DOMPERIDONE MYLAN 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOMPERIDONE MYLAN 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dompéridone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........10,00 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipients à effet notoire : anhydride sulfureux (E220), maltodextrine(sou­rce de glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc à sensiblement blanc, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DOMPERIDONE MYLAN est indiqué pour le soulagement des symptômes de typenausées et vomissements.

4.2. Posologie et mode d'administration

DOMPERIDONE MYLAN doit être utilisé à la dose minimale efficace pour ladurée la plus courte nécessaire pour contrôler les nausées et lesvomissements.

Il est recommandé de prendre DOMPERIDONE MYLAN avant les repas. Si lemédicament est pris après les repas, son absorption est quelque peuretardée.

Les patients doivent s’efforcer de prendre chaque dose à l’heureprévue. Si une dose prévue est oubliée, cette dose ne doit pas être prise etle schéma d’administration habituel doit être poursuivi. La dose ne doit pasêtre doublée pour compenser une dose omise.

Habituellement, la durée maximale du traitement ne doit pas dépasser unesemaine.

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans et de 35 kg)

Un comprimé à 10 mg, jusqu’à 3 fois par jour, la dose maximale étantde 30 mg par jour.

Le comprimé orodispersible se dissout rapidement dans la bouche avecl’aide de la salive et il peut être pris avec ou sans eau. Lorsqu’il estpris sans eau, le comprimé doit être placé sur la langue et dissous dans labouche avant de l’avaler. Il est possible de boire un verre d’eaujuste après.

Population pédiatrique : nouveau-nés, nourrissons, enfants (moins de12 ans) et adolescents de moins de 35 kg

Compte tenu de la nécessité d’une posologie exacte, la forme comprimén’est pas adaptée aux enfants et aux adolescents pesant moins de 35 kg. Chezces patients, il est recommandé d’utiliser la forme suspension buvable.

Insuffisance hépatique

DOMPERIDONE MYLAN est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Une modification de la dose n’est cependant pas nécessaire en casd’insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Etant donné que la demi-vie d’élimination de la dompéridone estallongée en cas d’insuffisance rénale sévère, en cas d’administrati­onsrépétées, la fréquence d’administration de DOMPERIDONE MYLAN doit êtreréduite à une ou deux prise(s) par jour en fonction du degré de sévéritéde l’insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s’avérernécessaire.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

DOMPERIDONE MYLAN est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· tumeur hypophysaire à prolactine (prolactinome) ;

· lorsque la stimulation de la motricité gastrique peut s’avérer nocive,par exemple chez les patients présentant une hémorragie gastro-intestinale,une obstruction mécanique ou une perforation ;

· chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ousévère (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients ayant un allongement connu des intervalles de conductioncar­diaque, notamment de l’intervalle QTc, les patients présentant destroubles électrolytiques importants ou des maladies cardiaques sous-jacentestelles qu’une insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4) ;

· administration concomitante avec les médicaments qui allongentl’in­tervalle QT, à l’exception de l’apomorphine (voir les rubriques4.4 et 4.5) ;

· administration concomitante avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(quels que soient leurs effets d’allongement de l’intervalle QT) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La demi-vie d'élimination de la dompéridone est allongée en casd'insuffisance rénale sévère. En conséquence, en cas d'administrati­onsrépétées, la fréquence d'administration de la dompéridone doit êtreréduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité del'insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s'avérernécessaire.

La dompéridone a été associée à un allongement de l'intervalle QT àl'électrocar­diogramme. Au cours de la surveillance après commercialisa­tion,de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointesont été rapportés chez des patients traités par la dompéridone. Ces casconcernent des patients avec des facteurs de risque, des anomaliesélec­trolytiques et des traitements associés qui ont pu être des facteurscontri­butifs (voir rubrique 4.8).

Des études épidémiologiques ont mis en évidence que la dompéridone estassociée à un risque accru d'arythmies ventriculaires graves ou de mort subite(voir rubrique 4.8). Un risque plus élevé a été observé chez les patientsde plus de 60 ans, les patients traités par des doses quotidiennessu­périeures à 30 mg et les patients traités simultanément par desmédicaments qui allongent l'intervalle QT ou des inhibiteurs du CYP3A4.

La dompéridone doit être utilisée à la dose efficace la plus faible chezl'adulte et chez l'enfant.

La dompéridone est contre-indiquée chez les patients ayant un allongementconnu des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l'intervalle QTc,les patients présentant des troubles électrolytiques importants(hy­pokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) ou une bradycardie, ou lespatients présentant des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu'uneinsuffisance cardiaque congestive en raison du risque accru d'arythmiesven­triculaires (voir rubrique 4.3). Les troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hyperkaliémie, hypomagnésémie) et la bradycardie sont connuspour augmenter le risque pro-arythmique.

Le traitement par la dompéridone doit être arrêté en cas de survenue designes ou symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et lespatients doivent consulter leur médecin.

Les patients doivent être invités à rapporter immédiatement toutsymptôme cardiaque.

La dompéridone est contre-indiquée avec les médicaments qui allongentl’in­tervalle QT, notamment l’apomorphine, sauf si le bénéfice del’administration concomitante avec l’apomorphine est supérieur aux risques,et uniquement si les précautions recommandées pour l’administrati­onconcomitante mentionnées dans le RCP de l'apomorphine sont strictementres­pectées. Veuillez-vous reporter au RCP de l’apomorphine.

Bien que les effets indésirables neurologiques soient rares (voir rubrique4.8), le risque d’effets indésirables neurologiques est plus élevé chez lesjeunes enfants, du fait que leurs fonctions métaboliques et leur barrièrehémato-encéphalique ne sont pas totalement développées pendant les premiersmois de vie. Il est donc recommandé que la dose soit précisément déterminéeet strictement suivie chez le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant (voirrubrique 4.2).

Un surdosage peut entraîner des troubles extrapyramidaux chez les enfants,mais d’autres étiologies doivent également être considérées.

Ce médicament contient du « sulfite » et peut, dans de rares cas,provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et desbronchospasmes.

Ce médicament contient de la maltodextrine, source de glucose. Les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Si des médicaments antiacides ou antisécrétoires sont égalementprescrits, ils ne doivent pas être pris en même temps que DOMPERIDONE MYLAN(dompéridone base). Ainsi, ils devront être pris après le repas etnon avant.

Association avec la lévodopa

Bien qu’un ajustement posologique de la lévodopa ne soit pas jugénécessaire, une augmentation de la concentration plasmatique (de 30 à 40 %maximum) a été observée lorsque la dompéridone est prise de façonconcomittante à la lévodopa.

La voie métabolique principale de la dompéridone implique le CYP3A4. Lesdonnées in vitro suggèrent que l’administration concomitante de médicamentsqui inhibent le CYP3A4 de façon importante peut entraîner l’augmentation desconcentrations plasmatiques de dompéridone.

Risque accru d’allongement de l’intervalle QT en raison d’interaction­spharmacodyna­miques et/ou pharmacocinétiques.

Médicaments qui allongent l'intervalle QTc (risque de torsades depointes)

· antiarythmiques de classe IA (par exemple disopyramide, hydroquinidine,qu­inidine) ;

· antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dofétilide,dro­nédarone, ibutilide, sotalol) ;

· certains antipsychotiques (par exemple halopéridol, pimozide,sertin­dole) ;

· certains antidépresseurs (par exemple citalopram, escitalopram) ;

· certains antibiotiques (par exemple érythromycine, lévofloxacine,mo­xifloxacine, spiramycine) ;

· certains antifongiques (par exemple fluconazole, pentamidine) ;

· certains antipaludéens (en particulier halofantrine, lumefantrine) ;

· certains médicaments à visée digestive (par exemple cisapride,dola­sétron, prucalopride) ;

· certains antihistaminiques (par exemple méquitazine, mizolastine) ;

· certains anticancéreux (par exemple torémifène, vandétanib,vin­camine) ;

· certains autres médicaments (par exemple bépridil, diphémanil,mét­hadone) ;

· apomorphine, sauf si le bénéfice de l’administration concomitante estsupérieur aux risques, et uniquement si les précautions recommandées pourl’adminis­tration concomitante sont strictement respectées. Veuillez vousreporter au RCP de l’apomorphine.

(voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (quels que soient leurs effets d'allongementde l'intervalle QT), c’est-à-dire :

· anti-protéases (par exemple ritonavir, saquinavir et télaprévir) ;

· antifongiques azolés systémiques (par exemple itraconazole,ké­toconazole, posaconazole, voriconazole) ;

· certains antibiotiques de la classe des macrolides (par exempleclarit­hromycine et télithromycine)

(voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4, c’est-à-dire diltiazem, vérapamil etcertains macrolides.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui induisent unebradycardie et une hypokaliémie ainsi qu'avec les macrolides suivants, quiallongent l'intervalle QT : azithromycine et roxithromycine (la clarithromycineest contre-indiquée car elle est un inhibiteur puissant du CYP3A4).

La liste de substances citées ci-dessus est représentative et nonexhaustive.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe peu de données après commercialisation sur l'utilisation de ladompéridone chez les femmes enceintes. Une étude chez le rat a montré uneffet toxique sur la reproduction en cas de dose élevée, toxique pour lamère. Le risque éventuel chez l'homme est inconnu.

De ce fait, DOMPERIDONE MYLAN ne doit être utilisé pendant la grossesse quelorsque le bénéfice thérapeutique attendu le justifie.

La dompéridone est excrétée dans le lait maternel humain et les enfantsallaités reçoivent moins de 0,1 % de la dose maternelle ajustée selon lepoids. La survenue d'effets indésirables, en particulier des effets cardiaques,ne peut être exclue après l'exposition via le lait maternel. Une décisiondoit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre/de s’abstenir dutraitement par la dompéridone en tenant compte du bénéfice de l'allaitementpour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. La prudence est derigueur en présence de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTcchez les enfants allaités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une somnolence et des sensations vertigineuses ont été observées suite àl’utilisation de dompéridone (voir rubrique 4.8). En conséquence, lespatients doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire ni utiliser demachines, ni se livrer à d’autres activités nécessitant de la vigilance etde la coordination, avant de connaître l’effet que DOMPERIDONE MYLAN produitsur eux.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de la dompéridone a été évaluée au coursd’essais cliniques et lors de l’expérience après commercialisation. Lesessais cliniques (31 études en double-aveugle, contrôlées versus placebo)ont inclus 1275 patients présentant une dyspepsie, un refluxgastro-œsophagien (RGO), un syndrome du côlon irritable, des nausées et desvomissements ou d’autres pathologies similaires.

Tous les patients étaient âgés d’au moins 15 ans et ont reçu au moinsune dose de dompéridone (dompéridone base). La dose quotidienne totalemédiane était de 30 mg (intervalle de 10 à 80 mg). La durée médianed’exposition était de 28 jours (intervalle de 1 à 28 jours).

Les études réalisées chez des patients présentant des gastroparésies­diabétiques, des symptômes secondaires à des chimiothérapies ou une maladiede Parkinson ont été exclues.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Lorsque la fréquence n’a pas puêtre estimée sur la base des données cliniques, elle est indiquée comme «indéterminée ».

* exacerbation du syndrome des jambes sans repos chez les patients atteintsde maladie de Parkinson

La dompéridone a été utilisée à des doses plus élevées dans45 études cliniques de plus longue durée et dans des indications telles queles gastroparésies diabétiques. Dans ces études, la fréquence desévènements indésirables (excepté la bouche sèche) était considérablemen­tplus élevée, en particulier les effets pharmacologiques connus et liés àl’augmentation de la prolactine. En plus des effets listés ci-dessus, ontégalement été observés les effets suivants : akathisie, écoulementmammaire, augmentation du volume des seins, gonflement des seins, dépression,hy­persensibilité, troubles de la lactation et irrégularité des règles.

Les troubles extrapyramidaux surviennent essentiellement chez lesnouveau-nés et les nourrissons.

Les autres affections du système nerveux central de type convulsions etagitation sont essentiellement rapportés chez les nourrissons et lesenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage ont été rapportés essentiellement chez lesnourrissons et les enfants. Les symptômes de surdosage peuvent inclureagitation, troubles de la conscience, convulsions, désorientation, somnolenceet réactions extrapyramidales.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dompéridone. En cas desurdosage, un traitement symptomatique standard doit être administréimmé­diatement. Une surveillance ECG est recommandée en raison de lapossibilité d’allongement de l’intervalle QT. Un lavage gastrique ainsi quel’administration de charbon actif peuvent s’avérer utiles. Une surveillancemé­dicale étroite et un traitement symptomatique sont recommandés.

Les médicaments anti-cholinergiques ou anti-parkinsoniens peuvent êtreutiles pour contrôler les troubles extrapyramidaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : stimulants de la motricité intestinale,code ATC : A03FA03

La dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétésanti­émétiques qui ne traverse pas facilement la barrièrehémato-encéphalique.

Chez les utilisateurs de dompéridone, en particulier chez les adultes, lestroubles extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne lalibération de prolactine par l'hypophyse. Son effet antiémétique semble dûà une combinaison d'effets périphériques (motilité gastrique) et à unantagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation deschimiorécep­teurs, située hors de la barrière hémato-encéphalique, dansl'area postrema. Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentration­strouvées dans le cerveau, indiquent un effet périphérique prédominant de ladompéridone sur les récepteurs dopaminergiques. Les études chez l'homme ontmontré que la dompéridone per os augmente le tonus du sphincter inférieur del'œsophage, améliore la motilité antroduodénale et accélère la vidangegastrique. Il n'y a pas d'effet sur la sécrétion gastrique.

Conformément à la directive ICH—E14, une étude approfondie del'intervalle QT a été réalisée. Cette étude comportait un placebo, uncomparateur actif et un témoin positif et elle a été conduite chez des sujetssains à une dose de 10 ou 20 mg de dompéridone administrée 4 fois par jourjusqu'à une dose quotidienne maximale de 80 mg. Cette étude a mis enévidence une différence maximale de l'intervalle QTc entre la dompéridone etle placebo (d'après la méthode des moindres carrés pour la variation parrapport à l'inclusion) de 3,4 ms avec 20 mg de dompéridone administrés4 fois par jour au Jour 4. L'IC bilatéral à 90 % (1,0 à 5,9 ms) n'a pasdépassé 10 ms. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc n'aété observé dans cette étude lorsque la dompéridone a été administréejusqu'à une dose de 80 mg/jour (c’est-à-dire, plus de deux fois la dosemaximale recommandée).

Toutefois, deux études antérieures d'interactions médicamenteuses ontmontré un certain allongement de l'intervalle QTc en cas d'administration de ladompéridone en monothérapie (10 mg 4 fois par jour). La différence moyennela plus importante de l'intervalle QTcF, ajustée en fonction du temps, entre ladompéridone et le placebo a été respectivement de 5,4 ms (IC à 95 %: –1,7 à 12,4) et 7,5 ms (IC à 95 % : 0,6 à 14,4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La dompéridone est rapidement absorbée après administration orale, avec unpic de concentration plasmatique atteint en 1 h environ. Les valeurs de la Cmaxet de l'aire sous la courbe (ASC) de la dompéridone augmententpro­portionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 10 mget 20 mg. Une augmentation de 2 à 3 fois de l'ASC de la dompéridone a étéobservée en cas d'administrations répétées quatre fois par jour (toutes les5 h) de dompéridone pendant 4 jours.

Bien que la biodisponibilité de la dompéridone soit plus élevée chez lessujets sains en cas de prise après un repas, les patients ayant des troublesgastro-intestinaux doivent prendre la dompéridone 15 à 30 minutes avant lerepas. Une acidité gastrique réduite diminue l’absorption de ladompéridone. La biodisponibilité orale diminue en cas d’administrati­onconcomitante préalable de cimétidine et de bicarbonate de sodium.

La dompéridone se lie entre 91 et 93 % aux protéines plasmatiques. Desétudes de distribution chez l’animal avec des médicaments radiomarqués ontmontré une large distribution dans les tissus, mais une faible concentrationdans le cerveau. De faibles quantités de produit actif traversent le placentachez la rate.

La dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important parhydroxylation et N‑désalkylation. Les études de métabolisme in vitroutilisant des inhibiteurs diagnostiques ont révélé que le CYP3A4 est uneforme majeure du cytochrome P‑450 jouant un rôle dans la N‑désalkylationde la dompéridone, alors que le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2E1 interviennentdans l'hydroxylation aromatique de la dompéridone.

Les excrétions urinaires et fécales représentent respectivement 31 et66 % de la dose orale. La proportion de produit excrété sous forme inchangéeest faible (10 % des excrétions fécales et environ 1 % des excrétionsuri­naires). La demi-vie plasmatique après une dose orale unique est de 7 à9 heures chez les sujets sains, mais est prolongée chez les patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score dePugh de 7 à 9, classification B de Child-Pugh), l’ASC et la Cmax de ladompéridone sont respectivement 2,9 et 1,5 fois supérieures à celles desujets sains. La fraction libre est augmentée de 25 % et la demi-vied’élimination terminale est prolongée, passant de 15 à 23 heures. Lessujets atteints d'une légère insuffisance hépatique montrent, sur la base dela Cmax et de l'ASC, une exposition systémique légèrement inférieure àcelle des sujets sains, sans qu'il y ait de changement dans la liaison auxprotéines ni dans la demi-vie terminale. Aucune étude n'a été menée chezdes sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère. DOMPERIDONE MYLAN estcontre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 30 ml/min/1,73 m²), la demi-vie de la dompéridone aété augmentée, passant de 7,4 à 20,8 heures, mais les taux plasmatiques dumédicament sont inférieurs à ceux observés chez des sujets sains. Étantdonné que la dompéridone n'est que très faiblement excrétée sous formeinchangée (environ 1 %) via les reins, il est peu probable que, lors d'uneadministration unique, la dose doive être ajustée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. Cependant, en cas d'administrations répétées, lafréquence d'administration doit être réduite à une ou deux prises par jouren fonction du degré de l'insuffisance rénale et une diminution de la dosepeut s'avérer nécessaire.

Aucune donnée de pharmacocinétique n’est disponible dans la populationpédi­atrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études électrophysio­logiques réalisées in vitro et in vivoindiquent que chez l'être humain, la dompéridone induit un risque globalmodéré d'allongement de l'intervalle QTc. Lors d'études réalisées in vitrosur des cellules isolées ayant subi une transfection du gène hERG et sur desmyocytes isolés de cobayes, les rapports d'exposition variaient entre 26 et47 fois, sur la base des IC 50 inhibant la conduction à travers les canauxioniques IKr, par rapport aux concentrations plasmatiques libres observées chezl'être humain après l'administration de la dose quotidienne maximale de 10 mgtrois fois par jour. Au cours d'études in vitro réalisées sur des tissuscardiaques isolés, les marges de sécurité pour l'allongement de la durée dupotentiel d'action étaient 45 fois supérieures aux concentration­splasmatiques libres observées chez l'être humain en cas d'administration de ladose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). Dans les modèlespro-arythmiques in vitro (cœur isolé perfusé selon la méthode deLangendorff), les marges de sécurité étaient entre 9 et 45 foissupérieures aux concentrations plasmatiques libres observées chez l'êtrehumain en cas d'administration de la dose quotidienne maximale (10 mg troisfois par jour). Dans des modèles in vivo, les doses sans effet surl'allongement de l'intervalle QTc chez le chien et sur l'induction d'arythmiesdans un modèle de lapin sensibilisé aux torsades de pointe étaientrespec­tivement 22 fois et 435 fois supérieures aux concentration­splasmatiques libres observées chez l'être humain en cas d'administration de ladose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). Dans le modèle decobaye anesthésié après des perfusions intraveineuses lentes, aucun effet surl'intervalle QTc n'a été observé à des concentrations plasmatiques totalesde 45,4 ng/ml, qui sont 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiquestotales observées chez l'être humain en cas d'administration de la dosequotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). La pertinence de cettedernière étude pour l'être humain après l'exposition à la dompéridonead­ministrée par voie orale est incertaine.

En cas d'inhibition du métabolisme dépendant du CYP3A4, les concentration­splasmatiques libres de dompéridone peuvent être multipliées jusqu'à3 fois.

Chez le rat, en cas d'administration de doses toxiques élevées à la mère(plus de 40 fois la posologie recommandée chez l'être humain), on a observéla survenue d'effets tératogènes. Chez la souris et le lapin, aucunetératogé­nicité n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, arôme citron*, stéarate demagnésium, saccharine sodique, laurilsulfate de sodium, silice hydrophobecolloïda­le.

*Arôme citron : maltodextrine (source de glucose), gomme arabique,hydro­xyanisol butylé (E320), anhydride sulfureux (E220), alpha-pinène,beta-pinène, myrcène, limonène, gamma-terpinène, neral et geranial.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20 et 100 comprimés sous plaquettes (PVC /PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 342 3 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 344 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 571 555 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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