DONEPEZIL BIOGARAN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL BIOGARAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de donépézilmono­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­......10,42 mg

Equivalent à 10 mg de chlorhydrate de donépézil.

Equivalent à 9,12 mg de donépézil base.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, gravé « E382 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le donépézil est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes – Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois,durée nécessaire à l’évaluation des premières réponses cliniques autraitement et à l’atteinte de l’état d’équilibre des concentration­splasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois detraitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de DONEPEZIL BIOGARAN pourra êtreaugmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidiennemaximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/journ’ont pas été étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayantl’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères envigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doitêtre entrepris qu’en présence d’un proche pouvant s’assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitementd’en­tretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour lepatient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué defaçon régulière. La réponse individuelle au traitement n’est pasprévisible.

A l’arrêt du traitement il a été observé une réduction progressivedes effets bénéfiques produits par le donépézil.

Population pédiatrique

L'utilisation du DONEPEZIL BIOGARAN chez l'enfant et l’adolescent de moinsde 18 ans n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n’étant pas modifiée, il n’est pas nécessaired’adapter la posologie.

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d’unepossible augmentation de l’exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l’augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n’existe pas de données chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère.

DONEPEZIL BIOGARAN doit être administré par voie orale, le soir, justeavant le coucher.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de lapipéridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de lamaladie d’Alzheimer ou souffrant d’autres types de démence ou d’autresformes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié àl’âge) n’a pas été étudiée.

Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer larelaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lorsd’anesthésies.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d’autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l’examende ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques 4.5 et 4.8). Laprudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux oupréexistants d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traitéspar des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque préexistante pertinente (par exemple,insuf­fisance cardiaque non compensée, infarctus récent du myocarde,brady­arythmies) ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire.

Les patients présentant un risque particulier d’ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent fairel’objet d’une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec le donépézil n’ont pas montré d’augmentation del’incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativementau placebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, lescholinomimé­tiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d’exacerber oud’induire des symptômes extra-pyramidaux.

Le SMN, syndrome potentiellement mortel caractérisé par une hyperthermie,une rigidité musculaire, une instabilité neurovégétative, une altération dela conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase,a été très rarement rapporté avec le donépézil, en particulier chez lespatients recevant également des antipsychotiques de manière concomitante.D’au­tres signes peuvent s’ajouter, tels qu’une myoglobinurie(rhab­domyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Si un patient développe des signes ou symptômes évoquant un SMN, ouprésente une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes deSMN, le traitement doit être interrompu.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d’asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L’administration concomitante de donépézil et d’autres inhibiteurs del’acétylcho­linestérase, d’agonistes ou d’antagonistes du systèmecholiner­gique est à éviter.

Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère.

Trois études cliniques d’une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (Dva)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) souschlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, lestaux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %)sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sousplacebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plusélevé dans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %); cette différence n’était toutefois pas statistiquement significative. Ilapparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit ledonépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce quiétait prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologiesvas­culaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculairesgraves ayant ou non entraîné un décès n’a pas montré de différence surleur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladied’Alzheimer d’une part (n = 4146) et dans l’ensemble des démences, ycompris les démences vasculaires d’autre part (n total = 6888), le taux demortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupesdonépézil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le donépézil et/ou ses métabolites n’inhibent pas le métabolisme de lathéophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chezl’homme. Le métabolisme du donépézil n’est pas modifié parl’administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études invitro ont montré que le système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans unemoindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro ont montré que lekétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivemen­t,inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux –ci et lesautres inhibiteurs du CYP3A4, comme l’itraconazole et l’érythromycine, etles inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber lemétabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, lesconcentrations moyennes en donépézil ont été augmentées de 30% environ parle kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine et l’alcool peuvent diminuer lesconcentrations de donépézil. En l’absence de données quant à l’amplitudede ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteusessont à utiliser avec précaution. Le donépézil peut modifier l’activitéd’autres traitements anticholinergiques.

Il peut également se produire une potentialisation de l’activitécho­linergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d’autres agents bloquant le système neuro-musculaire oud’agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés pour le donépézil. La prudence est recommandée lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d’autres médicaments connus pourallonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Exemples :

· Antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine) ;

· antiarythmiques de classe III (par exemple, l’amiodarone, lesotalol) ;

· certains antidépresseurs (par exemple, le citalopram, l’escitalopram,l’a­mitriptyline) ;

· d’autres antipsychotiques (par exemple, les dérivés de laphénothiazine, le sertindole, le pimozide, la ziprasidone) ;

· certains antibiotiques (par exemple, la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine, la lévofloxacine, la moxifloxacine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données sur l’administration du donépézil chez lafemme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montréd’effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri etpost-natale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme estinconnu.

DONEPEZIL BIOGARAN ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moinsd’être clairement nécessaire.

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage dudonépézil dans le lait maternel n’est pas documenté et il n’y a pasd’étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoiventdu donépézil ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le donépézil a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

La maladie d’Alzheimer peut être à l’origine d’une altération del’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus ledonépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires,no­tamment lors de l’instauration ou de l’augmentation posologique.L’ap­titude à poursuivre la conduite automobile ou l’utilisation de machinescomplexes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités pardonépézil doit être régulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d’une fois sontclassés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définiesci-après : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 à 1/100), rares (≥1/10 000 à 1/1 000), trèsrares (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

*Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

**Les cas rapportés d'hallucinations, d’agitation, d’agressivité, derêves anormaux, de cauchemars ont régressé lors de la réduction de la doseou de l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt de DONEPEZIL BIOGARAN doitêtre envisagé.

****La rhabdomyolyse a été rapportée comme se produisant indépendammentdu Syndrome Malin des Neuroleptiques et en relation temporelle étroite avecl’initiation ou l’augmentation de dose du donépézil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants destimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réductionde la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, unlarmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, unesalivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la températurecor­porelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés commeantidote lors d'un surdosage par le donépézil. L'administration intraveineusede sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mgpar voie intraveineuse, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose enfonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de lapression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avecd'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec desanticholiner­giques quaternaires comme le glycopyrrolate. L'élimination pardialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézilet/ou de ses métabolites n'est pas documentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments de la démence –anti-cholinestérasique, code ATC : N06DA02.

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible del'acétylcho­linestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Ilprésente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholi­nestérase1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholines­térase,cholines­térase prédominante hors du système nerveux central.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité del'acétylcho­linestérase (mesurée dans les membranes des hématies)respec­tivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l'état d'équilibre justeavant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézilest corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible de mesure decertains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifiele cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée.En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effetsur la progression de la maladie.

L'efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le donépézil sur une combinaison de trois critèresd'effi­cacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive),l'im­pression clinique globale de changement évalué par un clinicien etl'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale) et lasous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesuredes activités du patient liées à la vie en société, aux activitésdomes­tiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement :

Répondeurs :

· Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

· Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

· Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la CDR.

p < 0,05

p < 0,01

Le donépézil a conduit à une augmentation dose-dépendante etstatistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale (t½) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibreest donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de donépézil et l'activité pharmacologique qui lui est associéeprésentent une faible variabilité au cours de la journée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil.

Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du donépézil dansles différents tissus de l'organisme n'est pas complètement documentée.Ce­pendant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ28% d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14C, n'est pasretrouvée 240 heures après administration unique, ce qui suggère lapersistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolitesdans l'organisme.

Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous formeinchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochrome P450qui n'ont pas tous été identifiés.

Après administration d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate dedonépézil marqué au 14C, la radioactivité plasmatique, exprimée enpourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous formede chlorhydrate de donépézil inchangé (30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil(11 %, seul métabolite présentant une activité similaire à celle dudonépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé5-O-déméthyl-donépézil (7 %) et de forme glucuronoconjugée du dérivé5‑O-déméthyl-donépézil (3 %). Environ 57 % de la radioactivité totale aété retrouvée dans les urines (17% sous forme inchangée) et 14,5 % dans lesfèces, ce qui suggère que la voie d'élimination principale se fonde sur labiotransformation et l'excrétion urinaire. Il n'y a pas d'arguments en faveurd'un second cycle entéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou d'unde ses métabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significativesur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique dudonépézil n'a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgéou chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de démencevasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordentétro­itement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que ledonépézil provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiqu­esattendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9).Le donépézil n'est pas mutagène sur les tests sur bactérie etsur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitroà des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même etplus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l'étatd'équilibre. Le donépézil n'a pas montré d'effet clastogène ou d'autreseffets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Lesétudes de carcinogenèse à long terme n'ont pas révélé de potentielcarci­nogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n'a pas d'effet sur la fertilité chez le ratet ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a unléger effet sur le nombre d'embryons mort -nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose faiblement substitué,stéarate de magnésium, Opadry Y-1–7000 blanc.

Composition de l’Opadry Y-1–7000 blanc :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 4 ans.

Flacon : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 100 ou 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

28, 30 ou 500 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon en polypropylène­contenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 599 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 216 600 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 661 8 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 662 4 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 580 663 0 6 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 413 3 8 : 28 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon (PP)contenant un dessicant.

· 34009 300 415 2 9 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon (PP)contenant un dessicant.

· 34009 550 153 3 8 : 500 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon(PP) contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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