DONEPEZIL ARROW 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL ARROW 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedonépézil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10 mg

Equivalent à donépézilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......9,12 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 160 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe, avec un « X » gravé sur uneface et « 12 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le donépézil est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes – Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). La posologie de 5 mg/jour, devra être maintenue pendant au moins1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniquesau traitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentration­splasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois detraitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de donépézil pourra êtreaugmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidiennemaximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/journ'ont pas été étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit êtreentrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de laprise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut êtrepoursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, lebénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. L’arrêt dutraitement devra être envisagé quand la présence d’un effet thérapeutiquene sera plus mise en évidence. La réponse individuelle au traitement n'est pasprévisible.

A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive deseffets bénéfiques produits par le donépézil.

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'unepossible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l'augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'utilisation du donépézil n'est pas recommandée chez l'enfant et chezl’adolescent de moins de 18 ans.

DONEPEZIL ARROW doit être pris par voie orale, le soir, juste avant lecoucher.

4.3. Contre-indications

Le donépézil est contre-indiqué chez les patients ayant unehypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de lapipéridine ou à l'un des excipients du produit listés dans larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de lamaladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formesde troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'apas été étudiée.

Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer larelaxation musculaire induite par les traitements de type succinylcholine aucours de l'anesthésie.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examende ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsade de pointes ont étérapportés après commercialisation (voir rubriques 4.5 et 4.8). La prudenceest recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux oupréexistants d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients traités pardes médicaments affectant l'intervalle QT ou chez les patients présentant unemaladie cardiaque préexistante pertinente (par exemple, insuffisance cardiaquenon compensée, infarctus du myocarde récent, bradyarythmies), ou troublesélectro­lytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie). Une surveillance clinique(ECG) peut être nécessaire.

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent fairel'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec le donépézil n'ont pas montré d'augmentation del'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativementau placebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, lescholinomimé­tiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induiredes symptômes extra-pyramidaux.

Le SMN, syndrome potentiellement mortel caractérisé par une hyperthermie,une rigidité musculaire, une instabilité neurovégétative, une altération dela conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase,a été très rarement rapporté avec le donépézil, en particulier chez lespatients recevant également des antipsychotiques de manière concomitante.

D’autres signes peuvent s’ajouter, tels qu’une myoglobinurie(rhab­domyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe dessignes ou symptômes évoquant un SMN, ou présente une hyperthermiei­nexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, le traitement doit êtreinterrompu.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L'administration concomitante de donépézil et d'autres inhibiteurs del'acétylcho­linestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du systèmecholiner­gique est à éviter.

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance­hépatique sévère.

Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) souschlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, lestaux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %)sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sousplacebo.

Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevédans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %); cettedifférence n'était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaîtque la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soitle placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce qui étaitprévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculairespré­existantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ounon entraîné un décès n'a pas montré de différence sur leur taux desurvenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladied'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble des démences, y comprisles démences vasculaires d'autre part (n total = 6888), le taux de mortalitédans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupesdonépézil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas lemétabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de ladigoxine chez l'homme. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n'est pasmodifié pas l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Lesétudes in vitro ont montré que le système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme dudonépézil.

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que lekétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivemen­t,inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux-ci et les autresinhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et lesinhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolismedu donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentration­smoyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par lekétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrationsde donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effetsinducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont àutiliser avec précaution. Le chlorhydrate de donépézil peut modifierl'activité d'autres traitements anticholinergiques.

Il peut également se produire une potentialisation de l'activitécho­linergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire oud'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsade de pointes ont étérapportés avec le donépézil. La prudence est recommandée lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d'autres médicaments connus pourallonger l'intervalle QT et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Exemples comprendre : Antiarythmiques de classe IA (p. ex.quinidine) Antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol)Certains antidépresseurs (par exemple, citalopram, escitalopram, amitriptyline)Au­tres antipsychotiques (par exemple dérivés de la phénothiazine, sertindole,pi­mozide, ziprasidone) Certains antibiotiques (par exemple clarithromyci­ne,érythromyci­ne, lévofloxacine, moxifloxacine)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez lafemme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogènemais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

DONEPEZIL ARROW ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moinsd'être clairement nécessaire.

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage duchlorhydrate de donépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'ya pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes quireçoivent du donépézil ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le donépézil a une influence mineure à modérée sur la capacité à laconduite automobile et à utiliser des machines.

La maladie d'Alzheimer peut être à l'origine d'une altération del'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus, ledonépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires,no­tamment lors de l'instauration ou de l'augmentation posologique. L'aptitude àpoursuivre la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes despatients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par donépézil doit êtrerégulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sontclassés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définiesci-après : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

* Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

** Les cas rapportés d'hallucinations de rêves anormaux, de cauchemars,d'a­gitation et d'agressivité, ont régressé lors de la réduction de la doseou de l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt de donépézil doit êtreenvisagé.

**** Il a été établi qu'une rhabdomyolyse se produit indépendamment dusyndrome Malin des Neuroleptiques, et en étroite association temporelle avec ledébut du traitement par donépézil ou une augmentation de la dose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'homme (10 mg/j).

Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observéschez l'animal dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration,une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, unedépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et unebaisse de la température corporelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés commeantidote lors d'un surdosage par le donépézil. L'administration intraveineusede sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mgpar voie intraveineuse, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose enfonction de la réponse clinique.

Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythmecardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lorsd'adminis­tration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme leglycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéaleou hémofiltration) du chlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolitesn'est pas documentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments de la démence –anti-cholinestérasique, code ATC : N06DA02.

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversiblede l'acétylcholi­nestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Ilprésente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholi­nestérase1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholines­térase,cholines­térase prédominante hors du système nerveux central.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité del'acétylcho­linestérase (mesurée dans les membranes des hématies)respec­tivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l'état d'équilibre justeavant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le chlorhydratede donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible demesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que lechlorhydrate de donépézil modifie le cours de l'affection neuropathologi­quesous-jacente n'a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peutêtre considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

L'efficacité du traitement de la maladie d’Alzheimer par donépézil aété étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo,2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le donépézil sur une combinaison de trois critèresd'effi­cacité: ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive),l'im­pression clinique globale de changement évalué par un clinicien etl'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale) et lasous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesuredes activités du patient liées à la vie en société, aux activitésdomes­tiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement:

Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la CDR.

* p < 0,05

p < 0,01

Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante etstatistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale (t1/2) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibreest donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de chlorhydrate de donépézil et l'activité pharmacologique quilui est associée présentent une faible variabilité au cours de lajournée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil.

Le chlorhydrate de donépézil est lié aux protéines plasmatiques humainesà environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du chlorhydrate dedonépézil dans les différents tissus de l'organisme n'est pas complètementdo­cumentée. Cependant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexemâle, environ 28 % d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézilmarqué au 14C, n'est pas retrouvée 240 heures après administration unique,ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du chlorhydrate dedonépézil et/ou de ses métabolites dans l'organisme.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans les urines, à la fois sousforme inchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochromeP450 qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une doseunique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, la radioactivité­plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a étéprincipalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil inchangé(30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil (11 %, seul métabolite présentant uneactivité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), de dérivéoxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) etde forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %).Environ 57 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines(17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que lavoie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'excrétionuri­naire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycleentéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou d'un de sesmétabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, l’origine éthnique et le tabagisme n'ont pas d'influence cliniquesigni­ficative sur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate dedonépézil. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellementétudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de lamaladie d'Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois les taux plasmatiquesmoyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observés chez levolontaire sain jeune.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que ledonépézil provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiqu­esattendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9). Le donépézil n'est pas mutagène sur les tests sur bactérie etsur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitroà des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même etplus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l'étatd'équilibre. Le donépézil n'a pas montré d'effet clastogène ou d'autreseffets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Lesétudes de carcinogenèse à long terme n'ont pas révélé de potentielcarci­nogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n'a pas d'effet sur la fertilité chez le ratet ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a unléger effet sur le nombre d'embryons mort -nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydrate, amidon pré-gélatinisé (amidon de maïs), cellulosemicro­cristalline, hydroxypropyl­cellulose faiblement substitué, stéarate demagnésium.

Enrobage :

Hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

DONEPEZIL ARROW est disponible sous plaquettes (PVC/PE/PVdC-Aluminium) et enflacon PEHD muni d’un bouchon en polypropylène contenant un desséchant (gelde silice).

Boîte de 14, 28, 50, 56 et 98 comprimés.

Flacon de 30, 250 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations ne sont pas commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 535 9 5 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 536 5 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 538 8 5 : Flacon PEHD de 30 comprimés.

· 34009 550 053 8 4 : 250 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 585 173 1 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 174 8 8 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 175 4 9 : Flacon de 1000 comprimés.

· 34009 585 176 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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