DONEPEZIL EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de donépézilmono­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 194,70 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe gravé « DZ10 »surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le donépézil est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). Ce médicament doit être administré par voie orale, le soir, avant lecoucher. La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois,durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques autraitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentration­splasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois detraitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de DONEPEZIL EVOLUGEN pourra êtreaugmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidiennemaximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/journ'ont pas été étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit êtreentrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de laprise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut êtrepoursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, lebénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. La réponseindividuelle au traitement n'est pas prévisible.

A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive deseffets bénéfiques produits par le donépézil.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil monohydraté n'étant pas modifiée, il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'unepossible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l'augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère.

L'utilisation du donépézil chez l'enfant n'est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

Le donépézil est contre-indiqué chez les patients ayant unehypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil monohydraté, auxdérivés de la pipéridine ou à l'un des excipients du produit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de lamaladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formesde troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'apas été étudiée.

Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer larelaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lorsd'anesthésies.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examende ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent fairel'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec le donépézil n'ont pas montré d'augmentation del'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativementau placebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, lescholinomimé­tiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions: les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induiredes symptômes extra-pyramidaux.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L'administration concomitante de donépézil et d'autres inhibiteurs del'acétylcho­linestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du systèmecholiner­gique est à éviter.

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance­hépatique sévère.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) souschlorhydrate de donépézil monohydraté 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydratede donépézil monohydraté 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans ladeuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sousChlorhydrate de donépézil monohydraté 5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydratede donépézil monohydraté 10 mg et 1/193 (0,5 %) sous placebo. Dans latroisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %) souschlorhydrate de donépézil monohydraté 5 mg et 0/326 (0 %) sous placebo. Letaux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans legroupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %); cettedifférence n'était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaîtque la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soitle placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce qui étaitprévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculairespré­existantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ounon entraîné un décès n'a pas montré de différence sur leur taux desurvenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil monohydratédans la maladie d'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble desdémences, y compris les démences vasculaires d'autre part (n total = 6888), letaux de mortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans lesgroupes donépézil.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de lathéophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chezl'homme. Le métabolisme du donépézil n'est pas modifié par l'administrati­onconcomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré quele système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6)est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que lekétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivemen­t,inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux -ci et les autresinhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et lesinhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolismedu donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentration­smoyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par lekétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrationsde donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effetsinducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont àutiliser avec précaution. Le donépézil peut modifier l'activité d'autrestraitements anticholinergiques.

Il peut également se produire une potentialisation de l'activitécho­linergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire oud'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez lafemme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effettétatogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Ce médicament doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d'êtreclairement nécessaire.

Allaitement

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage dudonépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'y a pas d'étudechez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent dudonépézil ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le donépézil a une influence mineure à modérée sur la capacité à laconduite automobile et à utiliser des machines.

La maladie d'Alzheimer peut être à l'origine d'une altération del'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus ledonépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires,no­tamment lors de l'instauration ou de l'augmentation posologique. L'aptitude àpoursuivre la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes despatients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par donépézil doit êtrerégulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été: diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sontclassés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définiesci-après: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peufréquents (≥ 1/1.000, < 1/100), rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000), trèsrares (< 1/10000), et fréquence inconnue (impossible de estimer avec lesdonnées disponibles).

*Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

Les cas rapportés d'hallucinations, d'agitation et d'agressivité ontrégressé lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt de DONEPEZIL EVOLUGEN doitêtre envisagé.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil monohydraté aprèsadministration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants destimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réductionde la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, unlarmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, unesalivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la températurecor­porelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés commeantidote lors d'un surdosage par le donépézil. L'administration intraveineusede sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mgIV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponseclinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et durythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lorsd'adminis­tration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme leglycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéaleou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n'est pasdocumentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: MEDICAMENTS DE LA DEMENCE –ANTI-CHOLINESTERASIQUE, Code ATC: N06DA02.

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible del'acétylcho­linestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Ilprésente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholi­nestérase1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholines­térase,cholines­térase prédominante hors du système nerveux central.

Maladie d'Alzheimer

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité del'acétylcho­linestérase (mesurée dans les membranes des hématies)respec­tivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l'état d'équilibre justeavant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézilest corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible de mesure decertains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifiele cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée.En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effetsur la progression de la maladie.

L'efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le donépézil sur une combinaison de trois critèresd'effi­cacité: ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive),l'im­pression clinique globale de changement évalué par un clinicien etl'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale) et lasous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesuredes activités du patient liées à la vie en société, aux activitésdomes­tiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement:

Répondeurs:

Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la CDR.

* p < 0,05

p < 0,01

Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante etstatistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale (t1/2) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibreest donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de donépézil et l'activité pharmacologique qui lui est associéeprésentent une faible variabilité au cours de la journée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil monohydraté.

Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du donépézil dansles différents tissus de l'organisme n'est pas complètement documentée.Ce­pendant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ28 % d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14C, n'est pasretrouvé 240 heures après administration unique, ce qui suggère lapersistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolitesdans l'organisme.

Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous formeinchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochrome P450qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une dose unique de5 mg de donépézil marqué au 14C, la radioactivité plasmatique, exprimée enpourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous formede donépézil inchangé (30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil (11 %, seulmétabolite présentant une activité similaire à celle du donépézil), dedérivé oxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil(7 %) et de forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil(3 %).

Environ 57 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines(17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que lavoie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'excrétionuri­naire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycleentéro-hépatique du donépézil et/ou d'un de ses métabolites.

Le chlorhydrate de donépézil monohydraté a une demi-vie plasmatique de70 heures environ.

Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significativesur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique dudonépézil n'a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgéou chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de démencevasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordentétro­itement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que ledonépézil provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiqu­esattendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9).Le donépézil n'est pas mutagène sur les tests sur bactérie etsur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitroà des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même etplus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l'étatd'équilibre. Le donépézil n'a pas montré d'effet clastogène ou d'autreseffets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Lesétudes de carcinogenèse à long terme n'ont pas révélé de potentielcarci­nogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil monohydraté n'a pas d'effet sur la fertilitéchez le rat et ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin,mais a un léger effet sur le nombre d'embryons mort -nés et le taux de surviedes nouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéaratede magnésium.

Pelliculage: OPADRY II 85F32120 jaune: alcool polyvinylique, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 100 et 250 comprimés pelliculés en flacon (polyéthylène).

7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

Rue Irene caron

zone industrielle d’auneuil

60390 auneuil

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 219 644–4 ou 34009 219 644 4 8 : 7 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 219 645–0 ou 34009 219 645 0 9 : 28 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 219 646–7 ou 34009 219 646 7 7 : 30 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 219 647–3 ou 34009 219 647 3 8 : 28 comprimés pélliculés enflacon (polyéthylène).

· 219 649–6 ou 34009 219 649 6 7 : 30 comprimés pélliculés enflacon (polyéthylène).

· 581 533–3 ou 34009 581 533 3 4 : 50 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 581 536–2 ou 34009 581 536 2 4 : 56 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 581 537–9 ou 34009 581 537 9 2 : 60 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 581 538–5 ou 34009 581 538 5 3 : 84 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 581 539–1 ou 34009 581 539 1 4 : 120 comprimés pélliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 581 541–6 ou 34009 581 541 6 4 : 100 comprimés pélliculés enflacon (polyéthylène).

· 581 542–2 ou 34009 581 542 2 5 : 250 comprimés pélliculés enflacon (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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