DILTIAZEM TEVA L.P. 90 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM TEVA L.P. 90 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de diltiazem....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......90 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif des crises d'angor stable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement sera initié avec 1 gélule à 90 mg matin et soir. S'il y alieu la posologie peut être augmentée à 1 gélule à 120 mg matinet soir.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie peut être portée à2 gélules à 90 mg matin et soir.

Chez les sujets âgés, a fortiori présentant une bradycardie et/oupolymédi­camentés, chez les insuffisants rénaux et les insuffisantshé­patiques, la posologie quotidienne n'excédera pas 1 gélule à 90 mg matinet soir (voir rubrique 4.4) sauf dans des cas très particuliers où elle pourraêtre augmentée.

Sujets âgés

Le traitement doit être initié à une posologie réduite.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants : la tolérance et l'efficacité n'ayant pas étéétablies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

La gélule doit être avalée avec un peu d'eau, sans être croquée.

Compte tenu du procédé de libération prolongée, il est habituel deretrouver la membrane de la gélule dans les selles, le principe actif ayantété préalablement libéré.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· dysfonction sinusale chez un patient non appareillé,

· blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré nonappareillés,

· insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,

· bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battementspar min),

· association avec :

o le dantrolène en perfusion,

o le pimozide,

o la dihydroergotamine,

o l'ergotamine,

o la nifédipine,

o l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorhydrate de diltiazem EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cassuivants :

· en association avec :

o l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche).

o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol,car­védilol, métoprolol,né­vibolol).

o les autres bêta-bloquants.

o le fingolimod.

· Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique 4.6).

· Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant unealtération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque demajoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré àl'électrocar­diogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloccomplet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc debranche isolé.

· Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patientsinsuf­fisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuventêtre augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif auxcontre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillanceat­tentive, en particulier de la fréquence cardiaque et del'électrocar­diogramme, en début de traitement.

· Le diltiazem est susceptible d’entraîner une chute de tension et unebradycardie importante, notamment chez les sujets âgés.

· En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise dumédicament.

· Au cours de l'anesthésie générale, le diltiazem entraînegénéra­lement une baisse modérée de la pression artérielle et desrésistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de lafréquence cardiaque. Une diminution de la contractilité, de la conduction etde l’automatisme cardiaques, et la vasodilatation induite par lesanesthésiques pourraient être potentialisées par le diltiazem. Leur dose doitêtre adaptée à la réponse hémodynamique.

· Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrantde troubles respiratoires chroniques.

· Les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuventêtre associés à des troubles de l’humeur, notamment la dépression.

· Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a uneffet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit êtreutilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer uneobstruction intestinale.

· Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sansconséquence clinique.

Excipients

Saccharose

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments Antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG du faitde potentiels effets additifs.

L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance cliniqueétroite et un contrôle de l'ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline,dil­tiazem, disopyramide, dofetilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide,lido­caïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu’ilaugmentait de manière significative l’ASC de certaines statines(ator­vastatine, simvastatine). Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse duesaux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté lors del’utilisation concomitante de diltiazem. Quand cela est possible, une statinenon métabolisée par le CYP3A doit être utilisée en association avec lediltiazem, dans le cas contraire une surveillance étroite des signes etsymptômes d’une potentielle toxicité due aux statines est requise.

Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effetsindésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatiquepar le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules(voir rubrique 4.3).

Nifédipine

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension­sévère.

Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque (effets synergiques).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gau­che

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECGcontinu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée(moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques de diltiazem en cas deco-administration avec un inhibiteur plus fort du CYP3A4 a été rapportée. Lediltiazem est également un inhibiteur de l’isoforme du CYP3A4. Laco-administration avec d’autres substrats du CYP3A4 peut conduire à uneaugmentation des concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des produitsadminis­trés. La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4 peutconduire à une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie del'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.

Amiodarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lespersonnes âgées ou lorsque le produit est utilisé à hautes doses.

Surveillance clinique et ECG.

Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et aprèsson arrêt.

Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant. Utiliser des doses plus faiblesd’hypocho­lestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce typed’interaction.

Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effetsindésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par l’antagoniste des canauxcalciques.

Débuter le traitement par l’antagoniste calcique aux posologies minimalesrecom­mandées et ajuster les doses en fonction de l’ECG.

Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Surveillance clinique et ECG.

Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem. Surveillance clinique étroite etréduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée del’association.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur pardiminution de son métabolisme.

Il est recommandé de diminuer la posologie de la ciclosporine.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

Midazolam

Augmentation significative des concentrations plasmatiques de midazolam pardiminution de son métabolisme hépatique et prolongation de sa demi-vie, avecmajoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement parle diltiazem.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide,cisapride) (amiodarone, amisulpride, arsenieux, aténimol, chloroquine,chlor­promazine, citalopram, cyamémazine, diphémanil, disopyramide, dofetilide,do­lasétron, dompéridone, dronédarone, dropéridol, érythromycine,es­citalopram, flupentixol, fluphénazine, halofantrine, halopéridol,hy­droquinidine, hydroxyzine, ibutilide, lévomépromazine, luméfantrine,mé­quitazine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pipampérone,pi­péraquine, pipotiazine, prucalopride, quinidine, sotalol, spiramycine,sul­piride, sultopride, tiapride, torémifène, vandétanib, vincamine,zuclo­penthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j desimvastatine. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint à cetteposologie, utiliser une autre statine non concernée par ce typed’interaction.

Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationde la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteuren­zymatique et après son arrêt, le cas échéant.

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré. En cas d’association du diltiazem avec un alpha-bloquant,surve­illance étroite de la pression sanguine.

Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique. En cas d’association du diltiazem avec un alpha-bloquant,surve­illance étroite de la pression sanguine.

Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Clonidine, guanfacine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notamment desdérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, desalpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et desneuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de lalévodopa)

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Chez tous lespatients traités par des antagonistes du calcium, la prescription de dérivésnitrés doit être effectuée uniquement en augmentant les dosesprogressi­vement.

Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Ticagrélor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrélor pardiminution de son métabolisme hépatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis enévidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il estadministré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydratede diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez lesfemmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le laitmaternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.Si l’utilisation du diltiazem est nécessaire, l’alimentation du nourrissondevra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges(fréqu­ents), les malaises (fréquents), l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étuden’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

· Fréquent : blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou3ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.

· Peu fréquent : bradycardie.

· Fréquence indéterminée : Blocs sino-auriculaires et insuffisancecar­diaque congestive.

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées,bouffées vasomotrices et en particulier œdème des membres inférieurs) sontdose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif.Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.

· Fréquent : bouffées vasomotrices.

· Peu fréquent : hypotension orthostatique.

· Fréquence indéterminée : vascularites (incluant vascularitele­ucocytoclasti­que).

· Fréquent : constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

· Peu fréquent : vomissements, diarrhée.

· Rare : sécheresse buccale.

· Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale.

· Fréquent : érythèmes.

· Rare : urticaires.

· Fréquence indéterminée : Œdème de Quincke, rash, érythèmepolymorphe (notamment syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermiqueto­xique), dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguësgénéralisées, réactions de photosensibilité (notamment kératoselichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration,é­rythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

· Peu fréquent : des augmentations isolées, modérées et en règlegénérale transitoires, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphataseal­caline) ont été observées à la période initiale du traitement.

· Fréquence indéterminée : hépatites cliniques réversibles àl’arrêt du traitement.

· Fréquent : maux de tête, vertiges.

· Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux généralementré­versibles à l’arrêt du traitement.

· Peu fréquent : nervosité, insomnie.

· Fréquence indéterminée : changements d’humeur (notammentdépres­sion).

· Fréquence indéterminée : gynécomasties généralement réversibles àl’arrêt du traitement.

· Très fréquent : œdèmes des membres inférieurs.

· Fréquent : malaise, asthénie.

· Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter unehypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusaleavec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conductionauriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavagegastrique, diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînementélectro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substancesvaso­pressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et legluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETSCARDIAQUES DIRECTS / DERIVE DE BENZOTHIAZEPINE, code ATC : C08DB01.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de lafibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux etdiminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéinescontrac­tiles.

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène devol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les grostroncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exercede façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques,s'ob­serve à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.

Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazemet le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dansl'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate dediltiazem.

· le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution desrésistances,

· par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée desrésistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travailcardiaque,

· il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur unmyocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque etpeut présenter un effet dépresseur sur le nœud sinusal pathologique. Ilralentit la conduction auriculo-ventriculaire, avec risque de B.A.V. Lediltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien etinfrahissien.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du diltiazem sous forme de gélule à libérationprolongée est de l'ordre de 40 %, en raison d'un effet de premier passagehépatique. Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportionde 80–85 %.

Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 4 à 8 heuresaprès la prise de la gélule à libération prolongée. Le diltiazem estfortement métabolisé par le foie ; le principal métabolite circulant est leN-déméthyl diltiazem. La demi-vie plasmatique apparente est en moyenne de7 à 8 heures. On ne retrouve que 0,2 à 4 % de diltiazem inchangé dans lesurines.

Après administration répétée, il y a une augmentation de 30 % desparamètres suivants : Cmax, AUC, Cmin, par rapport aux valeurs obtenues aprèsadministration unique, mais chez un même malade, les concentration­splasmatiques sont stables.

Les concentrations plasmatiques chez le sujet âgé et l'insuffisanthé­patique sont en moyenne plus élevées, à doses égales, en raison d'uneaugmentation de la biodisponibilité. Chez l'insuffisant rénal, une réductionde la posologie ne s'imposera qu'en fonction de la réponse clinique.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules neutres (contenant saccharose, amidon de maïs), polyvidone,sac­charose, éthylcellulose, talc, suspension polymérique aqueused'éthyl­cellulose (AQUACOAT ECD 30), sébaçate de dibutyle.

Composition de l'enveloppe de la gélule : indigotine, érythrosine, dioxydede titane, gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56 ou 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 465 9 4 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 340 127 7 8 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 340 128 3 9 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 340 130 8 9 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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