DIVALCOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIVALCOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Divalproate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...538,118 mg

Quantité correspondante à acide valproïque...­.............­.............­.............­.............­............500,000 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Ce médicament contient du sodium (voir rubrique 4.4).

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,650 mg de la laquealuminique de rouge allura AC (E 129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé biconvexe de forme ovale, rose, avec une légère odeur de vanille,mesurant environ 19,0 mm x 8,5 mm et portant l’inscription « 500 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas decontre-indication ou d'intolérance au lithium.

La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut être envisagéechez les patients ayant répondu au divalproate de sodium lors del’épisode aigu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Episodes maniaques du trouble bipolaire :

Chez les adultes

La posologie quotidienne sera établie et contrôlée individuellement par lemédecin.

La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour. De plus, dans lesessais cliniques, une dose initiale de 20 mg/kg de divalproate de sodium aaussi montré un profil de tolérance satisfaisant.

La posologie sera ensuite augmentée aussi rapidement que possible, pouratteindre la dose minimale efficace. La posologie quotidienne doit êtreadaptée à la réponse clinique de chaque patient pour établir la doseindividuelle minimale efficace.

La posologie moyenne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg dedivalproate de sodium par jour.

Les patients recevant des doses supérieures à 45 mg/kg/j doivent êtresurveillés attentivement.

La poursuite du traitement au décours de l'épisode maniaque du troublebipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose minimaleefficace.

Chez le sujet âgé

Des modifications des paramètres de pharmacocinétique ont été observéesdans cette population (diminution de la clairance du valproate libre, diminutionde la liaison du valproate aux protéines). La prudence en ce qui concerne ladétermination de la posologie est donc recommandée. La dose initiale doitêtre réduite et la posologie sera établie en fonction de la réponseclinique.

Chez les enfants et les adolescents

L'efficacité de l’acide valproïque, dans le traitement des épisodesmaniaques du trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patientsâgés de moins de 18 ans. Ce médicament n’est donc pas indiqué chez lesenfants et les adolescents. Pour les informations relatives à la tolérancechez les enfants, voir rubrique 4.8.

En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.3. Contre-indications

· Femmes enceintes (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, auvalpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hépatite aiguë.

· Hépatite chronique.

· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notammentmédi­camenteuse.

· Porphyrie hépatique.

· Patients ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voirrubrique 4.4).

· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troublesmitochon­driaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codantl’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectésd’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

· Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La molécule « divalproate de sodium » est composée d’une molécule devalproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans unrapport 1/1.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, ilconvient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette mêmetransformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple :valpromide, valproate).

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé demalformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez lesenfants exposés in utero au valproate (voir rubrique 4.6). Le valproate ne doitpas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en casd’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si aucune autrethérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) n’est possible, seconformer au programme de prévention de la grossesse ci-après.

DIVALCOTE est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.6).

· Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse

Le prescripteur doit s’assurer que :

· les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquantla patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter desoptions thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non) et de s’assurerqu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire cesrisques ;

· le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientesde sexe féminin ;

· la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformationscon­génitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur deces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;

· la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesseavant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que debesoin ;

· la patiente a été conseillée en matière de contraception et estcapable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraceptionef­ficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » decet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement parvalproate ;

· la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge des troubles bipolaires réévaluerégulière­ment (au moins chaque année) le traitement ;

· la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dèsqu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et derecourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, etceci avant d’arrêter la contraception ;

· la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecinen cas de grossesse ;

· la patiente a reçu la brochure d’information patiente ;

· la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautionsné­cessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annueld’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellementac­tives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisonsincontes­tables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement parvalproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez lesfemmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif(test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL),confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilitéd’u­tilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test degrossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant letraitement.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliserune contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée dutraitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une informationcomplète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matièrede contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moinsune méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dontl’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositifintra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception­complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lorsdu choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doiventêtre examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussionafin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies.L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent êtresuivis, même en cas d’aménorrhée.

Médicaments contenant des œstrogènes

Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant desœstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes,peut potentiellement entraîner une diminution de l’efficacité du valproate(voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponseclinique (contrôle de l’humeur) à l’initiation ou à l’arrêt desmédicaments contenant des œstrogènes.

A l’inverse, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifshor­monaux.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, letraitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours letraitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doitdiscuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instaurationdu traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que lapatiente a compris son contenu. Le formulaire d’accord de soins doit êtredûment complété et signé par le prescripteur et la patiente (ou sonreprésentant légal).

Planification de grossesse

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge du trouble bipolaire doit être consulté,le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacépar une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conceptionet avant que la contraception ne soit arrêtée.

En cas de grossesse

Le traitement par DIVALCOTE est contre-indiqué pendant la grossesse, il doitdonc impérativement être interrompu en cas de découverte d’une grossesse.En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit êtreimmédiatement orientée vers un médecin spécialiste expérimenté dans laprise en charge du trouble bipolaire afin d’arrêter le traitement parvalproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont lagrossesse aurait été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doiventêtre orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologiepour évaluation et conseil (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit s’assurer que :

· la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate etque les patientes comprennent son contenu ;

· les patientes sont informées de contacter immédiatement un médecinspécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Documents d’information

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter touteexposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur lemarché leur fournit des documents d’information visant à renforcer les misesen garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) etfœtotoxicité (effets neuro-développementaux) du valproate et de délivrer desrecommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation devalproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de lagrossesse. Une carte patiente et une brochure d’information patiente doiventêtre fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûmentcomplété et signé au moment de l’instauration du traitement et lors dechaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecinspécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

En raison de la variabilité interindividuelle importante de l’effet dutraitement, il conviendra d’être particulièrement prudent dans laprogression posologique (voir rubrique 4.2).

L’apparition d’un éventuel surdosage sera surveillée cliniquement(trou­bles de la conscience) car les dosages plasmatiques totaux de l’acidevalproïque circulant ne renseignent pas sur la fraction libre qui estresponsable des effets sur le système nerveux central.

Des cas de coma précédés de troubles de la vigilance pouvant êtreassociés à une hyperammoniémie ont été rapportés, le plus souvent endébut de traitement, chez des patients recevant une polythérapie (enparticulier, psychotropes). Il convient donc, afin de limiter ce risque,d’augmenter progressivement la posologie (voir rubrique 4.2) et d’exercerune surveillance clinique lors de la période d’adaptation thérapeutique.

Chez les patients insuffisants rénaux ou en présence de certainsmédicaments (voir rubrique 4.5), la posologie devra être diminuée.

Chez les personnes âgées, le risque d’encéphalopathie (Cf. Etatsconfusionnels et convulsifs, Effets indésirables) est augmenté. Il est doncrecommandé de diminuer systématiquement la dose initiale et d’augmenter lesdoses très progressivement et avec précaution en fonction de la réponseclinique et en surveillant le risque de survenue de confusion.

Hépatopathies

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont étérapportées exceptionnellement.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. Enparticulier, il convient de prendre en considération notamment 2 types demanifestations qui peuvent précéder l'ictère :

· tels que des signes généraux non spécifiques, généralementd'ap­parition soudaine tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence,ac­compagnés parfois de vomissements répétés et de douleursabdomi­nales ou,

· des complications neurologiques, signes d’une hépatopathie grave.

Il est recommandé d'informer le patient que l'apparition d'un tel tableaudoit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examenclinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctionshépa­tiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctionshépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique etnotamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmationd'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autresanomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteursde coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation destransaminases – voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitementpar ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, lesdérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont ététrès rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge etl'ancienneté du traitement.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observéeschez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère,des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risqued'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestation­sdigestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoirévoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymespancré­atiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesuresthérape­utiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patientstraités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analysed'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour le divalproate de sodium.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladiemitochon­driale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrialainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des casd’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liésont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant dessyndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gènede l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patientsprésentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un troublelié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, uneépilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique àla présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice,une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxiecérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec auraoccipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test desmutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratiqueclinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à lalamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à uneimagerie d’atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi êtreconfondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Cestroubles sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Sodium provenant du principe actif

Ce médicament contient 40 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régimehyposodé strict.

Information liée aux excipients à effet notoire

Ce médicament contient un colorant, le rouge allura AC (E 129) qui peutprovoquer des réactions allergiques.

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le débutdu traitement (cf. rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cfrubrique 4.4).

On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentationmo­dérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de toutsigne clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet(en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement laposologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution desparamètres.

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement etbilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une interventionchi­rurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (cf.rubrique 4.8).

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d’un déficitenzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associéeà un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînantqu’ex­ceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, sonutilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devraêtre pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellemen­tdiététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sousforme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des fauxpositifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltran­sferase (CPT) detype II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prisede valproate.

La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement parDIVALCOTE.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Lamotrigine

Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine(di­minution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide desconcentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenirindétec­tables.

+ Acétazolamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Aztréonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentration­splasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de laposologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux etaprès son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies desdeux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, avecrisque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de laposologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et aprèsson arrêt.

+ Médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes

Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-GlucuronosylTran­sférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate etpeuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de laconcentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de sonefficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentration­ssériques du valproate.

A l’inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, levalproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmessous contraception hormonale.

+ Métamizole :

La co-administration du divalproate de sodium avec le métamizole, qui est uninducteur des enzymes du métabolisme des médicaments, notamment CYP2B6 et CYP3A4, peut induire une diminution des concentrations plasmatiques du divalproatede sodium, avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Parconséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et ledivalproate de sodium sont administrés simultanément ; la réponse cliniqueet/ou les concentrations de médicaments doivent être surveillés le caséchéant.

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en casd’hypotension.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Uneréduction de la dose de propofol est à envisager en cas d’association avecle valproate.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chezl’enfant de moins de 30 kg.

Chez l’enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de600 mg/j après la période de titration.

+ Topiramate

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, dela zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à larecherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers moisde l'association.

+ Zonisamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Lithium

DIVALCOTE n’a pas d’effet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le « divalproate de sodium » est composé d'une molécule de valproate desodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport 1/1. Les donnéescliniques suivantes sont celles obtenues avec le valproate de sodium.

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

· pendant la grossesse ;

· chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies.

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie,est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Il a étémontré que le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal etchez l’Homme (voir rubrique 5.2). Chez l’animal, des effets tératogènesont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin (voirrubrique 5.3).

· Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études decohortes) montrent que l’incidence des malformations congénitales chez lesenfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapiependant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16–13,29). Ce risquede malformations majeures est plus élevé que celui de la populationgénérale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucunedose excluant ce risque n’a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformationsmi­neures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluentdes anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3%), desdysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, descraniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales(notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasiebilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diversesparties du corps.

L’exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficitauditif ou une surdité due aux malformations de l’oreille et/ou du nez (effetsecondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les casdécrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e).Les évolutions n’ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque lesévolutions sont rapportées, il n’y pas eu de rétablissement dans lamajorité des cas

· Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accrudes troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Lerisque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas dedéterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourraitconcerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero auvalproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retardsde développement dans la petite enfance, tels que des retards dansl’acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles­diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsique des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire(6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 pointsinférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien quele rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé quecette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero estindépendante du QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sontlimitées.

Les données disponibles provenant d’une étude basée sur la populationmontrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru deprésenter des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plusfréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapportà la population non exposée dans l'étude.

Des données disponibles provenant d’une autre étude basée sur lapopulation montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risqueaccru de développer le trouble du déficit de l’attention/hy­peractivité(TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population nonexposée dans l'étude.

· Autres risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez lesnouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndromehémorra­gique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou unediminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie aégalement été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doitêtre distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par lephénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d’hémostase normalchez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez lenouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant unenumération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteursde coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mèrestraitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leurgrossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mèrestraitées avec du valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité,hy­perexcitabili­té, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements,con­vulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nésde mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de lagrossesse.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DIVALCOTE ne doit pasêtre utilisé sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autrestraitements. Si aucune autre thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non)n’est possible, DIVALCOTE ne peut être instauré qu’à condition derespecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4),notamment :

· qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d’unesensibilité d’au moins 25 mUI/ml négatif à l’instauration du traitementet à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

· qu’elles utilisent au moins une méthode de contraceptionef­ficace ;

· et qu’elles soient informées des risques liés à l’utilisation devalproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévaluéatten­tivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moinsannuellement). Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu’unegrossesse est envisagée (ou en cas de découverte d’une grossesse).

Médicaments contenant des œstrogènes :

Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance duvalproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration­sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Si une grossesse est envisagée :

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit êtreconsulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire,remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant laconception et avant que la contraception soit arrêtée.

Le traitement par DIVALCOTE ne doit pas être interrompu sans avoir consultéun médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du troublebipolaire.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début degrossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tubeneural inhérent à toute grossesse. A titre d’information, les donnéesdisponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acidefolique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes :

Le valproate utilisé dans le traitement du trouble bipolaire estcontre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitementpar DIVALCOTE doit impérativement être interrompu dès qu’une grossesse estenvisagée ou en cas de découverte d’une grossesse. En raison du risque dedécompensation dans le post-partum, une réévaluation par un médecinspécialiste devra être effectuée au plus tôt après l’accouchement.

Dans le cas d’une patiente dont la grossesse aurait été exposée auvalproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecinspécialisé dans la prise en charge du trouble bipolaire afin d’envisagerl’en­semble des options thérapeutiques alternatives (médicamenteu­sesou non).

Les patientes dont la grossesse aurait été exposée au valproate ainsi queleurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ouexpérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseilsconcernant la grossesse exposée :

· une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue dedétecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autresmalfor­mations ;

· un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfantest à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place auplus tôt en cas de nécessité.

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration­comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubleshémato­logiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaitéspar des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement parDIVALCOTE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et dubénéfice du traitement pour la femme.

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des tauxde testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec duvalproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, l’administration du valproatepeut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportésindiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt dutraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en casde polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicamentspouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1 % – <10 %) ; Peufréquent (≥ 0,1 % – <1 %) ; Rare (≥ 0,01 % – <0,1 %) ; Trèsrare (<0,01%) ; Indéterminée (ne peut être estimée d’après lesdonnées disponibles).

· Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voirrubriques 4.4 et 4.6).

· Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découvertesys­tématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si lecontrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de cemédicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

· Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

· Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge,agranulo­cytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

· Fréquent : prises de poids*.

· Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests decoagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongementdu temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentationde l’INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8(biotine)/déficit en biotinidase.

<em>les prises de poids étant un facteur de risque de survenue dusyndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l’objetd’une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).</em>

· Très fréquent : tremblements.

· Fréquent : troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation,convul­sion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensationsnau­séeuses ou vertigineuses.

· Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromesparkin­soniens réversibles, ataxie, paresthésie.

· Rare : diplopie, troubles cognitifs d’installation insidieuse etprogressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel)réver­sibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt dutraitement.

<em>Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois àun coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés,régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces étatssurviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramateen particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.</em>

Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d’atrophiecéré­brale.

· Fréquent : pertes d’audition.

· Peu fréquent : épanchement pleural.

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasiegin­givale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenirchez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général aubout de quelques jours sans interruption du traitement.

· Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et quinécessite un arrêt précoce du traitement (cf rubrique 4.4).

· Fréquent : incontinence urinaire.

· Peu fréquent : insuffisance rénale.

· Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconiréversible.

· Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troublesde l’ongle et du lit de l’ongle.

· Peu fréquent : angioœdème, réactions cutanées, troubles capillaires(tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux,pousse anormale des cheveux).

· Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

· Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné,alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormonesandrogènes)

· Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

· Fréquent : hyponatrémie.

· Rare : hyperammoniémie (voir rubrique 4.4), obésité.

<em>Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification destests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas depolythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.</em>

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvantaller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors desinvestigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

· Rare : syndrome myélodysplasique

· Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Peu fréquent : vascularite cutanée, essentiellement vascularitele­ucocytoclasiqu­e.

· Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

· Fréquent : hépatopathies (cf. rubrique 4.4).

· Fréquent : irrégularités menstruelles.

· Peu fréquent : aménorrhées.

· Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques.

· Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie,os­téoporose et fractures chez des patients traités au long cours parDIVALCOTE. Le mode d’action de DIVALCOTE sur le métabolisme osseux n’estpas connu.

· Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4),rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité, agitation*,troubles de l’attention*.

· Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultésd’ap­prentissage.

Ces effets sont observés essentiellement dans la populationpédi­atrique.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique estcomparable à celui constaté chez les adultes, mais certains effetsindésirables sont plus sévères ou principalement observés dans la populationpédi­atrique. Il existe un risque particulier d’ atteinte hépatique sévèrechez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant 3 ans. Lesjeunes enfants sont aussi particulièrement exposés à un risque depancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir rubrique 4.4). Lestroubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troublesde l’attention, le comportement anormal, l’hyperactivité psychomotrice etles troubles de l’apprentissage sont principalement observés dans lapopulation pédiatrique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un comacalme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis,diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension etcollapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébralont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuationgastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillancecar­diorespiratoi­re. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement uneépuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependantquelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peutentrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUE / THYMOREGULATEUR, Code ATC: N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau dusystème nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variésde crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux typesd'action anti-convulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec lesconcentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec desmétabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modificationsdes neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse laplus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyriqu­e(GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec uneaugmentation concomitante de sommeil lent.

De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanismed'action sous-tendant l'activité thymo-régulatrice du valproate semble lié àun renforcement de la voie gabaergique.

L'efficacité du divalproate de sodium dans le traitement d'un épisodemaniaque a été établie lors de 2 essais contrôlés, réalisés endouble-aveugle versus placebo chez des patients bipolaires résistants ouintolérants, ou non, au lithium ; la durée de traitement était de3 semaines, au cours desquelles le divalproate de sodium a été administré àla dose initiale quotidienne de 750 mg puis a été progressivement augmentéjusqu'à une dose maximale ne pouvant excéder 2500 mg/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La molécule « divalproate de sodium » est composée d'une molécule devalproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapportde 1/1.

Les mesures du taux plasmatique total d'acide valproïque ne renseignent passur une augmentation de sa fraction libre dans les cas où la liaison auxprotéines est réduite, ou en cas de surdosage.

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate,ont montré que :

· La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale estproche de 100 %.

· Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et auxliquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans leL.C.R. et dans le cerveau.

· Passage de la barrière placentaire (voir rubrique 4.6) :

Le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal et chezl’Homme :

o chez l’animal, le valproate traverse le placenta, de manière similaireà l’Homme,

o chez l’Homme, plusieurs publications ont évalué la concentration duvalproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à l’accouchement. Laconcentration sérique du valproate dans le cordon ombilical, représentant laconcentration sérique du valproate chez les fœtus, était similaire oulégèrement supérieure à celle des mères.

· La demi-vie est de 15 à 17 heures.

· L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration­sérique minimale de 40–50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires,les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenued'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux semaintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de laposologie.

· La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à4 jours.

· La fixation protéique du valproate est très importante. Elle estdose-dépendante et saturable.

· La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison(environ 40%), principalement via l’UGT1A6, l’UGT1A9 et l’UGT2B7.

· L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire aprèsmétabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

· La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne toucheque la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

· Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le systèmemétabolique du cytochrome P 450 contrairement à la plupart des autresantiépi­leptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, nicelle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et lesantivitamines K.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales montrent que l’exposition in utéro au valproateentraîne des altérations morphologiques et fonctionnelles du système auditifchez le rat et la souris.

In vitro, le valproate n'a été mutagène ni dans les bactéries, ni dansles essais sur lymphome de souris et n'a pas induit de réparation de l'ADN dansles cultures primaires d'hépatocytes de rat. Cependant, in vivo, des résultatscontra­dictoires ont été obtenus à des doses tératogènes selon la voied'adminis­tration. Après administration orale, voie prédominante chez l'Homme,le valproate n'a induit ni d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseusede rat, ni d'effets létaux majeurs chez la souris. Une injectionintra­péritonéale de valproate a augmenté les ruptures de brins d'ADN et lesaberrations chromosomiques chez les rongeurs. De plus, une augmentation deséchanges de chromatides sœurs chez les patients épileptiques exposés auvalproate a été rapportée dans des études publiées comparée aux sujetssains non traités. Cependant, des résultats contradictoires ont été obtenusen comparant les données des patients épileptiques traités par valproate aveccelles des patients épileptiques non traités. La pertinence clinique de cesconclusions sur l’ADN/chromosome n’est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles decarcinogénicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme.

Toxicité sur la reproduction

Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations de plusieurssystèmes d'organes) chez la souris, le rat et le lapin.

Des anomalies comportementales ont été rapportées chez des descendants depremière génération de souris et de rats après exposition in utero. Certainschangements de comportement ont également été observés dans la deuxièmegénération et ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisièmegénération de souris après exposition aiguë in utero de la premièregénération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismessous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats ne sont pas connus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé : cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidonprégéla­tinisé, stéarate de magnésium, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée.

Enrobage : phtalate d’hypromellose, dioxyde de titane (E 171), citrate detriéthyle, laque aluminique de rouge allura AC (E 129), indigotine (E 132),vanilline.

Pelliculage Opadry blanc 20O58758 (hypromellose, hydroxypropyl­cellulose,dio­xyde de titane (E 171), citrate de triéthyle).

Encre noire pour impression Opacode noire S-1–17823 (gommes laques,propylène glycol, solution d’ammoniaque, oxyde de fer).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30×1, 40×1, 60×1 et 90×1 comprimés gastro-résistants sousplaquettes unitaires prédécoupées (PVC/Aclar/Alu­minium).

Boîtes de 30×1, 40×1, 60×1 et 90×1 comprimés gastro-résistants sousplaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium/Alu­minium).

Boîtes de 30 et 90 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

mylan s.a.s

117 allee des parcs

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 955 4 3 : 30×1 comprimés sous plaquettes unitaires(Alu/Alu).

· 34009 301 955 5 0 : 40×1 comprimés sous plaquettes unitaires(Alu/Alu).

· 34009 301 955 6 7 : 60×1 comprimés sous plaquettes unitaires(Alu/Alu).

· 34009 301 955 7 4 : 90×1 comprimés sous plaquettes unitaires(Alu/Alu).

· 34009 301 955 8 1 : 30×1 comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/A­clar/Alu).

· 34009 301 955 9 8 : 40×1 comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/A­clar/Alu).

· 34009 301 956 0 4 : 60×1 comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/A­clar/Alu).

· 34009 301 956 1 1 : 90×1 comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/A­clar/Alu).

· 34009 302 125 6 1: 30 comprimés (Alu/Alu).

· 34009 302 125 7 8 : 90 comprimés (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Femmes en âge de procréer avec contraception efficace : prescriptioni­nitiale annuelle réservée aux psychiatres. Renouvellement non restreint.Médi­cament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord desoins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifiéque cet accord de soins a été recueilli.

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