DISCOTRINE 5 mg/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DISCOTRINE 5 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....18,00 mg

Pour un dispositif transdermique

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif de la crise d'angor

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur lenycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter lephénomène d'échappement thérapeutique, bien établi lorsque les dérivésnitrés sont administrés de façon continue.

Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présentepas de crise. La durée de l'intervalle libre est d'au moins 8 heures.L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (β bloquant et/ouantagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverturethé­rapeutique pendant cet intervalle libre.

Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomèned'échap­pement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescriptionres­pectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacitéthé­rapeutique reconnue. Les horaires d'application et de retrait du patchtransdermique doivent figurer clairement sur l'ordonnance. La réponse auxdérivés nitrés varie d'un patient à l'autre et la dose efficace la plusbasse doit être prescrite en début de traitement.

Le schéma thérapeutique est le suivant: mise en place d'un dispositif parjour, en commençant par le dispositif le moins dosé, soit 5 mg/24 h parjour.En cas d'efficacité insuffisante, la posologie sera augmentée à undispositif transdermique 10 mg/24 h par jour soit 0,4 mg par heure, puis sinécessaire à un dispositif transdermique 15 mg/24 h par jour, soit 0,6 mgpar heure.

Le dispositif doit être collé sur la peau en un endroit sain, sec et propreoù la pilosité est rare (paroi latérale du thorax par exemple). Pour unebonne adhésivité, il est utile de bien appliquer le système en pressant unedizaine de secondes avec la paume de la main.

Après la durée d'application prescrite, retirer et jeter le systèmeutilisé, puis prendre soin d'appliquer le nouveau système à un autre endroit.Ne recoller un système au même endroit qu'après plusieurs jours, pour éviterles phénomènes d'irritation locale.

En cas de décollement spontané, il convient de remettre en place un nouveausystème (à un autre endroit).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de

· Hypersensibilité aux dérivés nitrés ou à l'un des autresconstituants,

· Etat de choc, hypotension sévère (pression artérielle systoliqueinfé­rieure à 90 mm Hg),

· Hypovolémie sévère,

· En association aux inhibiteurs de la Phosphodiestérase 5 (PDE5) (voirrubriques 4.5 et 4.4) :

o Chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que cesoit, on ne doit pas prescrire d’inhibiteur de la Phosphodiestérase 5 (PDE5)tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré, du fait du risqued’hypotension importante ( effet synergique) pouvant aggraver l’étatd’ischémie myocardique et provoquer notamment un accidentcorona­ire aigu.

o En cas de traitement par sildénafil, les dérivés nitrés sontcontre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convientd'avertir tout patient coronarien de ce que, s'il présente au cours de l'actesexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre un dérivénitré d'action immédiate. De même, chez le patient sans antécédentcoro­narien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activitésexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle desildénafil (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) etsi tel est le cas de s'abstenir de tout traitement nitré.

D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai àrespecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé ausildénafil n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimumde 24 heures.

o En cas de traitement par le riociguat, en raison du risque d’hypotensionim­portante (effet synergique) (voir rubrique 4.5)

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de :

· insuffisance cardiaque obstructive (par exemple, en présence d’unesténose mitrale ou aortique ou d’une péricardite constrictive),

· infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventriculedroit, à la phase aiguë,

· hypertension intracrânienne,

· en cas d'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'estpas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou del'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant lespremiers jours d'hospitalisation.

En cas de survenue d'un collapsus ou d'un état de choc, retirer ledispositif (voir rubrique 4.3).

Comme pour tous les dérivés nitrés, lors du passage d’un traitement aulong cours par DISCOTRINE à un autre médicament, l’arrêt de la trinitrinedoit être fait progressivement et un traitement de remplacement doit êtreintroduit pendant la période d’arrêt de la trinitrine.

En cas d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque aiguërécents, le traitement par DISCOTRINE doit être débuté avec prudence, souscontrôle médical strict et/ou surveillance hémodynamique.

Le dispositif doit être enlevé avant de réaliser un choc électriqueexterne ou un traitement par diathermie.

Le retrait du dispositif transdermique doit être considéré comme unepartie intégrante de la prise en charge des patients présentant unehypotension importante.

En cas de survenue d'une crise d'angor pendant l'intervalle libre (de mêmequ'en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et uneadaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux etéventuellement par revascularisation).

Association de dérivés nitrés aux inhibiteurs de la Phosphodiestérase 5(PDE5) :

L’association d'un dérivé nitré, quelle que soit sa nature ou son moded'adminis­tration, au sildénafil, risque d'entraîner une chute importante etbrutale de la pression artérielle pouvant être notamment à l'origine d'unelipothymie, d'une syncope ou d'un accident coronarien aigu (voir rubriques4.5 et 4­.3).

L'utilisation de produits topiques, en particulier en cas d'utilisation­prolongée, peut entraîner des phénomènes de sensibilisation. Dans ce cas, letraitement devra être suspendu et des mesures thérapeutiques appropriéesdevront être mises en œuvre.

La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison du risqued'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets àl'exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relais d'une formeintraveineuse de dérivés nitrés.

Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, etl'alcool, peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés,surtout chez les personnes âgées.

Il n'est pas logique d'associer la trinitrine avec la molsidomine ou lenicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.

Hypoxémie

Il convient d’être prudent chez les patients présentant une hypoxémieartérielle secondaire à une anémie sévère (y compris dans les formesinduites par un déficit en G6PD) car la biotransformation de la trinitrine estréduite chez ces patients.

De même, il faut être prudent chez les patients présentant une hypoxémieet un déséquilibre du rapport ventilation/per­fusion dus à une maladiepulmonaire ou à une insuffisance cardiaque ischémique.

Chez les patients ayant une hypoventilation alvéolaire, une vasoconstricti­onintra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion des zones d’hypoxiealvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon (mécanismed’Euler–Liljestrand).

Les patients souffrant d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, oud’ischémie cérébrale présentent souvent des anomalies des petites voiesaériennes (en particulier d’hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, unevasoconstriction intra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion deszones d’hypoxie alvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon. Latrinitrine étant un vasodilatateur puissant, elle pourrait inverser cettevasoconstric­tion protectrice et, par conséquent, se traduire par une perfusionaccrue de zones mal ventilées, aggravant le déséquilibreven­tilation/perfu­sion et entraînant une diminution supplémentaire de lapression artérielle partielle en oxygène.

Cardiomyopathie hypertrophique

Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l’angor causé par unecardiomyopathie hypertrophique.

Tolérance à la trinitrine sublinguale

Lorsqu’une tolérance aux dispositifs transdermiques de trinitrinesurvient, l’effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l’effortpeut être partiellement diminué.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type-5 (sildénafil ou autre)

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'étatd'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Riociguat

Risque d'hypotension importante (effet synergique)

Inhibiteurs calciques, Inhibiteurs de l’enzyme de conversion,bêta-bloquants, diurétiques, anti-hypertenseurs, antidépresseur­stricycliques, neuroleptiques, principaux psychotropes

Risque d’hypotension importante.

+ Alcool

Risque d’hypotension importante.

+ Dihydroergotamine

Augmentation de la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Une attentionparti­culière est requise chez les patients présentant une coronaropathie, carla dihydroergotamine s’oppose à l’effet de la trinitrine et peut induireune vasoconstriction coronaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (sauf l’acideacétyl­salicylique)

Diminution de la réponse thérapeutique à DISCOTRINE.

+ Amifostine et acide acétylsalicylique

Augmentation des effets antihypertenseurs de DISCOTRINE.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes..

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de latrinitrine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Comme tout médicament, DISCOTRINE doit être utilisé avec précautionpendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, sauf absoluenécessité. Les bénéfices pour la mère devront être évalués au regard durisque pour l'enfant.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

Il n’y a pas de donnée sur l’effet de DISCOTRINE sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, il existe un risque d'hypotension orthostatique­pouvant s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou desyncopes exceptionnellement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament sont classés par Système OrganeClasse (SOC) selon la classification MedDRA, par ordre décroissant defréquence et de gravité.

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000),

Indéterminée (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Affections du système nerveux central

Fréquent: céphalées1

Très rare: vertiges

Fréquence inconnue: syncope1

Affections cardiaques

Rare: tachycardie2

Affections vasculaires

Rare: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices2

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: eczéma de contact

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: érythème au site d’application, prurit, brûlure,irritation3

Investigations

Rare: augmentation de la fréquence cardiaque

1 Comme tous les autres dérivés nitrés, DISCOTRINE provoque fréquemmentdes céphalées dépendantes de la dose, dues à la vasodilatation cérébrale.Ces céphalées régressent souvent après quelques jours malgré le maintien dutraitement. Si les céphalées persistent pendant un traitement intermittent, ilconvient de les traiter avec des analgésiques légers. En cas de céphalées nerépondant pas au traitement antalgique, il convient de réduire la posologie dela trinitrine ou d’arrêter le traitement.

2 Une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque peut êtrecontrôlée, si nécessaire, en associant un bêta-bloquant.

3 Lors du retrait du dispositif transdermique, les légères rougeurs de lapeau disparaissent habituellement en quelques heures. Le site d’applicationdoit être changé régulièrement afin d’éviter toute irritation locale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del’expérience post-AMM et proviennent de déclarations spontanées et de caspubliés. Ces effets ayant été rapportés volontairement par une populationdont la taille n’est pas précisément définie, leur fréquence ne peut êtreestimée de manière fiable, d’où leur classement dans la catégorie «Fréquence indéterminée ». Au sein de chaque classe de systèmes d’organes,les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre de gravitédécrois­sante.

· Affections cardiaques : palpitations.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash généralisé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le risque de surdosage est très faible. En cas d'application de plusieursdispo­sitifs, l'apparition d'effets secondaires systémiques est possible :nausées, vomissements, méthémoglobinémie. Ces manifestations peuvent êtrerapidement traitées par le retrait des dispositifs et une prise en chargespécialisée (élévation des jambes voire éventuellement un bandagecompressif des jambes).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : VASODILATATEUR UTILISE ENCARDIOLOGIE/DE­RIVE NITRE, code ATC : C01DA02: Système cardio-vasculaire

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, enstimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibresmusculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes:

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminutiondu retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de lapression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retourveineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zonessous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;

· une action antispastique au niveau coronaire;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînantune réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de lapost-charge cardiaque.

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoinsen oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée auxpré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène(vasodi­latation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine desindications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagned'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à ladiminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sontà l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaquegauche ou globale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ce dispositif transdermique a été conçu pour assurer une libérationcontinue et contrôlée de trinitrine à partir d'un film de polyéthylèneenduit de principe actif dans une matrice polymérique.

Après application du dispositif sur la peau, la trinitrine pénètredirectement dans la circulation sous forme active (pas d'effet de premierpassage dans le foie).

La vitesse de libération de la trinitrine, environ 5 mg par 24 heures pourle dispositif 5 mg/24 heures, est adaptée à la faculté de résorptionmoyenne de la peau et assure des concentrations plasmatiques constantes entre2 et 24 heures après l'application.

Après retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s'abaissentra­pidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

Les principaux métabolites sont des dérivés nitrés (1.3 et1.2 mo­nonitrés).

Ces métabolites sont éliminés partiellement sous forme de dérivésglycuro­conjugués.

L'élimination est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Adhésif

Copolymère d'isooctyl-acrylate et acrylamide (93/7), oléate d'éthyle,mono­laurate de glycéryle.

Support de l'adhésif

Film de polyéthylène basse densité.

Protection de l'adhésif

Film de polyester (siliconé sur une face)..

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température comprise entre 15°Cet 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 dispositifs transdermiques en sachet (PE/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 332 485 5 0: Dispositif transdermique en sachet (PE/Aluminium),boîte de 10.

· 34009 332 486 1 1: Dispositif transdermique en sachet (PE/Aluminium),boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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