DOCETAXEL EG 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL EG 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon unidose contient 20 mg/ml de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 1 ml contient 20 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 4 ml contient 80 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 7 ml contient 140 mg de docétaxel.

Excipient: éthanol anhydre 400 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, huileuse, jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

DOCETAXEL EG en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide estindiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez despatientes présentant un envahissement ganglionnaire.

DOCETAXEL EG en association à la doxorubicine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez lespatientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure danscette affection.

DOCETAXEL EG est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientesatteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échecd'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agentalkylant.

DOCETAXEL EG en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement ducancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez lespatients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique.

DOCETAXEL EG en association à la capecitabine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échecd'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL EG est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'unechimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL EG en association au cisplatine est indiqué dans le traitement ducancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé oumétastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapi­eantérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL EG en association à la prednisone ou à la prednisolone estindiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatiquehormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL EG, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile estindiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, ycompris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients nonprétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL EG en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile estindiqué dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localementavancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialiséesdans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administrésous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée:

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et desvoies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, uneprémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que ladexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois parjour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel(voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pourdiminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l'utilisation concomitante deprednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone­recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusionde docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les troissemaines.

Cancer du sein:

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant unenvahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (voir Ajustementposo­logique).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localementavancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel enmonothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la doserecommandée de 75 mg/m2 est associé à la doxorubicine (50 mg/m2).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de100 mg/m2 toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutesles semaines. Dans l'étude pivotale, la première perfusion de docétaxel aété effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Lescures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après lafin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avaitété bien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration dutrastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxelest de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m2 decapécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas)pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pourle calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voirle résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules:

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites celluleset n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandéessont de 75 mg/m2 de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m2 de cisplatineen 30–60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels deplatine, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel enmonothérapie.

Cancer de la prostate:

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou laprednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois parjour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique:

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 suivi le même jourpar une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2.Immé­diatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusioncontinue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour. Letraitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par desantiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration decisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque detoxicité hématologique (Voir aussi les ajustements de doses pendant letraitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures:

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques etune hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Uneprophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicitéhémato­logique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 etTAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323) Dans letraitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés etinopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandéede docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine àla posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure à J1, suivi de5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour en perfusion continue sur5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités parradiothérapie.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) Dansle traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïdelo­calement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (nonrésécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale oupréservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine àla posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de5-fluorouracile 1000 mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schémaest administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après lachimiothérapie, les patients doivent être traités parchimioradi­othérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, seréférer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique:

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre deneutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel,une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ouune neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit êtreréduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactionspersistent à 60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Dans l'étude pivotale, chez les patientes qui ont reçu un traitementadjuvant pour leur cancer du sein et qui ont présenté une neutropéniecom­pliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ouune infection), il a été recommandé d'utiliser le G-CSF à titreprophylactique (ex: du 4ème au 11ème jour) pour tous les cycles suivants. Lespatientes qui ont continué à présenter cet effet devaient rester sous G-CSFet la dose de docétaxel devait être diminuée à 60 mg/m2.

Toutefois, en pratique clinique, une neutropénie peut survenir plus tôt. Dece fait, l'utilisation de G CSF devrait donc être considérée en fonction durisque neutropénique de la patiente et des recommandations en vigueur. Pour lespatientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxeldevrait être diminuée à 60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m2 enassociation au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lorsde la cure précédente était <25000/mm3, ou présentant une neutropéniefébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxeldoit être réduite à 65 mg/m2 lors des cycles suivants. Pour l'ajustementpo­sologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques duproduit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé descaractéristiques du produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité deGrade 2, qui persiste jusqu'à l'administration suivante dedocétaxel/ca­pécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade0–1, puis continuer à 100 % des posologies initiales.

· Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité deGrade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stadedu cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0–1,puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité deGrade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé descaractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique) survient malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie dedocétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologiede docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2.

En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra êtreréduite de 75 à 60 mg/m2.

Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si lenombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre deplaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités hématologiques persistent letraitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant dudocétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sontles suivantes:

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, seréférer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapi­ed'induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropéniecom­pliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ouinfection), une prophylaxie par G-CSF (ex: du 6ème au 15ème jour) étaitrecommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque:

Patients avec insuffisance hépatique:

D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chezles patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 foisla LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN,est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant unebilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSNainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas êtreadministré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSNassocié à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux debilirubine >1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas êtreadministré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Enfants et adolescents:

L'utilisation chez les enfants est rare.

Sujets âgés:

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précautionpar­ticulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 %la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (sereporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombreinitial de neutrophiles est <1500/mm3.

Le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou quiallaite.

En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas êtreadministré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associéesau docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, uneprémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours encommençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication,peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et lasévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate,la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec ledocétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitementmais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Unesurveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous lespatients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pasêtre repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté ≥1500/mm3(voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendantune cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des curessuivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voirrubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatineet le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxiepermet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infectionsneu­tropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoirdu G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropéniescom­pliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'unesurveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque deréactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et laseconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans lesminutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel; pour cette raisonle matériel médical approprié doit être disponible pour traiterl'hypo­tension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme lesbouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifientpas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, tellesune hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé,imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitementsym­ptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayantprésenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mainset plantes des pieds), accompagnés d'œdème et suivis de desquamation ontété observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies dedesquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive dutraitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle quepleurésie, péricardite et ascite devront être particulièremen­tsurveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapieet présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalinessupérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effetsindésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies ethémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropéniefébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté.En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant unbilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de lafonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avantchaque cure (voir rubrique 4.2). Chez les patients avec une bilirubinémie>LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec desphosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dosene peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administrésauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec lecisplatine et le 5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSNassocié à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux debilirubine > 1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pasêtre administré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose uneréduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant dudocétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après unechimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine).Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voirrubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel enassociation avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluationcardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendantle traitement (ex: tous les trois mois) pour permettre d'identifier lespatientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plusde détails, voir le résumé des caractéristiques du produit detrastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises en cours de traitement etpoursuivies au moins trois mois après la fin de la cure.

Ethanol

DOCETAXEL EG contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cettequantité peut nuire aux patients souffrant d'alcoolisme et doit égalementêtre prise en compte chez les patients à haut risque de pathologie hépatiqueou d'épilepsie.

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant ducancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (uneneutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection),l'u­tilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées(voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces,fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestation­sprécoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évaluéset traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance­cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Leucémie

Chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphami­de(TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une leucémiemyeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque de TAC chez les patientes ayant au moins4 ganglions envahis n'a pas été complètement déterminé par l'analyseinter­médiaire (voir rubrique 5.1.)

Sujets âgés

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du docétaxel enassociation avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes deplus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traitésavec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ansou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le tauxd'incidence d'altérations des ongles attribués au médicament étaitsupérieur d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au tauxobservé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdèmepériphérique attribués au médicament étaient supérieurs d'au moins 10 %chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets demoins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patientsen phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidencedes effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgéscomparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirablessu­ivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections étaitsupérieure d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus parrapport à celle observée chez les sujets plus jeunes. Les patients âgéstraités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut êtremodifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibentou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) lecytochrome P450–3A tels que: la ciclosporine, la terfénadine, lekétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'imposedonc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composésdu fait de la possibilité d'interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95 %). Bienque les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de composésadministrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, lesinteractions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, commel'érythro­mycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, laphénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium,n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Ladexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel auxprotéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison dela digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des donnéeslimitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre ledocétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance ducarboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observéesprécé­demment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a étéétudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel estmétabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induirele CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur lapharmacocinétique du docétaxel n'a été observé. Le docétaxel doit êtreadministré avec prudence chez les patients recevant simultanément desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, les inhibiteurs de protéase telque le ritonavir, les antifongiques azolés tels que le kétoconazole oul'itraconazole). Une étude d'interactions médicamenteuses réalisée chez despatients recevant du kétoconazole et du docétaxel a montré que la clairancedu docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablementparce que le métabolisme du docétaxel implique le CYP3A4 comme principale(unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance au docétaxel peutse produire, même à des doses plus faibles.

DOCETAXEL EG contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer.A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 gd'éthanol) la quantité d'alcool peut altérer les effets d'autresmédica­ments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Ledocétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et lerat, et réduire la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicamentscy­totoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il estadministré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pasêtre administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer sousdocétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement lemédecin si elles venaient à être enceintes.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dansle lait maternel n'est pas connu.

Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez lenourrisson, l'allaitement devra être arrêté, durant le traitement par ledocétaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

DOCETAXEL EG contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer.A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 gd'éthanol) la quantité d'alcool peut nuire à la capacité de conduire oud'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façonpossible ou probable à l'administration de docétaxel ont étérapportées chez:

· 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et 75 mg/m2de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lecisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec letrastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lacapecitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisoneou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliésau traitement sont présentés).

· 744 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquementim­portants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients enphase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquementim­portants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés autraitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs deToxicité NCI (grade 3 = G3; grade 3–4 = G3/4; grade 4 = G4) ainsi que lestermes COSTART. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare(≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors del'utilisation du docétaxel en monothérapie sont: neutropénie (réversible etnon cumulative; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médianede neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie,alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majoréelors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effetsindésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Uneaugmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %) etdes effets indésirables de grade 4 (34 % vs. 23 %) a été observée pourl'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel enmonothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plusfréquemment rapportés (≥5 %) dans un essai de phase III chez des patientestraitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec uneanthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de lacapécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avecdocétaxel:

Affections du système nerveux:

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite uneréduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par desparesthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type debrûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractériséespar une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaientgénéralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ontété caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalementau niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères)mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemmentas­sociées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans lasemaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels quedes éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption­provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moinsfréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéauxsévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongleset parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et semanifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou unesécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfactionde la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et,moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, uneascite et une prise de poids. L'œdème périphérique débute généralement auniveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poidsde 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et ensévérité (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire:

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans lesminutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaienthabitu­ellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemmentrap­portés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, unesensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et unefièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées parune hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voirrubrique 4.4).

DOCETAXEL EG 100 mg/m2 en monothérapie:

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Rare: épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies degrade 3/4.

Affections du système nerveux:

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % despatients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement pardocétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m2. Ces effets ont étéspontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très rare: 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73 %des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt dutraitement était supérieure à 1 000 mg/m2 et le temps médian deréversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).

L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée(dose cumulative médiane: 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu uneprémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulativemédiane: 489,7 mg/m2); toutefois, cette manifestation a été rapportée chezcertains patients pendant les premiers cycles de traitement.

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en monothérapie:

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec le cisplatine

DOCETAXEL EG 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % despatientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 %des patientes ayant reçu du docétaxel seul.

Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patientes avaientreçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 %dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquent: la toxicité hématologique a été plus élevée chez lespatientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant dudocétaxel seul (neutropénie G 3/4: 32 % vs.22 %, selon les critèresNCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon laformule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients,76 % de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/neutro­pénie avecsepsis était également augmentée chez les patientes traitées par letrastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par ledocétaxel seul (23 % vs. 17 %).

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec la capécitabine

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec la prednisone ou laprednisolone

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et lecyclophosphamide

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque congestive (2,3 % avec un suivi médian de70 mois) a également été rapportée. Une patiente dans chaque bras estdécédée d'une insuffisance cardiaque.

Affections du système nerveux:

Sur 73 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphériqueà la fin de la chimiothérapie, les troubles neurosensoriels persistaientencore chez 9 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Sur les 687 patientes ayant présenté une alopécie à la fin de lachimiothérapie, l'alopécie persistait encore chez 22 patientes après unsuivi médian de 55 mois.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Sur les 112 patientes ayant présenté un œdème périphérique à la finde la chimiothérapie, l'œdème périphérique persistait encore chez18 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Sur les 233 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de lachimiothérapie, l'aménorrhée persistait encore chez 133 patientes après unsuivi médian de 55 mois.

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile dans l'adénocarcinome gastrique

Affections hématologiques et du système lymphatique:

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennentres­pectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte del'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropéniefébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 %et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et12,9 % des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

DOCETAXEL EG 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché:

Affections cardiaques:

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ontété rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Affections du système nerveux:

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont étéobservés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactionsappa­raissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires:

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements,sco­tomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et enassociation avec des réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Ceseffets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas delarmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal aveclarmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perteauditive ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathiein­terstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rarement rapportés. De rarescas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant uneradiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales:

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux,de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites etd'entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares casd'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleusestel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome deLyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autresfacteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets.Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédéespar un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes):

De très rares cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromesmyélo­dysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avecd'autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections vasculaires:

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarementrapportés.

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigusd'oligurie ou d'hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ontrarement été rapportés.

Affections du système immunitaire:

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont étérapportés.

Affections hépatobiliaires:

De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés,essen­tiellement chez les patients avec des atteintes hépatiquespré-existantes.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidoteconnu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patientdoit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitementles fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effetsindésirables pourra être observée. Les principales complications prévisiblesd'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité­périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titrethérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autresmesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: CYTOSTATIQUE – Code ATC: L01CD02.

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisantl'as­semblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leurdépolyméri­sation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre.La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre deprotofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire desmicrotubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et del'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignéescellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumoraleshumaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont étéeffectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentration­sélevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est parailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignéescellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène demultirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante desmodalités d'administration et les expérimentations ont révélé un largespectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murineou humaine.

Données cliniques

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphami­de:traitement adjuvant

L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientesprésentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et unindice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte.Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis(1–3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel75 mg/m2 administré une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m2 de doxorubicine suivie par500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras FAC). Lesdeux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, lesautres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premierjour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientesayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, uneneutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçuune prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deuxfois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle,ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie,les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à laprogestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Uneradiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations envigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % despatientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de55 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TACpar rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence des rechutes à 5 ansa été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (25 % versus 32 %respective­ment), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7 % (p =0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans lebras TAC par rapport au bras FAC (87 % versus 81 % respectivement), soit uneréduction du risque absolu de décès de 6 % (p = 0,008). Des sous-groupes despatientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeursdéfinis prospectivement ont été analysés.

<em>un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé àune survie sans rechute et une survie globale plus longueque FAC.</em>

Le bénéfice de l'utilisation de TAC n'a pas été démontré par l'analyseinter­médiaire chez les patientes présentant 4 ganglions envahis ou plus(37 % de la population). L'effet du traitement TAC semble moins prononcé quechez les patientes présentant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapportbénéfi­ce/risque n'a pas été complètement déterminé par cette analyse pourles patientes présentant 4 ganglions envahis ou plus.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chezdes patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont étéréalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant etchez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques,le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, ledocétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versusdoxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmentele taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délaid'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).

Trois patients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison derétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ontarrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisan­cescardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, ledocétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C etvinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33 % versus 12 %, p<0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p =0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01)

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance dedocétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II(voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réaliséepour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement ducancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçupréalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m2 de docétaxelen monothérapie en perfusion d'une heure, soit 175 mg/m2 de paclitaxel enperfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes lestrois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global: 32 % vs 25 %, p= 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'à progression(24,6 vs 15,6 semaines; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs12,7 mois; p = 0,03),

Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le brasdocétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel(23,0 %).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitéesauparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine(50 mg/m2) associée au docétaxel (75 mg/m2) (bras AT) versus la doxorubicine(60 mg/m2) associée au cyclophosphamide (600 mg/m2) (bras AC). Les deuxtraitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus longdans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138: 37,3 semaines (IC 95 %:33,4–42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 %: 27,4– 36,0) dansle bras AC.

· Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans lebras AT que dans le bras AC, p = 0,009: 59,3 % (IC 95 %: 52,8–65,9) dans lebras AT versus 46,5 % (IC95 %: 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cet essai, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT quedans le bras AC, une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), uneneutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis enévidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémiesévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicitécardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %),baisse absolue de FEVG ≥20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG≥30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisancecar­diaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaireEORTC était comparable et stable pendant le traitement et la périodede suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez despatientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression­tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pourrecevoir du docétaxel (100 mg/m2) avec ou sans trastuzumab; 60 % despatientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline.Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientesqu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitementadjuvant. Dans cet essai pivot, la principale méthode utilisée pourdéterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochi­mie (IHC).

Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation(FISH) qui a été utilisée.

Dans cet essai 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 % des patientesincluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacitésont résumés dans le tableau suivant:

«na» indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore étéatteint.

1Analyse de toute la population (en intention de traiter)

2 Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pourle traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel enperfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deuxfois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir ledocétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l'association­docétaxel/cape­citabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours(asso­ciation) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse globaldans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de41,6 % (association) vs 29,7 % (docétaxel seul); p = 0,0058. Le tempsjusqu'à progression était supérieur dans l'association­docétaxel/capé­citabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progressionétait de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sansradiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablementtra­ités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) etla survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel àla dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %)comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques nonmorphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p =0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patientstraités par docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé à ceux traités parles meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, etla durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant uncancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV,avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n'ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclussoit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d'une heureimmédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30–60 minutestoutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m2 en perfusiond'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30–60minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m2administrée en 6–10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par ducisplatine à 100 mg/m2 administré à J 1 du cycle, répété toutes les4 semaines.

Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux deréponse sont présentées, pour deux bras de l'étude, dans le tableauci-dessous:

<em>Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour lesfacteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique dutraitement), basé sur la population de patients évaluables.</em>

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le scoreglobal de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômesdu cancer bronchique (LCSS) et les changements de l'indice de performance deKarnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifsprimaires.

L'association docétaxel-Carboplatine n'a montré ni équivalence ninon-infériorité en terme d'efficacité, comparée au traitement deréférence VCis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de laprostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d'une étudede Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec unscore de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitementssu­ivants:

· Docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant 5 semainessuivi d'une semaine de repos pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone étaitadministrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chezles patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaisonà celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. Ladifférence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'apas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Lescritères d'efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôlesont résumés dans le tableau ci-dessous:

†test log rank stratifié

<em>Seuil de signification statistique = 0,0175.</em>

PSA: antigène spécifique de la prostate.

Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté unprofil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les troissemaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ceschéma.

En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquemen­tsignificative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pourévaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement del'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de lajonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapiepour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ontreçu soit:

· docétaxel (T) 75 mg/m2 à J1 en association avec cisplatine © 75 mg/m2à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 par jour pendant 5 jours;

· cisplatine © 100 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 par jourpendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle:1–16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle: 1–12) pour lebras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression.La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associé àun temps jusqu'à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveurdu bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p =0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de22,7 %. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableausuivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d'unadénocarcinome gastrique

*test log rank stratifié.

Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la raceethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plusstatistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF sesitue nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveurd'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5 % de l'état desanté global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p =0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive del'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans lebras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)L'effi­cacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestivessupé­rieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase IIImulticentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude,358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localementavancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1,étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du brasdocétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P)75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continuependant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raisonde 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % deréduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observéeaprès 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de lachimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci uneradiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patientsdu bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ceschéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sousréserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taillebidimen­sionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Lespatients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ontdébuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'unedurée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans lescentres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réaliséesoit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours parsemaine, pour une dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie­accélérée/hyper­fractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heuresentre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandépour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie­hyperfraction­née. Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapi­e,avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu uneprophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois parjour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ouéquivalent. La survie sans progression (SSP), critère principal de cetteétude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport aubras PF, p = 0,0042 (médiane: 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avecun suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a étéégalement significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF(18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative durisque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sontprésentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patientsprésentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, desvoies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur dedocétaxel+cis­platine+5-FU

*Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), lalocalisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

Test Logrank

<em>Test du Chi2</em>

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins dedétérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traitéspar PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation del'état physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestivessupé­rieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de mangeren public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur dubras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration del'état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le brasTPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur étaitamélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de ladouleur.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)L'effi­cacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voiesaérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étudede phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude,501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADSet un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'undes deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patientsdont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec unefaible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à unepréservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance s'estintéressée exclusivement aux critères de survie; le succès d'unepréservation d'organe n'a pas été formellement évalué.

Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 enperfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré enperfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladiedevaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole(TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P)100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivide 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue deJ1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladiedevaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole(PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRTà l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5)était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heurepour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'unéquipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy parjour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70–72Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait êtreenvisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du brasdocétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale(SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significative­mentplus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxelque dans le bras PF (SG médiane: 70,6 mois versus 30,1 mois respectivemen­t),avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risquerelatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95 % (95 % IC) = 0,54–0,90)et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risquede progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane(35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistiqueétait atteinte avec un RR = 0,71; 95 %IC 0,56–0,90; log-rank test, p= 0,004.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentantun carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention detraiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cis­platine+5-fluorouracile

*test du log-rank non ajusté

**test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

***test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chezdes patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2,dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de ladose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. Laphase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxeldu compartiment périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/m2,sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenneatteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Lesvaleurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution àl'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Lesvariations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativementde 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez troissujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine etles fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochromeP-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécalecorrespondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée.Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée aucours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (unmétabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faiblesquantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèleétaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I.Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonctionde l'âge ni du sexe. Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévationmodérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux dephosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totalemoyenne a diminué de 27 % (cf. paragraphe 4.2). La clairance du docétaxeln'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydriquefaible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayantune rétention hydrique sévère.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de ladoxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de ladoxorubicine).

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effetde la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) nid'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolitesig­nificatif de la capecitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celleobservée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatineadmi­nistré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celuiobservé avec le cisplatine seul.

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur leprofil pharmacocinétique de chacun des produits.

L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administréavec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique dudocétaxel n'a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau etd'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans letest du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai demutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène duproduit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique dudocétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans lesétudes chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer lafertilité chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Povidone

Polysorbate 80

Ethanol anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts:

2 ans.

Après ouverture du flacon:

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatementaprès ouverture. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de conservation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée (0.74 mg/ml) dans lessolutions pour perfusion recommandées (50 mg/ml (5 %) solution glucosée et9 mg/ml (0.9 %) solution de chlorure de sodium) a été démontrée pendant8 heures à 25°C dans des conditions normales de lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle sertid'une capsule en aluminium avec un disque en polypropylène.

Les flacons sont conditionnés avec ou sans plastique protecteur.

Tailles des boîtes:

1 flacon unidose x 1 ml.

1 flacon unidose x 4 ml.

1 flacon unidose x 7 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

DOCETAXEL EG est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composéspoten­tiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant lamanipulation et la préparation de la solution de DOCETAXEL EG. L'utilisation degants est recommandée.

En cas de contact cutané par la préparation à diluer de DOCETAXEL EG ou lasolution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec del'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse par la préparation àdiluer ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement àgrande eau la muqueuse contaminée.

Preparation de la solution pour perfusion

Plusieurs flacons de DOCETAXEL EG 20 mg/ml, solution à diluer pourperfusion peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à unpatient.

En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façonaseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volumecorrespondant de solution contenant 20 mg/ml de docétaxel, à partir du nombreapproprié de flacons. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxelnéces­sitera 7 ml de DOCETAXEL EG 20 mg/ml, solution à diluer pourperfusion.

Pour des doses inférieures à 192 mg de docétaxel, injecter le volumenécessaire de DOCETAXEL EG 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dansune poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solutionglucosée à 5 % (50 mg/ml) soit une solution de chlorure de sodium à 0.9 %(9 mg/ml). Si une dose supérieure à 192 mg de docétaxel est nécessaire,utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'uneconcentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution diluée doit être utilisée dans les 8 heures et doit êtreadministrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à températureambiante et dans des conditions normales de lumière.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, cemédicament doit être contrôlé de façon visuelle avant son utilisation,toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit êtredétruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytoto­xiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET, BAT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 368–9 ou 34009 579 368 9 1: 1 ml en flacon (verre type I).

· 579 369–5 ou 34009 579 369 5 2: 4 ml en flacon (verre type I).

· 579 370–3 ou 34009 579 370 3 4: 7 ml en flacon (verre type I).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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