DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 200 mg de chlorhydrate dediltiazem.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélules de taille « 1 » avec coiffe opaque blanche et corps opaque blanc; chaque gélule contient des granulés à libération prolongée blancs àblanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère à modérée et angine de poitrine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

La dose de départ usuelle est d’une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP200 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour. Cette dose peutêtre portée à une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule àlibération prolongée une fois par jour ou à 2 gélules de Diltiazem TEVASanté LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour (400 mg) et, sicliniquement indiqué, une dose plus élevée de 500 mg par jour peut êtreenvisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonctionhépatique ou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moinsde 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les tauxplasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe depatients.

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée doitêtre utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Angine de poitrine et hypertension : la dose initiale doit être d’unegélule de Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongéepar jour. Cette dose peut être portée à une gélule de Diltiazem TEVA SantéLP 300 mg, gélule à libération prolongée par jour si cliniquementin­diqué.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du diltiazem chez les enfants n’ont pasété établies. Par conséquent, l'utilisation de diltiazem est déconseilléechez les enfants.

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée etDiltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée sont desmédicaments à libération prolongée devant être administrés une fois parjour. Les gélules doivent être avalées entières, sans les broyer ni lesmâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La posologierequise peut varier chez les patients souffrant d’angine de poitrine oud’hypertension.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Dysfonction sinusale.

· Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré nonappareillés.

· Bradycardie sévère (inférieure à 50 battements par minute).

· Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.

· Association avec le dantrolène en perfusion, l’ivabradine, lesdérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), le cisapride,le sertindole, le pimozide et la nifédipine (voir rubrique 4.5 Interacti­onsavec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance étroite doit être exercée chez les patients présentantune altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque demajoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré ou un intervalle PRprolongé détecté à l'électrocardi­ogramme (risque de majoration et,exceptionne­llement de bloc complet).

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patientsinsuf­fisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuventêtre augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif auxcontre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillanceat­tentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début detraitement.

En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise dumédicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et del’automatisme cardiaques et la vasodilatation associées aux anesthésiques­pourraient être potentialisées par les antagonistes des canaux calciques.

Un traitement par diltiazem peut être associé à des troubles de l'humeur,y compris à la dépression. Il est important de surveiller l’apparition dessymptômes précoces, tout particulièrement chez les patients présentant uneprédisposition. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé.

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Parconséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant unrisque de développer une obstruction intestinale. Des résidus de gélulespourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentiveest nécessaire chez les patients présentant un diabète latentou avéré.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie I.V.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

+ Ivabradine

L’utilisation simultanée avec l’ivabradine est contre-indiquée enraison de l’effet additionnel de diminution de la fréquence cardiaque dudiltiazem sur l’ivabradine (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

+ Dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)

Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdesde l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) et entraîner unergotisme.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Sertindole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Nifédipine

L’association de diltiazem et de nifédipine peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de sonmétabolisme hépatique par le diltiazem.

+ Antagonistes alpha

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension majoré en casd’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avecun antagoniste alpha doit être envisagée si et seulement si une surveillancestricte de la pression artérielle est mise en place.

+ Bêtabloquants

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et insuffisancecar­diaque (effet synergique).

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique etECG étroite, en particulier en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêtabloquants.

+ Amiodarone, digoxine

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en casd’association avec le diltiazem, notamment chez les sujets âgés et en casd’utilisation de fortes doses.

+ Antiarythmiques

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association àd’autres antiarythmiques (dont la dronédarone) n’est pas recommandée, lerisque d’effets indésirables cardiaques étant potentialisé dû à un effetadditif. Une telle association n’est envisageable que sous surveillancecli­nique et électrocardio­graphique étroite.

+ Dérivés nitrés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique (effets additifsvasodi­latateurs).

Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, la posologiede dérivés nitrés doit être augmentée progressivement.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur. Il estrecommandé de diminuer la posologie de l’immunosuppres­seur. Contrôle de lafonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur,et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage desconcentrations sanguines de la carbamazépine et adaptation de la posologie sinécessaire.

+ Théophylline

Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.

+ Anti-H2 (cimétidine et ranitidine)

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillancecli­nique étroite chez les patients traités par diltiazem à l’initiation oul’arrêt d’un traitement par anti-H2. Uneadaptation de la posologiejourna­lière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

+ Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem aprèsinitiation du traitement par rifampicine. Surveillance clinique étroite àl’initiation ou l’arrêt du traitement par rifampicine.

+ Lithium

Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée(moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en casd’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documenté. Lediltiazem est aussi un inhibiteur isoforme du CYP3A4.La co-administration avecd’autres substrats du CYP3A4 peut conduire à une augmentation desconcentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des produits co-administrés.La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4 peut conduire àune diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

+ Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 qui augmente significative­mentl’ASC de certaines statines. Risque majoré de myopathie et rhabdomyolyse encas d’administration concomitante avec le diltiazem et les statinesmétabo­lisées par le CYP3A4 (tels que atorvastatine, fluvastatine etsimvastatine). Un ajustement de la dose de statine peut s’avérer nécessaire(voir également l‘information produit de la statine concernée). Utiliseravec le diltiazem, lorsque c’est possible, une statine non métabolisée parle CYP3A4 (tel que pravastatine) ; dans le cas contraire, une surveillanceétroite des signes et symptômes d’une potentielle toxicité due aux statinesest requise.

+ Benzodiazépines (midazolam, triazolam)

Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques demidazolam et triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautionspar­ticulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépinesà durée d’action courte métabolisées par le CYP3A4 chez les patientstraités par diltiazem.

+ Corticostéroïdes (méthylprédni­solone)

Le diltiazem peut augmenter les taux de méthylprédnisolone (par inhibitiondu CYP3A4 et inhibition possible de la glycoprotéine-P). Surveillance cliniquedu patient à l’initiation du traitement par méthylprédnisolone. Unajustement de la posologie de méthylprédnisolone peut s’avérernécessaire.

En raison du potentiel effet additif, chez les patients traités pardiltiazem en association à un autre agent connu pour avoir des effets sur lacontractilité et/ou conductivité cardiaque, une surveillance clinique et undosage des concentrations sanguines sont nécessaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant surl’utilisation du diltiazem pendant la grossesse. Les études effectuées chezl'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène dudiltiazem (voir rubrique 5.3). En conséquence, l'utilisation du diltiazem estdéconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge deprocréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le laitmaternel. L'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Sil'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devraêtre réalisée par une méthode alternative.

Des modifications biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdesqui peuvent altérer la fécondation ont été rapportées chez certainspatients traités par antagonistes des canaux calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges(fréquent), les malaises (fréquent), l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'aété réalisée.

4.8. Effets indésirables

La classification MedDRA des effets indésirables est utilisée : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter unehypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, à une bradycardiesinusale avec ou sans dissociation isorythmique et aux troubles de la conductionauriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavagegastrique, diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuventbénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, les substances vasopressives, lesagents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste calcique sélectif à effetscardiaques directs, dérivé de benzothiazépine, Code ATC : C08DB01.

Antagoniste calcique, agent antihypertenseur.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau descanaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibremusculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, lediltiazem diminue la quantité de calcium intracellulaire atteignant lesprotéines contractiles.

Chez l'animal : le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner dephénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, surles gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, quis'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiquespé­riphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem etle N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'anginede poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du composé parent.

Chez l'homme : le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution desrésistances.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution des résistancesar­térielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée etDiltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée n’ont pasd’effet dépresseur myocardique significatif chez l’homme.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bienabsorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui setraduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heuresaprès administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition dupic de concentration maximale.

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantitécirculante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de80 – 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé parle foie.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem,repré­sente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, semaintiennent à un niveau de 50 mg/mL, même après administration d’une dosede 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’uneadministration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazemrestent constantes.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chezl'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevéesque chez le sujet jeune.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique dudiltiazem gélule à libération prolongée ; cependant, on observe une tendancevers une absorption plus importante aux premières heures aprèsl'adminis­tration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Les présentations de diltiazem administrées une fois par jour ontprésenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pasrecommandé de substituer une marque par une autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Grossesse : des études de reproduction ont été réalisées chez la souris,le rat et le lapin. L’administration de doses comprises en 4 à 6 fois (enfonction de l’espèce) la limite supérieure de la dose optimale utiliséelors des essais cliniques (480 mg q.d. ou 8 mg/kg q.d. pour un patient de60 kg) ont engendré une mortalité embryonnaire et fœtale.

Ces études ont révélé, d’une espèce à l’autre, la tendance àentraîner des anomalies fœtales du squelette, du cœur, de la rétine et de lalangue. Ont également été observés des réductions du poids fœtal et dutaux de survie des nouveau-nés, ainsi qu’un allongement du temps de mise-baset une augmentation du taux de mort-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, talc, éthylcellulose, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 50 × 1 gélules à libérationpro­longée, sous plaquettes transparentes (PVC/PVDC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 Paris La Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 294 7 3 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 295 3 4 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 297 6 3 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 298 2 4 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 299 9 2 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 300 7 3 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 269 304 2 4 : 50×1 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 584 327 5 0 : 98 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 584 328 1 1 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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