l’étatd’équilibre en cas de doses répétées.

+ Prokinétiques

Les médicaments prokinétiques augmentent la vitesse d’absorption dudiazépam.

+ Métoclopramide

Le métoclopramide administré par voie intraveineuse, et non par voie orale,augmente la vitesse d’absorption du diazépam ainsi que la concentration­maximale obtenue après administration orale du diazépam.

+ Les narcotiques

Les narcotiques (morphine, péthidine) diminuent la vitesse d’absorption etréduisent les concentrations maximales du diazépam administré parvoie orale.

+ Opioïdes :

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que DIAZEPAM TEVA avec desopioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de décès en raison d’un effet dépresseur cumulatif sur le systèmenerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doiventêtre limitées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés, serait inférieure à 2/1 000 après exposition auxbenzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans lapopulation générale est de 1/1 000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation dudiazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription du diazépam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par diazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La conduite de véhicules est formellement déconseillée compte-tenu durisque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue, lasomnolence et la faiblesse musculaire. Ils sont dose-dépendants. Ces effetsapparaissent principalement en début de traitement et ont tendance àdisparaitre en cas d’administration prolongée.

· Ataxie, dysarthrie, troubles de l’élocution, céphalées, tremblements,ver­tiges, diminution de la vigilance.

· Une amnésie antérograde peut survenir aux doses thérapeutiques, lerisque augmente avec la dose. L’amnésie peut être associée à uncomportement anormal.

· Réactions paradoxales telles que troubles du comportement, agitation,irri­tabilité, agressivité, idées délirantes, colère, cauchemars,ha­llucinations, psychoses.

· Des comportements anormaux peuvent survenir avec l’utilisation debenzodiazépines. Si ces effets surviennent, le traitement doit être arrêté.Ils apparaissent plus fréquemment chez les enfants et les sujets âgés.

· Etat confusionnel, diminution des émotions, dépression, modification dela libido.

· L’utilisation prolongée (même à des doses thérapeutiques) peutconduire à une dépendance physique avec un phénomène de rebond, ou unsyndrome de sevrage à l'arrêt du traitement.

· Des cas d’abus de benzodiazépines ont été rapportés chez despersonnes abusant de plusieurs substances médicamenteuses ou non (Voir Rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

· Des cas de chutes et de fractures ont été rapportés chez des patientstraités par benzodiazépine. Ce risque augmente lors de l’utilisation­concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées.

· Nausées, bouche sèche ou hypersalivation, constipation et autrestroubles gastro-intestinaux.

· Diplopie, vision trouble.

· Hypotension.

· Une augmentation des phosphatases alcalines et de très rares casd'augmentation des transaminases ont été rapportés.

· Fréquence cardiaque irrégulière.

· Incontinence, rétention d’urine.

· Eruptions cutanées.

· Vertiges.

· Insuffisance cardiaque.

· Dépression respiratoire y compris insuffisance respiratoire.

· Très rares cas de jaunisse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie,d'une dysarthrie et d'un nystagmus.

Un surdosage par DIAZEPAM TEVA menace rarement le pronostic vital si lemédicament est pris seul, mais il peut provoquer une absence de réflexe, uneapnée, une hypotension artérielle, une dépression cardio-respiratoire etun coma.

Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plusprolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effetsdépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez lespatients atteints de maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienen fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoirbesoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires etneurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyend'une méthode appropriée, par exemple l'administration de charbon activé dansun délai de 1 à 2 heures en l’absence de contre-indication.L'ad­ministration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'uneprotection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestionmixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manièresystéma­tique.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation deflumazénil, antagoniste des benzodiazépines.

Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Leflumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devrontêtre surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit êtreutilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisentle seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple).Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informationssur le bon usage de ce médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anxiolytiques, code ATC : N05BA01.

(N : système nerveux central).

Le diazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe : myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique,an­ticonvulsivan­te et amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption du diazépam est rapide : le tmax est compris entre 0,5 et1,5 heure. La biodisponibilité est élevée et comprise entre 80 et100 %.

Le volume de distribution varie de 1 à 2 L/kg. La clairance totaleplasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de30 mL/min. Elle tend à diminuer lors d'administrations multiples.

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et47 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint enune semaine au minimum.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasmaest égal à 2.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) deproduit inchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, égalementactif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre30 et 150 heures).

L'hydroxylation de cette molécule est médiée par les isoenzymes CYP3A etCYP2C13 et donne naissance à deux autres métabolites actifs, l'oxazépam et letémazépam.

L'inactivation se fait par glucuronoconju­gaison, aboutissant à dessubstances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Interactions pharmacocinétiques :

Le métabolisme oxydatif du diazépam, conduisant à la formation deN-déméthyldiazépam, de 3 hydroxydiazépam (tenazépam) et d'oxazépam, estmédié par les isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450.

Comme l'a montré une étude in vitro, la réaction d'hydroxylation estréalisée principalement par l'isoforme CYP3A tandis que la N-déméthylationest médiée à la fois par le CYP3A et CYP2C19.

Les résultats des études in vivo chez des volontaires humains ont confirméles observations in vitro.

En conséquence, les substrats qui sont des modulateurs du CYP3A et CYP2C19,peuvent potentiellement modifier la pharmacocinétique du diazépam.

· Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fractionlibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.

· Insuffisant hépatique : on note une augmentation de la fraction libre (etdonc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.

· Femme enceinte : le volume de distribution et la demi-vie du diazépamsont augmentés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel cancérogène du diazépam a été étudié chez la souris et lerat traités par voie orale à une dose de 75 mg/kg/jour pendant 80 et104 semaines respectivement. Une augmentation de l’incidence des tumeurshépato­cellulaires a été observée chez la souris male. Aucune augmentationsig­nificative de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez la sourisfemelle ou le rat.

Il a été montré que le diazépam avait un potentiel tératogène chez lasouris à des doses de 45 mg/kg/jour et supérieures (3,6 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme de 1 mg/kg sur une base en mg/m2) ainsique chez le hamster à la dose de 280 mg/kg/jour (38 fois la dose maximalerecommandée chez l’homme).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose (tablettose), lactose 80 mesh, poudre de cellulose, amidon de maïs,copovidone, talc, stéarate de magnésium, silice colloïde anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 325 311 5 8 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

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